BZT-2312

间皮素（MSLN）——这一曾被默沙东、罗氏、拜耳等巨头折戟的“死亡靶点”，正在中国药企手中重获新生。近十年间，全球超20款MSLN靶向药因疗效不足或毒性问题倒在临床II期，无一成功上市。然而，伴随ADC与细胞治疗技术的革新，中国创新药企以差异化设计打破困局：荣昌生物RC88的ASCO惊艳数据、和铂医药11.3亿美元授权辉瑞的重磅交易、上海细胞治疗集团CAR-T的100%缓解率……国产力量正悄然改写MSLN靶向治疗的全球格局。一、MSLN——巨头折戟的“黄金靶点”为何值得死磕？在实体瘤靶向治疗的领域中，间皮素（Mesothelin,MSLN）作为一个极具潜力的靶点，正吸引着全球药企的目光。然而，这一靶点的研发之路充满坎坷，众多国际制药巨头纷纷遭遇挫折。尽管如此，中国药企却在这片领域中崭露头角，凭借创新技术和独特策略，有望实现突围。那么，MSLN究竟有何魅力，引得巨头们纷纷入局又折戟沉沙？中国药企又找到了哪些破局点呢？靶点价值MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面糖蛋白，最早于1992年在卵巢癌细胞中被发现，其在正常人体组织中，除胸膜、腹膜和心包膜间皮细胞外几乎不表达，但在多种实体瘤中却呈现特异性高表达。研究显示，在卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌以及恶性间皮瘤等实体瘤中，MSLN的表达水平显著高于正常组织。这种在肿瘤组织中的高度选择性过表达，为肿瘤特异性靶向治疗提供了理想的理论基础。从分子机制来看，MSLN的异常表达能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。它与CA125相互作用介导细胞粘附，在卵巢癌细胞腹膜转移中发挥重要作用。在信号通路方面，MSLN的过表达可以激活NFκB、MAPK和PI3K通路，增强肿瘤细胞对凋亡的抵抗能力；还能诱导MMP7和MMP9的表达，从而促进细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，MSLN成为了肿瘤治疗领域中备受瞩目的靶点。巨头之殇MSLN靶点的潜力吸引了众多国际制药巨头的布局，然而，研发之路却充满了挑战。拜耳的AnetumabRavtansine（BAY94-9343）曾是备受期待的MSLNADC药物。该药物采用全人源抗间皮素抗体，通过可裂解连接子与强效微管蛋白抑制剂DM4偶联，药物抗体比（DAR）为3.2。在I期临床试验中，它在间皮素高表达实体瘤患者中显示出可控的安全性和初步的抗肿瘤活性信号。但在推进至II期临床阶段时，在卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效却令人失望，疗效数据或劣于对照组，或未能展现出统计学意义的显著差异。默沙东与AduroBioTech携手开发的MSLN靶向疫苗CRS-207，与帕博利珠单抗联合治疗恶性胸膜间皮瘤和胃癌的两项II期临床试验，因入组率低且缺乏临床活性而被终止。罗氏的重组免疫毒素LMB-100，可与MSLN结合并带有强效细菌毒素。然而，在针对胰腺癌的II期临床试验中，却因严重的安全性问题提前终止研究。这些巨头的失败案例，充分暴露了传统抗体/毒素路线在MSLN靶点药物研发中的局限性。中国破局点面对MSLN靶点研发的困境，中国药企另辟蹊径，找到了三条创新路径。荣昌生物和和铂医药等企业在ADC药物研发上取得突破。荣昌生物的RC88采用自主研发的创新桥接技术，连接MSLN靶向抗体以及小分子细胞毒素（MMAE），可有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞。和铂医药的HBM9033则通过技术创新，实现了高DAR值（均值达到8），并具有“旁观者效应”，能杀伤MSLN阴性细胞。在双抗联用策略方面，荣昌生物积极探索RC88与PD-1的联用，分别与信达和君实达成合作，拓展其在更多适应症上的治疗潜力。上海细胞治疗集团则在细胞治疗领域取得进展，其开发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312），从采血到回输仅需30小时，突破了实体瘤细胞治疗生产周期长的瓶颈，大大提高了治疗效率。二、ADC赛道：荣昌RC88临床数据碾压标准疗法，和铂“卖全球”幕后在MSLN靶点药物研发的赛道中，抗体偶联药物（ADC）以其独特的靶向治疗优势，成为了众多药企角逐的关键领域。荣昌生物的RC88和和铂医药的HBM9033在这一赛道中脱颖而出，展现出了令人瞩目的临床潜力和创新实力。荣昌生物RC88荣昌生物的RC88是一款具有first-in-class潜力的MSLNADC药物，采用了其自主研发的创新桥接技术，连接MSLN靶向抗体以及小分子细胞毒素（MMAE），能够有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现对肿瘤细胞的精准打击。2024年ASCO大会上，荣昌生物公布的I/II期临床研究数据令人振奋。在卵巢癌队列中，接受过2至4线既往治疗的31例患者，客观缓解率（ORR）达到了45.2%，确认的客观缓解率（cORR）为41.9%，中位缓解持续时间（DoR）为8.02个月。而目前卵巢癌的标准治疗方案，其ORR仅为12%，相比之下，RC88的疗效优势显著，为卵巢癌患者带来了新的希望。在非鳞状非小细胞肺癌队列中，16例EGFR/ALK野生型患者可进行疗效评估，ORR和cORR分别为31.3%和25%。其中，12名MSLN高表达（PS2#≥50）患者的ORR达到41.7%、cORR为33.3%、中位无进展生存期（PFS）为6.87个月，中位DoR为9.13个月，展现出了对MSLN高表达肺癌患者良好的治疗效果。在宫颈癌队列中，18例曾接受过系统治疗的患者，ORR和cORR分别为33.3%和27.8%。在既往接受过≥2线治疗的12名患者中，ORR和cORR更是分别达到了41.7%和33.3%，显示出RC88在多线治疗后的宫颈癌患者中仍具有较好的疗效。荣昌生物并不满足于RC88的单药治疗成果，积极拓展联用策略。2023年，荣昌生物分别与信达和君实达成合作，探索RC88与信迪利单抗或特瑞普利单抗联用的临床潜力。这种联合治疗的方式，有望通过不同作用机制的协同效应，进一步提高治疗效果，拓展RC88的适应症边界，为更多癌症患者带来福音。和铂医药HBM9033和铂医药的HBM9033同样在MSLNADC领域取得了重要突破。该药物在分子设计上独具匠心，由全人源IgG1单克隆抗体与基于喜树碱的强效TOP1i载荷，通过可被蛋白酶裂解的连接子连接而成，DAR均值达到8。高DAR值使得药物能够携带更多的细胞毒素，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，HBM9033还具有“旁观者效应”，不仅能有效杀伤MSLN阳性细胞，还能对共培养的MSLN阴性细胞产生杀伤作用，这一特性大大拓展了其抗癌谱，为治疗MSLN表达异质性的肿瘤提供了可能。体外研究显示，即使在生理浓度可溶性MSLN存在的情况下，HBM9033仍具备强大的细胞杀伤能力，有效克服了可溶性MSLN对治疗的干扰这一行业痛点。体内研究也表明，在多种肿瘤模型，包括卵巢癌、肺癌、结直肠癌细胞系及患者来源异种移植模型中，HBM9033的疗效均显著优于基于DM4的MSLN基准ADC。在由MSLN阳性和阴性细胞混合组成的异源移植模型中，HBM9033更是展现出了更强的抗肿瘤活性和旁观者效应，充分证明了其在实体瘤治疗中的卓越潜力。2023年12月，辉瑞以11.3亿美元的高价获得了HBM9033的全球临床开发和商业化权利。这一重磅交易背后，是辉瑞对HBM9033技术优势和市场潜力的高度认可。辉瑞作为全球制药巨头，拥有强大的临床开发和商业化能力，其介入将加速HBM9033的全球推广进程，为更多患者带来这一创新疗法。同时，这笔交易也为和铂医药带来了丰厚的资金回报和技术合作机会，有助于公司进一步推进其他创新药物的研发。三、细胞治疗：上海团队30小时极速生产，CAR-T疗效创全球纪录在MSLN靶点的治疗探索中，细胞治疗领域也传来了令人振奋的消息。上海细胞治疗集团在这一领域取得了重大突破，其研发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）技术，为实体瘤的细胞治疗带来了新的希望。技术革命上海细胞治疗集团开发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）技术，是细胞治疗领域的一项重大创新。传统的CAR-T细胞治疗从采血到回输通常需要2-4周的时间，这不仅延长了患者的等待时间，还可能导致病情的进展。而JL-Lightning-CAR-T技术将这一过程缩短至仅需30小时，大大提高了治疗的及时性和效率。这种极速生产的背后，是对非病毒载体技术的深入研究和优化。非病毒载体相较于传统的病毒载体，具有更好的安全性和更低的免疫原性，降低了治疗过程中可能出现的严重不良反应风险。同时，通过对细胞培养和基因编辑技术的创新，实现了CAR-T细胞的快速制备和扩增，使得在短时间内为患者提供高质量的治疗产品成为可能。这一技术突破，有效解决了实体瘤细胞治疗生产周期长的瓶颈问题，为更多患者争取了宝贵的治疗时间。临床突破2025年ASCO大会上，上海细胞治疗集团公布的JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）疗法的I期临床数据令人惊艳。在晚期恶性间皮瘤的治疗中，该疗法展现出了卓越的疗效。研究纳入的7例患者均接受了单次静脉回输，总体客观缓解率（ORR）达到了57%，疾病控制率（DCR）为86%。在第二剂量组（DL2，n=2），1例患者达到部分缓解（PR），1例患者实现完全缓解（CR），ORR与DCR均为100%（2/2）。其中，CR患者在3个月时获得肿瘤完全缓解，持续CR已超过12个月，这意味着该患者在较长时间内保持无瘤状态，为恶性间皮瘤的治疗带来了新的治愈希望。在第三剂量组（DL3，n=4），4例患者中有2例达到PR，2例为疾病稳定（SD），ORR为50%（2/4），DCR为100%（4/4）。对比国际上既往CAR-T在实体瘤治疗中的数据，大部分实体瘤的ORR低于20%。例如，之前公布的MSLN-CAR-T临床I期数据显示，其在实体瘤治疗中的ORR远低于上海细胞治疗集团此次公布的数据。JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）疗法在恶性间皮瘤治疗中的显著疗效，彰显了其在实体瘤治疗领域的巨大优势和潜力，为全球实体瘤患者带来了新的曙光。多靶点布局为了进一步提高细胞治疗的效果，降低肿瘤耐药风险，国内在MSLN细胞疗法上进行了多靶点布局。在已有的21款MSLN细胞疗法中，出现了多种双靶点设计，如CD40/MSLN、MSLN/CLDN18.2等。CD40是一种重要的共刺激分子，在免疫系统中发挥着关键作用。将CD40与MSLN联合作为靶点，能够激活免疫系统，增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。同时，CD40的激活还可以改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和攻击，从而提高治疗效果。CLDN18.2是另一个在多种实体瘤中高表达的靶点，与MSLN联合使用，可以覆盖更多的肿瘤细胞群体，减少因单一靶点表达缺失而导致的耐药现象。通过同时靶向MSLN和CLDN18.2，能够更全面地打击肿瘤细胞，提高治疗的彻底性和持久性，为实体瘤患者提供更有效的治疗方案。最后从巨头折戟的“死亡之谷”，到国产ADC与CAR-T的百花齐放，MSLN靶点的二十年沉浮，正是中国创新药企技术突围的缩影。荣昌、和铂、上海细胞治疗集团等公司，以高DAR值设计、非病毒载体、联用策略等差异化路径，让这一靶点重燃上市希望。然而，突围并非终局——细胞疗法长期疗效待验证、实体瘤递送效率仍是瓶颈，国内药企需在临床推进中持续优化技术护城河。随着RC88的III期启动、辉瑞全球推进HBM9033，中国力量首次领跑MSLN靶点研发。这一次，我们离“首款上市药物”的里程碑，或许只差一个临床终点。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

ASCO 2025快要开始了，各类摘要也在陆续发布。小编其实是看到科济发布的Claudin18.2 CAR-T ASCO 2025摘要，然后突然想了解一下实体瘤CAR-T们的进展，便在ASCO网站上进行了一番检索。关于实体瘤CAR-T的ASCO 2025摘要并不多，有临床数据的也寥寥，以中国公司为主要研发力量，包括科济生物、易慕峰、斯丹赛、上海细胞治疗集团。（内容如有错漏，欢迎评论留言指正！）科济的CT041科济的Claudin18.2 CAR-T CT041（舒瑞基奥仑赛注射液）在业内很有名，是全球进度最快的实体瘤CAR-T管线。日前，科济在ASCO网站上发布了CT041在中国开展的针对晚期胃癌/食管胃结合部癌的II期临床试验（CT041-ST-01, NCT04581473）的研究结果摘要，报告了II期关键试验的主要结果。值得注意的是，这是全球范围内实体瘤CAR-T领域首个开展的确证性随机对照试验。从2022年3月29日至2024年8月16日，共有156例受试者被随机分配至CT041组（n=104）或TPC组（n=52）。其中，TPC组中有20例受试者接受了后续的CT041治疗。在ITT即所有随机人群中：基于IRC评价，CT041较标准治疗可显著延长PFS（mPFS 3.25个月 vs 1.77个月），达到试验的主要终点，患者疾病进展/死亡风险显著下降达63%。同时，OS显示出明显的获益趋势（mOS 7.92个月 vs 5.49个月）。在mITT即实际用药人群中：两组接受试验药物的受试者共136例，其中CT041组88例和TPC组48例。CT041组和TPC组基于IRC评价的mPFS为4.37个月 vs 1.84个月，患者疾病进展/死亡风险下降70%；mOS为8.61个月 vs 5.49个月，死亡风险下降40%。另外，TPC组20例接受CT041输注受试者的mOS达到9.20个月。两组所有接受CT041输注的108例受试者（其中CT041组88例，TPC组20例）mOS达9.17个月，而TPC组28例未使用CT041治疗者mOS仅3.98个月。安全性方面，整体耐受性良好，仅4例发生3级细胞因子释放综合症（CRS），无4-5级CRS，无任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。易慕峰的EpCAM CAR-T易慕峰在去年的ASCO 2024年会上展示了两款实体瘤CAR-T（IMC001和IMC002）的进展，今年也没缺席，但仅报告了一款EpCAM CAR-T IMC002的1期临床数据，该研究旨在评估EpCAM CAR-T在胃肠道癌症（包括胃癌和结直肠癌）患者中的安全性和有效性。截止2023年4月30日，共有25例患者接受了肿瘤组织中EpCAM表达的筛选，其中4例患者因EpCAM低表达而被排除在外。8例CRC患者和13例GC患者接受EpCAM CAR-T治疗。结果显示：EpCAM CAR-T显示出良好的安全性，在4周的随访中没有与治疗相关的死亡。高剂量组的2例患者（4.8%）出现DLT，9例患者（43%）出现1-3级CRS。在胃癌中观察到有希望的疗效，总缓解率（ORR）为23.5%，疾病控制率（DCR）为70.6%。同时，该研究结果还强调了抗原呈递和自然杀伤T细胞激活在介导CAR-T治疗反应中的重要性。斯丹赛的非病毒GCC19CART斯丹赛披露了其实体瘤CAR-T候选药物GCC19CART在美国的1期临床研究的早期数据。GCC19CART是斯丹赛基于实体瘤通用CoupledCAR®平台技术开发的首款临床候选管线。GCC19CART靶向GCC（GCC在原发性结直肠癌(CRC)细胞中稳定表达，在转移性CRC细胞中表达升高，是CRC的特异性标志分子），被开发用于治疗复发/难治性转移性CRC。GCC19CART正在中国和美国进行临床研究。本次更新了美国1期临床的数据，该研究旨在评估GCC19CART在美国CRC患者的安全性和有效性。截止2025年1月23日，有9名患者接受GCC19CART治疗。所有受试者均发生CRS（1-2级）；2/9发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征；DL2中1名患者出现剂量限制性毒性，并在输注后48天死亡。DL1中（n=4）的ORR为25%（1/4 PR）；DL2（n=5）的ORR为80%（4/5 3例PR和1例病理完全缓解）。DL1的PR在第2个月达到，而DL2中3/4的PR在第1个月达到，表现出剂量依赖性的肿瘤杀伤活性。DL2中有2例患者在数据截止时保持缓解；1例患者在2个月时通过PET获得完全代谢反应，并在第6个月通过CT维持PR，肿瘤持续缩小（第1个月：38.33%，第2个月：40.77%，第4个月：82.58%，第6个月：75.61%）；另1例患者在6个月时保持PR，并在8个月时进展。DL1的中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，DL2为7.8个月。DL1的中位缓解持续时间为2.2个月，DL2的中位缓解持续时间为6.9个月。研究报告，与之前在中国的试验相比，美国研究表明GCC19CART的安全性和有效性存在提高的潜在趋势。上海细胞治疗集团的非病毒MSLN CAR-T上海细胞治疗集团发布的一份ASCO摘要，报告了其基于JL-Lightning™无培养超快速非病毒CAR-T制备平台开发的、自分泌PD-1纳米抗体的、靶向MSLN的自体CAR-T（自体非病毒aPD1-MSLN JL-lightning-CAR-T）候选药物BZT2312的1期初步数据。JL-Lightning™无培养超快速非病毒CAR-T制备工艺，能够增强CAR-T干性、体内扩增和持久性，而且BZT2312仅需30个小时即可制备完成。BZT2312的1期研究招募了标准治疗失败且通过IHC证实MSLN和PD-L1在肿瘤上表达的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者，旨在评估BZT2312的安全性和有效性。入组7例晚期MPM患者，并接受单剂量CAR-T细胞输注。在DL1中，1例患者达到PR，DCR为75%（3/4）；DL2中，3例患者达到ORR（100%，3/3），其中1例患者在3个月时达到CR并维持9个月以上。安全性方面：DL1中，4例患者中有1例观察到CRS（1级），无ICANS或DLT。DL2中，3例患者中有2例观察到CRS（3-4 级），无 ICANS；2例发生3级免疫介导的肺炎，通过临床干预策略进行管理。所有患者均出现3-4级血液学毒性，在支持治疗下可逆。A2 Bio的逻辑门CAR-TA2 Biotherapeutics (A2 Bio) 是一家美国的临床阶段细胞治疗公司，致力于基于该公司专有的Tmod™平台开发逻辑门控细胞疗法，以选择性地靶向肿瘤细胞并保护正常细胞。A2 Bio在ASCO 2025年会上发布了两份摘要，分别报告了两款Tmod CAR-T候选药物的早期临床数据。CEA Tmod CAR-TA2B530是基于Tmod™平台开发的CEA靶向的逻辑门控CAR-T，其通过靶向CEA的CAR激活受体和识别HLA-A*02的阻断受体来区分肿瘤细胞和正常细胞。A2B530的临床研究EVEREST-1，筛选表达CEA和HLA杂合性缺失（HLA LOH）的不可切除的局部晚期或转移性实体瘤患者入组。截止2025年1月15日，共有14名患者入组。结果显示，耐受性良好，中性粒细胞减少症在第7-10天达到最低点，所有患者均恢复，并且没有明显的长时间血细胞减少发作。没有剂量限制性毒性、>3级严重不良事件 （AEs） 或相关神经毒性发作。DL2的1名患者经历了可能的2级CRS，从第15天开始，并在2天内通过支持治疗消退；后来CRS诊断被参与者中心线的阳性血培养所混淆。CRS的低发生率与输注后28天内测得的低水平血清细胞因子一致。A2B530显示出潜在的临床疗效和剂量反应。DLs1-2中的6名参与者已完成集中反应评估，3名胰腺癌（PANC）患者观察到1名部分缓解；峰扩展显示可能的剂量反应。MSLN Tmod CAR-TA2B694是基于Tmod™平台开发的MSLN靶向的逻辑门控CAR-T，其通过靶向MSLN的CAR激活受体和识别HLA-A*02的阻断受体来区分肿瘤细胞和正常细胞。A2B694正在进行临床研究EVEREST-2，筛选表达MSLN和HLA LOH的复发性不可切除的局部晚期或转移性实体瘤患者入组。截止2025年1月15日，共有5名患者入组。研究报告，耐受性良好，没有剂量限制性毒性、CRS，也没有相关的神经毒性。1名参与者因食欲下降而入院。输注后7.5个月内未发现长期毒性。在接受A2B694治疗的参与者中，5名在DLs1 -2时可评估疗效。所有患者输注后外周血均检测到A2B694。此外，输注42天时的胰腺癌患者的腹部肿瘤活检中检测到A2B694。小结实际上，实体瘤CAR-T的面临着诸多挑战，包括肿瘤抗原的异质性、实体瘤免疫抑制微环境、脱靶效应、CAR‑T细胞难以归巢和T细胞衰竭等。许多公司正在通过不同的技术手段来克服这些挑战，但是进展都不是很顺。而国内在实体瘤CAR-T的研究上，站在全球领先地位。参考资料：1.https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT4927722.科济生物《科济药业舒瑞基奥仑赛注射液（CT041）的摘要已公布于ASCO网站》3.https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT4955844.https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT5090965.https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT4944846.https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT5035987.https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT503930本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········