JWATM203

▎医药观澜/报道近期，专注于细胞免疫治疗产品的创新型生物科技公司药明巨诺进展不断：6月5日，该公司宣布在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了CAR-T产品瑞基奥仑赛的3项最新临床研究数据；4月25日，药明巨诺宣布，其细胞免疫治疗药物已成功完成200例中国患者的回输治疗；今年3月，瑞基奥仑赛的新适应症申请被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种……“药明巨诺专注于细胞免疫治疗产品的开发、生产及商业化，瑞基奥仑赛首个适应症的获批仅是公司在细胞免疫治疗领域的起点。”药明巨诺临床开发副总裁秦耘女士表示，“目前，公司正在探索瑞基奥仑赛治疗滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、成人及儿童B细胞急性淋巴细胞白血病等适应症的潜力。此外，公司还有6款细胞治疗候选药物正在开发中，涵盖多种血液癌症和实体瘤。未来，我们希望可以推出更多的突破性细胞免疫治疗产品，造福广大病患。”当前，细胞免疫治疗产品的开发既充满机遇，也面临挑战。如何将包括CAR-T产品在内的细胞免疫治疗产品带给更多患者，是包括药明巨诺在内的许多公司正在努力的方向。本文中，就让我们跟随药明巨诺临床开发副总裁秦耘女士一起，看看药明巨诺的产品开发策略，以及当前细胞免疫治疗产品开发面临的挑战和未来趋势。秦耘女士曾在医院从事临床工作多年，后进入产业界耕耘，拥有15年的抗肿瘤药物临床开发经验。图片来源：药明巨诺提供一、药明巨诺的下一波创新医药观澜：首先祝贺瑞基奥仑赛过去几个月接连迎来新进展。目前，贵公司正在探索瑞基奥仑赛治疗哪些疾病的潜力？秦耘女士：瑞基奥仑赛是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品，它可以通过靶向B细胞表面的CD19抗原，引导并激活T细胞杀伤癌变的B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。在我们看来，瑞基奥仑赛的治疗潜力是很大的。除了已获批的三线治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤适应症外，我们还在多种适应症中探索瑞基奥仑赛的治疗潜力，包括大B细胞淋巴瘤二线治疗、成人复发或难治性滤泡淋巴瘤（FL）三线治疗、复发或难治性套细胞淋巴瘤三线治疗、儿童及年轻成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病等。其中，瑞基奥仑赛三线治疗FL的上市申请已被CDE纳入优先审评，有望成为中国首个获批用于治疗三线FL的CAR-T产品。已有临床研究数据显示，瑞基奥仑赛治疗复发或难治性FL患者展现了极高且持续的疾病缓解率，3个月最佳完全缓解率和客观缓解率分别为92.6%、100%，同时也表现出了可控的CAR-T治疗相关毒性。另外，瑞基奥仑赛针对滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者的申请也已被CDE纳入突破性治疗品种。此外，基于此前的病例报告以及临床前研究，我们认为瑞基奥仑赛在一些自身免疫疾病的治疗中能够发挥独特的作用，因此公司也在积极开展这款产品治疗自身免疫疾病的临床研究探索，预期很快会迎来第一例受试者的入组。医药观澜：在2022年ASCO年会上，瑞基奥仑赛有多项研究入选。能否分享下这些研究的亮点有哪些？秦耘女士：在今年的ASCO年会上，我们有三篇研究入选，其中比较大的一个亮点是瑞基奥仑赛三线治疗大B细胞淋巴瘤的2期临床两年随访数据。最新的两年随访结果数据显示，有近70%的患者在接受瑞基奥仑赛治疗后依然有很好的生存状态，同时没有发现非预期的不良事件，一些重度不良事件的发生率也非常低。这些数据非常有意义，一方面表明瑞基奥仑赛可以使患者获得一个长期良好的生存状态，另一方面这些结果也给临床实践中的应用提供了证据。此外，我们也在ASCO上展示了瑞基奥仑赛二线治疗中国原发耐药性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的1期研究结果，这项数据为我们后续开展注册研究提供了有力的证据。医药观澜：瑞基奥仑赛之外，药明巨诺的下一波创新产品还有哪些？目前的研究进度如何？秦耘女士：在血液癌症领域，公司还开发了两款候选CAR-T产品。其中JWCAR129是一款靶向BCMA的自体CAR-T产品。BCMA主要表达在多发性骨髓瘤细胞系和多发性骨髓瘤患者的细胞中，是治疗多发性骨髓瘤的理想靶点之一。因此，我们拟开发JWCAR129用于治疗多发性骨髓瘤，目前正在临床开发阶段。在实体瘤领域，目前我们有4款细胞免疫治疗候选产品。在这之中，率先进入临床开发阶段的是公司基于优瑞科的ARTEMIS®技术平台开发的创新TCR-T细胞免疫治疗药物JWATM204，这是一款以GPC3为靶点的新型TCR-T细胞免疫治疗药物。GPC3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，它在约80％的肝癌患者中均有表达，同时在其它实体瘤中也有高表达。我们目前正在中国开展研究者发起的针对肝细胞癌的1期临床试验，研究正在招募患者中；以及另外一项研究者发起的针对其它实体瘤的1期临床试验，也将在今年开始患者招募。另外一款基于ARTEMIS®技术平台开发的以甲胎蛋白（AFP）为靶点的TCR-T细胞免疫治疗药物JWATM203也已经完成了前期工艺开发和临床前研究部分。此外，在实体瘤领域，公司还计划在2022-2023年开展多项其它候选产品的临床试验，探索的适应症包括肺癌、胃癌、食管癌等。医药观澜：据悉，药明巨诺的细胞免疫治疗产品已成功完成200例中国患者的回输治疗。200例是个什么样的概念？这些患者的临床获益情况如何？秦耘女士：截至4月12日，我们的细胞免疫治疗产品在开展的9项临床研究以及商业化应用中，已成功完成200例中国患者的回输治疗。对于一些传统药物而言，200例可能不是一个特别大的数字，但对于细胞免疫治疗产品来说，这是一个具有里程碑意义的数字。在这其中我们看到了从患者到临床医生，再到公司各个部门不懈的努力和高效的配合。从目前观察的结果来看，这些患者的临床获益情况非常符合预期，其中有些患者已经回归到自己的家庭，并能够正常地工作和生活，这是让我们既感动又骄傲的一件事情。这些患者的事例让我们觉得所有的付出和辛苦都是值得的，也激励着我们去开发更多优质的细胞免疫治疗产品，给更多的患者和家庭带去希望。医药观澜：您刚才提到，药明巨诺有多项临床试验在并行前进。贵公司是如何高效、同步推进这么多研究的？秦耘女士：首先，我认为这得益于公司拥有众多的优秀人才，以及非常健康、积极向上的企业文化。从研发、生产、质量，到临床、运营等各个部门，我们都拥有专业且经验丰富的人才。同时，药明巨诺一直倡导诚信、尊重、包容、合作的企业价值观和文化，在这样的环境中工作，每个人都能找到自己的价值和工作的意义，大家不仅执行力很高，而且凝聚力很强。其次，公司一直倡导以患者为中心、质量为根本的价值观。在我们看来，能够及时地帮助患者是每个员工的责任。在临床试验的开展中，我们不仅会保证执行的速度，希望能够尽快将这些药带给患者，同时也会更加注重临床试验的质量，以保证药品的疗效。在我们看来，每个临床试验数据不仅是一个数字，它们关系到每个患者和他们的家庭。所以，我们一直以高标准要求自己，希望尽快开发出真正能改善患者生活的优质产品。此外，临床试验的顺利进行也离不开我们与研究机构、医院、临床医生等之间的紧密合作。医药观澜：在接下来的三年，药明巨诺在产品研发方面有哪些规划？秦耘女士：未来的一个研发方向是降低CAR-T的生产成本，针对这一目标我们会从两个方向去探索。一方面，我们会对现有的产品通过工艺平台进行升级改造，使它们有更好的疗效和安全性，同时也能降低生产成本。另一方面，我们也会探索同种异体CAR-T产品、NK细胞疗法等新型的细胞疗法，以解决自体CAR-T产品在临床应用中存在的生产周期长等方面的挑战。另外，我们还计划在未来探索CAR-T产品治疗自身免疫性疾病的效果。现有的一些研究显示，CAR-T产品在治疗红斑狼疮、狼疮肾炎等自身免疫疾病患者中已取得初步疗效，这对整个细胞免疫治疗行业而言是一个非常好的信号。未来，我们也希望在这方面做一些探索。不过，CAR-T治疗自身免疫性疾病目前整体还处在一个摸索的阶段，具体的治疗效果还需要更多的临床试验数据来验证。除了上面的研发规划，在接下来的2-3年，药明巨诺还有很多令人期待的预期里程碑事件，包括：在血液瘤方面，瑞基奥仑赛的滤泡淋巴瘤适应症有望迎来获批，其它血液癌症适应症将会进入审批阶段；在实体瘤领域，我们的TCR-T疗法等有望迎来一些积极的研究结果，并进入注册临床阶段；此外，药明巨诺也计划通过自主研发和外部合作，继续扩充我们的细胞免疫治疗产品管线。二、细胞免疫治疗产品的挑战和未来趋势医药观澜：您在抗肿瘤药物临床开发领域有丰富的经验。在您看来，这十几年间抗肿瘤药物研发最大的变化是什么？秦耘女士：十几年前，在我刚加入业界的时候，大家对于抗肿瘤药物的临床开发还是一个很模糊的概念，更多的是借鉴欧美地区的经验，但其实这些经验和中国的临床实践是不大相符的。经过十多年的发展，今天中国的新药研发行业已经发生很大的变化。对于创新药的开发，行业现在已经建立一个非常好的规则和体系，而且也有越来越多的从业者参与进来。现在，很多公司是在做自主研发，我们会根据中国患者不同的疾病特征，包括人群特征，去设计更符合中国诊疗实践的研发过程。另外，中国现在的创新药环境也很好，监管机构也出台了很多鼓励创新的措施。总体而言，我认为中国的新药研发是在向更积极、更高效、更健康的方向去发展。医药观澜：近年来，行业一直在倡导以临床价值为导向的药物研发，您如何看待这一倡议？具体到CAR-T等细胞免疫治疗产品领域，您认为行业该如何更好地践行这一原则？秦耘女士：我觉得以临床价值为导向是非常值得业内去思考的一件事情。在临床试验中，有些时候大家可能只看到在数字本身，比如说试验在统计学上面确实是能够达到研究终点，但这是否意味着产品真的能够让患者受益？所以，我认为以临床价值为导向归根结蒂要回到创新本身，而创新的根本还要回归到患者身上。在考虑产品开发或者临床试验开展的时候，我们需要思考，当这个产品未来上市后，是否真的能够去填补一些未满足的医疗需求？在CAR-T等细胞免疫治疗领域，众多企业也是在以临床价值为导向，进行产品的开发和试验的设计。以药明巨诺为例，无论是在血液癌症领域，还是实体瘤领域，我们在考虑每个适应症的时候，都是把临床上切实的医疗需求放在首位。例如，我们正在探索如何把瑞基奥仑赛这一安全性和疗效已经在很多适应症上得到验证的产品潜能发挥到最大，而在挖掘潜能的过程中，一个重要的方向和原则其实就是以未满足的临床医疗需求为导向。能够为急需新疗法的疾病带来解决方案是药明巨诺一直在做的事情。医药观澜：在您看来，与抗体、小分子等相比，CAR-T产品开发面临的独特挑战和优势各有哪些？秦耘女士：与其它药物相比，CAR-T产品面临的一个独特挑战是治疗方式。抗体偶联药物（ADC）、双抗、小分子等药物都是批量生产，然后成品供应给所有的患者。而自体CAR-T产品的治疗需要针对每个患者进行定制化生产药品，而且需要与医院进行更加紧密地合作，对每个患者设置不同的治疗方案，因此它的治疗过程更加复杂、更具挑战性。第二个挑战是要更多地关注安全性。对于单抗、双抗、ADC等药品，我们对于患者的安全谱是有一个整体的概念和掌控度的，不同患者在安全性方面的反应可能不会差别太大。但在细胞免疫治疗中，完全是不一样的情况。每位患者的情况都是不同的，他们接受CAR-T产品治疗产生的不良反应也差别很大，治疗中需要医生密切关注每个患者的情况，能够及时地针对不同的患者采取不同的处理方式。这种特殊性意味着CAR-T产品的临床试验对医疗机构、医生的经验要求要更高一些。在治疗效果上，我认为要分疾病种类来看，不能单纯地说哪种产品好，因为每个不同作用机制的产品在不同的疾病种类上会发挥不同的治疗效果。至于CAR-T，从目前在血液癌症中的治疗效果来看，它能够让患者在一次治疗后获得一个相对更长的生存期。例如，接受CAR-T治疗的女孩儿Emily已经无癌生存十年了，这是癌症治疗史上的一个奇迹。医药观澜：目前CAR-T在实体瘤上还没有取得突破，面临的挑战主要有哪些？您觉得我们离CAR-T攻克实体瘤还有多远？秦耘女士：目前，CAR-T治疗实体瘤主要面临几个方面的挑战：一是合适的靶点比较少，在实体瘤中找到一个在肿瘤中高度表达、而不在健康组织中表达的特异性靶点比较困难；二是，与血液瘤相比，实体瘤具有高度异质性，这增加了治疗难度；三是，与血液癌症相比，实体瘤的一个重要不同点是周围形成的肿瘤微环境（TME），这会显著降低CAR-T细胞的效力。在实体瘤的治疗方面，其实整个医疗界的观念已经发生了很大的转变。最早的时候，我们试图去治愈或者攻克每一种实体瘤。但现在针对实体瘤，我们倡导的是多学科的预防和治疗相结合的模式。具体到治疗上，现阶段的目标是如何延长实体瘤患者的带瘤生存时间，并改善他们的生活质量。至于CAR-T何时能够攻克实体瘤，在现阶段还无法去预测。但我能看到的是，在未来几年内，CAR-T产品有望在治疗实体瘤的过程中发挥一个非常独特的作用。随着行业的共同努力，我认为未来CAR-T产品能够将至少某些实体瘤患者的生存获益提升到一个新的高度，同时改善许多实体瘤患者的带瘤生存时间和生活质量。医药观澜：在您看来，要想让CAR-T等细胞免疫治疗产品惠及更多癌症患者，行业还需要从哪些方面努力？秦耘女士：这是行业一直在思考和探索的一个问题。整体而言，细胞免疫治疗还是一个很年轻的行业，目前正处于一个蓬勃、健康向上的阶段。要想发挥细胞免疫治疗产品更多的治疗潜能，我认为还需要从多方面努力：首先，在早期开发阶段，我们需要对目前的CAR-T细胞结构进行不断地优化、改造，在提升疗效和安全性的同时降低生产成本；其次，希望行业内能够进行更多的交流、合作，以及经验分享和相互支持，提升研发效率；第三方面，细胞免疫治疗行业需要更多的人才加入，目前在工艺开发、早期研发和临床研发中，人才还是比较紧缺的，只有更多的人才进来，才能把行业不断地往前推动；第四方面，整个医疗界对细胞免疫治疗的认知还不像单抗、ADC那么成熟，因此需要医疗机构、医生、研究者对细胞免疫治疗有更多的认识和接纳。医药观澜：您预期，十年后，在癌症的治疗中，CAR-T细胞免疫治疗产品将扮演什么样的角色？秦耘女士：在未来十年，我们可能会看到很多新型抗肿瘤药物出现，包括细胞免疫治疗产品。肿瘤的治疗不是某一种治疗手段就可以完全解决的，针对不同的瘤种或者同一瘤种的不同阶段的患者，需要采取不同的治疗手段。对于CAR-T产品，它已经在血液癌症中得到验证，未来在大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等血液癌症中，希望CAR-T产品能成为发挥主要作用的治疗手段，让更多患者获得临床上的治愈。对于实体瘤，尤其是一些复发/难治的晚期实体瘤患者，希望CAR-T产品能够给他们提供一个新的治疗选择，让他们能像慢性病患者一样，达到与疾病共存的生活状态。目前，行业都在努力寻找解决现有挑战的方案，所以CAR-T产品的进展也可能会比我预期的要更快。总体而言，我认为细胞免疫治疗是一个充满前景的行业，我对这个行业充满信心。相信通过大家的一起努力，我们一定可以把细胞免疫治疗产业推到一个新的高度。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。