NS-136

中枢神经系统（CNS）疾病长期以来如同医学领域的“硬骨头”——阿尔茨海默病的认知衰退、帕金森病的运动障碍、癫痫的反复发作、肌萎缩侧索硬化症（ALS）的渐进性瘫痪，不仅给患者带来身心双重折磨，更给家庭和社会带来沉重负担。       其核心困境在于两点：一是发病机制的复杂性，涉及神经元、蛋白质、信号通路等多重层面的紊乱；二是血脑屏障的“天然屏障”作用，使得绝大多数药物难以精准抵达病灶，导致CNS新药研发成为失败率最高的领域之一。 然而，科学的进步正悄然打破这一僵局。近年来，随着对疾病分子机制的深度解析、药物化学技术的迭代升级以及精准靶点设计的突破，一批能够高效穿越血脑屏障的小分子新药加速涌现，它们不再满足于缓解症状，而是直指疾病核心病理过程，为CNS疾病的根治或长期控制带来了前所未有的希望。一场静水流深的治疗革命，已在多个疾病领域同步拉开序幕。帕金森病治疗正从“替代”到“精准调控” 帕金森病的传统治疗核心是补充多巴胺或激活多巴胺受体，虽能暂时改善运动症状，但长期使用往往面临疗效波动、异动症及精神副作用等难题。根源在于传统药物缺乏受体亚型选择性，过度刺激D2/D3受体成为副作用的主要诱因。 2025年9月，制药巨头艾伯维向美国FDA提交的小分子药物tavapadon，为帕金森病治疗带来了突破性思路。作为一款新型选择性多巴胺D1/D5受体部分激动剂，tavapadon被设计为每日一次口服给药，其创新之处在于精准瞄准黑质纹状体通路中的D1/D5受体——通过选择性激活这两种受体，重建多巴胺信号平衡以改善运动控制，同时彻底规避了对D2/D3受体的过度刺激，从源头减少了副作用的发生。 Tavapadon（CVL-751，PF-06649751）是艾伯维（AbbVie）于2023年12月收购Cerevel公司后获得的关键资产，它是一种潜在的首创选择性D1/D5多巴胺受体部分激动剂，重要的是，它似乎能够在增强运动功能的同时，最大限度地减少非选择性慢性D2/D3多巴胺受体刺激所已知的副作用。 2024年4月，Cerevel公司公布了III期TEMPO-3试验（ NCT04542499）的主要结果，该试验评估了tavapadon作为左旋多巴辅助疗法的疗效。该研究达到了其主要终点，结果显示，与安慰剂相比，在27周内，tavapadon组的总“开”期时间显著增加，且未引起运动障碍（1.7小时 vs. 0.6小时）。随后，在2024年9月，艾伯维公布了关键性III期TEMPO-1试验（ NCT04201093 ）的积极顶线结果，该试验评估了tavapadon作为早期帕金森病单药疗法的疗效。Tavapadon的安全性和有效性使其有望用于疾病早期阶段，从而为艾伯维现有产品（ Duopa® ，卡比多巴/左旋多巴）提供近期补充，后者用于治疗晚期帕金森病。这一进展标志着帕金森病治疗正式从“广泛多巴胺替代”迈入“受体亚型精准调控”时代，若成功获批，将为全球患者提供疗效更稳定、耐受性更佳的全新治疗选择。 阿尔茨海默病及痴呆的突破在于靶向蛋白错误折叠的“疾病修饰” 阿尔茨海默病、路易体痴呆等认知障碍疾病的核心病理特征，是大脑中β淀粉样蛋白、tau蛋白等异常蛋白质的聚集与沉积，这些有毒蛋白会逐步损伤神经元，导致认知功能进行性衰退。因此，清除有毒蛋白或阻止其形成，成为“疾病修饰疗法”的核心方向——这类疗法的目标是改变疾病进展轨迹，而非仅仅缓解症状。 2025年，该领域迎来密集突破：7月，Cognition Therapeutics公司公布的zervimesine临床试验结果令人振奋，这款每日一次口服的sigma-2受体调节剂，能有效穿越血脑屏障，通过调节细胞内吞作用和蛋白质稳态清除有害蛋白聚集体，可能延缓轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知衰退，降低其血浆p-tau217水平，与安慰剂相比，可使该人群的认知恶化速度降低95%； 9月，Anavex Life Sciences公司的blarcamesine在早期阿尔茨海默病IIb/III期研究中表现亮眼，治疗48周后，患者认知功能下降速度较安慰剂组减缓84.7%，其作用机制是激活SIGMAR1受体，增强细胞自噬能力以清除错误折叠蛋白； 同期，Galimedix Therapeutics的GAL-101顺利完成I期临床试验，这款口服小分子能直接靶向错误折叠的β淀粉样蛋白单体，从源头阻止其聚集成有毒寡聚体和纤维，且展现出良好的安全性与入脑效果（该化合物临床进展较快的是预防干性年龄相关性黄斑变性（AMD）或青光眼患者失明）。 这些来自不同作用机制的积极数据共同印证：通过小分子药物干预蛋白错误折叠过程，实现阿尔茨海默病及相关痴呆的“疾病修饰”，已从科学构想加速走向临床现实。癫痫与ALS的治疗新路径是调节神经元稳态 癫痫、发育性和癫痫性脑病（DEEs）及ALS等疾病，虽临床表现迥异，但共享一个核心病理基础——神经元兴奋性异常。针对特定离子通道或突触功能进行精准调控，成为这类难治性疾病的重要突破口。 2025年12月，Praxis Precision Medicines的relutrigine在临床试验中取得重大进展：在针对携带SCN2A和SCN8A基因变异的DEEs患者的EMBOLD研究中，因疗效过于显著，独立数据监查委员会建议提前终止试验。这款药物通过优先抑制持续性钠电流——这一被证实是严重DEEs癫痫发作的关键驱动因素，实现了对癫痫发作的精准阻断，公司已计划提交新药申请。 在ALS领域，突破同样令人瞩目：11月，Spinogenix的SPG302在IIa期试验中显示，82%的用药患者功能下降速度趋于稳定甚至改善，与历史数据相比，功能衰退速度平均降低76%。作为每日一次口服药物，其核心作用是修复突触功能——突触作为神经元间信息传递的关键连接，其功能障碍与ALS患者的运动及认知衰退密切相关； 10月，挚盟医药的新一代钾离子通道开放剂CB03-154启动ALS的II/III期临床试验，此前该药物已在中国获批开展癫痫II期试验，通过靶向KCNQ2/3钾离子通道调节神经元兴奋性，展现出跨适应症治疗潜力； 2月，InFlectis BioScience的IFB-088在延髓性ALS的IIa期试验中，不仅安全性良好，更显示出减缓功能衰退的积极趋势，其机制是通过调节细胞综合应激反应通路，增强神经元应对有害刺激的能力。跨界拓展：小分子药物的多领域潜力释放 小分子药物的应用边界正不断拓宽，从神经退行性疾病延伸至脑血管病和精神疾病领域，展现出“一药多治”的跨界潜力。 2025年11月，拜耳公司的口服小分子FXIa抑制剂asundexian在全球性III期临床研究中取得积极结果。针对曾发生非心源性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作的患者，在抗血小板治疗基础上联用每日一次50mg asundexian，可显著降低缺血性卒中复发风险，为卒中预防提供了全新思路； 同期，纽欧申医药宣布其治疗精神分裂症的小分子药物NS-136完成II期临床试验首例患者给药，作为新型选择性M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂，其作用机制为精神分裂症治疗提供了创新方向，同时该靶点还具备治疗阿尔茨海默病精神症状的潜力。 此外，纽欧申医药与丽珠医药联合开发的高选择性小分子NS-041进展迅速：7月完成局灶性癫痫II期试验首例患者给药，12月治疗抑郁症的临床研究申请获中国国家药品监督管理局批准，即将进入II期临床。这款药物通过调节神经元兴奋性发挥抗癫痫作用，同时可调节中脑多巴胺神经元功能改善抑郁症状，成为“一药多适应症”的典型代表。 机遇与挑战并存的小分子根治之路 尽管CNS小分子新药研发捷报频传，但挑战依然存在：如何进一步提升药物穿越血脑屏障的效率、如何在长期用药中保障安全性、如何选择更精准的生物标志物与临床试验终点，仍是需要持续攻克的科学难题。 但不可否认的是，我们正站在历史性拐点：人类基因组学、蛋白组学、神经影像学与人工智能技术的深度融合，正加速新药靶点的发现与验证，药物设计与优化也变得更加智能高效。目前全球有数百款CNS领域小分子新药处于临床开发阶段，本文提及的仅是近期取得突出进展的少数代表。        对于数百万饱受CNS疾病困扰的患者而言，这些能够穿越血脑屏障的小分子，早已超越了化学结构式的意义——它们是穿越绝望的曙光，承载着延缓疾病进展、改善生活质量乃至最终根治的希望。随着科学探索的不断深入，CNS疾病治疗从“对症支持”走向“对因根治”的伟大变迁，正在从遥远的愿景逐步变为可触及的现实。未来已来，每一次临床试验的突破，都在让“治愈大脑”的梦想更进一步。

1 百邑无忧获得A+轮融资，首都科技发展集团投资 百邑无忧是一家疫苗及创新药研发商，致力于病毒蛋白结构生物学及抗体表位研究，传染病感染与免疫机制研究，并专注于传染病、肿瘤疫苗及治疗性抗体药物的开发。近日，百邑无忧获得A+轮融资，首都科技发展集团投资。2 首付款1亿美元！苏州三抗出海 12月30日，苏州泽璟生物制药（后简称“泽璟”）与艾伯维（Abbvie）达成全球开发及商业化战略合作与许可选择权协议。根据协议，艾伯维获得ZG006（Alveltamig）在大中华区（包含中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区）以外地区独家开发与商业化权利，而泽璟将保留在大中华区ZG006的开发与商业化（独家）权利。泽璟将获得1亿美元的首付款，及基于临床进展的近期里程碑付款和与许可选择相关的付款最高6000万美元；如艾伯维行使许可选择权，泽璟还有资格获得最高达10.75亿美元的里程碑付款，并就包含ZG006的产品在大中华区以外的净销售额收取从高个位数到中双位数的阶梯式特许权使用费。据12月19日递交的港股上市申请书，ZG006为泽璟核心资产之一，为全球首款靶向DLL3的三特异性抗体，具有best in class潜力。另一视角也值得关注，这是艾伯维在2025年第三次通过BD收购获得TCE三抗资产。3 16亿美元！Aspen出售部分亚太地区业务 12月29日，南非德班，在约翰内斯堡证券交易所上市的全球跨国专业制药公司Aspen Pharmacare Holdings Limited（“APHL”,爱施健）宣布通过其全资子公司Aspen Global Incorporated（“AGI”），已就向澳大利亚私人投资公司BGH Capital 出售其在澳大利亚、新西兰和其他亚太地区（不包括中国）的全部股权和知识产权资产（统称“Aspen APAC”）达成具有约束力的协议，交易将通过两家特殊目的公司（“买方”）进行（“拟议交易”），交易规模可达16亿美元。拟议交易的显著特征包括：出售AGI在澳大利亚、新西兰、香港、马来西亚、台湾和菲律宾所持有的全部实体和/或资产，包括在亚太地区商业化的相关知识产权。在现金和债务自由的基础上，未调整的总对价为23.70亿澳元（264.77亿南非兰特），相当于企业价值/标准化息税折旧及摊销前利润（2025财年）的约11倍。该对价需根据某些净现金或债务项目以及拟议交易完成时与约定营运资金余额的任何差异进行标准调整。AGI并未积极寻求出售Aspen亚太区业务，然而在收到BGH Capital主动提出的报价后，AGI和APHL的董事会（以下简称“董事会”）对该报价进行了评估，并根据其优劣决定邀请BGH Capital提交具有约束力的报价。经过详细评估和慎重考虑，董事会认为，拟议交易为Aspen的股东（“股东”）提供了为Aspen亚太区实现巨大价值的机会。4 40年首款！FDA批准晕车新药 12月30日，路透社消息显示，FDA正式批准了Vanda制药公司（VNDA.O）旗下用于预防运动诱发呕吐的药物Nereus。这是近40多年来首款获得FDA批准的晕车针对性治疗药物，为受晕车困扰的人群带来了新的治疗选择。据悉，Nereus通用名称为tradipitant，其获批基于两项后期临床试验数据。该研究共纳入681名受试者，结果显示，这款药物能显著减少运动诱发的呕吐症状。其作用机制清晰明确，通过阻断大脑中与恶心、呕吐相关的受体，从根源上抑制不适反应的发生。运动诱发呕吐通常由眼睛、内耳和身体传感器传递的混合信号引发，常见于乘船、驾车、飞行等场景，严重影响出行体验，而Nereus的获批将有效填补该领域的治疗空白。5 纽欧申医药NS-136获美国FDA批准开展阿尔茨海默病激越症状II期临床试验 1月2日- 纽欧申医药 (以下简称“公司”) 今天宣布，其自主研发的拥有全球知识产权的新型高选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂 (M4 PAM) NS-136获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准开展治疗阿尔茨海默病激越症状 (agitation in Alzheimer’s disease, AAD) 的II期临床试验。作为公司在美国获得的首个临床试验许可，此次获批是公司全球化管线布局的重大里程碑，标志着核心项目NS-136的国际多中心开发取得标志性突破。6 恒瑞前董事长加盟先声药业 原恒瑞医药董事长周云曙以先声药业总裁身份亮相。据“江苏省肿瘤医院官方平台”公众号消息，12月27日，该院“江苏省恶性肿瘤先进诊疗重点实验室”与先声药业“神经与肿瘤药物研发全国重点实验室”正式签署战略合作协议。值得关注的是，先声药业集团总裁周云曙出席了此次会议，这也披露了其最新任职动态。周云曙此前更广为人知的身份，是恒瑞医药的核心高管。1995年自中国药科大学毕业后，他即加入恒瑞医药，凭借多年深耕逐步晋升，历任发展部副部长、副总经理、总经理、董事，最终在2020年出任董事长。其职业生涯覆盖研发、人力资源、企业运营等核心板块。但这一任职仅持续近一年半，2021年7月，周云曙因身体原因，正式辞去恒瑞医药董事长、总经理及董事会专门委员会相应职务，同年8月，孙飘扬回归接任董事长。而在以先声药业总裁身份公开亮相前，周云曙的最新公开任职动态可追溯至2024年末。据江苏省肿瘤医院官方平台公众号彼时报道，在该院召开的“开放合作互促共赢——肿瘤医药企业座谈会”上，周云曙是以信达生物全球市场准入负责人的身份参会。7 施维雅与英矽智能达成合作，8.88亿美元押注AI制药 英矽智能与施维雅（Servier）达成多年期研发合作，将携手充分利用英矽智能自主研发的人工智能平台 Pharma.AI，聚焦于抗肿瘤领域具有挑战性的靶点，识别并开发全新的治疗药物。根据协议，英矽智能将有资格获得最高 3200 万美元的首付款及近期研发里程碑付款，并将主导利用其人工智能技术平台，发现并开发符合既定标准的潜在候选药物；施维雅将共同承担研发成本，并主导后续临床验证及商业化进程。 本文来自翰米咨询内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。 免责声明：翰米咨询内容团队关注医药大健康行业发展动态。本公众号仅用作信息分享，无任何商业用途，转载文章会标注来源和作者，如不希望被转载，请联系我们予以删除。 戳「阅读全文」，查看最新最全的大健康行业资讯