Antibody-drug conjugate(Ambrx/Pfizer)

4月2日，石药集团宣布，公司开发的抗体药物偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）CPO301的试验性新药申请（IND）已获得FDA批准，可在美国开展临床试验。该研究为一项多中心、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验，以评估CPO301在EGFR基因突变或EGFR过表达的晚期肺癌的安全性、药物动力学及初步疗效。 原发性支气管肺癌，简称肺癌，是起源于气管、支气管黏膜或腺体，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。全球范围内，肺癌的发病率、死亡率都极高且呈上升趋势。2018年全球统计数据显示，男性肺癌发病率及死亡率均占恶性肿瘤的第1位。在女性人群中，肺痛的发病率位列恶性肿瘤的第3位，死亡率则仅次于乳腺癌位列第二。我国2015年统计数据显示，肺癌分别为男性和女性人群恶性肿瘤发病率的第一和第二位，而死亡率均居首位。 EGFR（epidermal growth factor receptor）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。 目前发现的EGFR的配体，共6种，主要是表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF-α)，另外还有双向调节蛋白（AR），β-细胞素（BTC），肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）和表皮调节素（EPR）。由于EGF、TGF-α等配体与细胞外受体相结合，EGFR二聚体化引起胞内域形成酪氨酸激酶活化，即细胞内TK结构域与ATP产生生化反应，ATP变成ADP，TK磷酸化激活EGFR酶活性。活化的EGFR可将增殖信号和抗凋亡信号通过PI3K-AKT-mTOR、Ras-Raf-MEK-ERK1/2等多个下游信号传导途径，传递至细胞核，控制细胞生长和分裂等。 研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。此外，对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生成。因此，EGFR是癌症治疗，尤其是肺癌治疗的热门靶点之一。 由于小分子抑制剂治疗常会引发突变，导致治疗抵抗，因此需要不断开发新一代针对抵抗突变的EGFR抑制剂；此外，针对EGFR开发的抗体药物，往往也需要与化疗联用以增强疗效。目前，全球唯一获批的靶向EGFR的ADC（抗体药物偶联物）药物为Rakuten Medical的cetuximab saratolacan（Akalux）。 CPO301是一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的ADC。临床前研究显示，CPO301呈剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种EGFR激活突变或野生型EGFR高表达模型的人类肿瘤的生长。CPO301尤其在含有针对三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变（Exon19Del、T790M和C797S）的人源化非小细胞肺癌PDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。CPO301在临床前毒理学和安全药理学研究中并显示良好的安全性和耐受性。该等数据支持CPO301用于治疗晚期非小细胞肺癌的快速开发。本次批准，是石药研发肺癌ADC药物迈出的重要一步。 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/3WLtAg_-mJox6dBvFTDXfw