RLY-1013

十八年，从呼吸内科的床旁（成人呼吸内科硕士）到新生儿科的暖箱，肺动脉高压的身影贯穿了我的行医生涯，深感这一疾病在不同年龄阶段的复杂性与顽固性。当前的肺动脉高压的管理，已是一个融合了精确诊断（基于血流动力学和影像）、风险分层指导下的个体化药物联合治疗、适时介入外科干预以及全方位支持照护的成熟体系。然而，治愈之路依然漫长。更有效的阻断甚至逆转肺血管重构、更高效新药研发、更普及所有儿童、老人和具有复杂合并症者的治疗方案，是所有努力的核心。这条长路，始于对每一个生命无差别的敬畏，立于患者床旁，不忍懈怠。       若回溯至四十年前，肺动脉高压的诊断几乎等同于“死刑判决”。进行性加重的气短、晕厥、右心衰竭，让患者中位生存期不足三年；病因认知模糊，治疗手段近乎空白，“原发性肺动脉高压”这一命名，深刻烙印着当时医学的无力感。       而过去三十余年，基础医学的突破性进展彻底改写了这一悲剧。对血管内皮功能、遗传突变及免疫炎症网络的深度解析，催生了针对内皮素、一氧化氮、前列环素三大核心通路的靶向药物。       尽管进展显著，我们仍未达成临床胜利。现有疗法核心作用在于舒张血管，对疾病本质——肺血管异常增生、阻塞及重塑——的干预效果有限；右心室在长期暴露于高压负荷下的进行性失代偿，仍是威胁患者生命的核心症结。 一、历史坐标        肺动脉高压学科体系的建立与发展，与一系列具有里程碑意义的世界卫生组织（WHO）会议及后续的世界肺动脉高压研讨会（WSPH）密不可分。这些会议汇集了全球顶尖专家，基于当时的最新证据，对疾病的定义、分类、诊断和治疗进行系统性总结与更新，绘制了学科发展的清晰路线图： 1960，日内瓦：学科萌芽的起点        世界卫生组织首次召开“慢性肺心病”专家会议，彼时研究焦点集中于肺部疾病引发的右心室肥厚，首次尝试构建病因分类体系，并明确将平均肺动脉压>25 mmHg界定为异常标准——同时也敏锐发现，部分患者静息状态下肺动脉压可能未达此阈值。治疗核心聚焦于控制基础肺部疾病与心力衰竭。这一朴素的起点，标志着肺动脉高压作为独立研究领域的正式萌芽。 1973，日内瓦：追问“原发性”的本质        上世纪70年代，欧洲地区因食欲抑制剂使用引发肺动脉高压流行，其病理特征与特发性病例高度一致，这一公共卫生事件迫使医学界重新审视“原发性肺动脉高压”的定义。1973年WHO会议明确将其界定为“原因不明的肺动脉高压”，系统阐述其病理生理学与临床特征。此次会议直接推动美国国立卫生研究院启动首个肺动脉高压患者注册研究，开启了疾病系统性数据收集的新时代。 1998，埃维昂：现代分类的雏形奠定        埃维昂会议首次提出“肺动脉高压”这一精准统称，明确其核心内涵为“具有相似肺小动脉病变的一组疾病”，并将左心疾病、肺部疾病等所致的肺动脉高压明确区分。持续静脉前列环素成为重症患者的救命手段，现代肺动脉高压的分类框架与治疗格局由此奠基。 2003，威尼斯：分子时代与循证治疗的开启        此次会议前夕，骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2）基因突变被证实为遗传性肺动脉高压的主要病因，转化生长因子-β（TGF-β）超家族信号通路正式成为领域研究核心。与此同时，波生坦、西地那非等口服靶向药物的临床试验取得突破性成功。威尼斯会议基于上述进展更新疾病分类体系，并首次发布基于证据等级的治疗算法，标志着肺动脉高压治疗正式进入循证医学时代。 2008与2013：精细化管理与联合策略的强化        达纳会议进一步丰富了肺动脉高压的遗传学图谱，强调风险评估工具在临床决策中的核心作用，并首次提出中高危患者初始口服联合治疗的建议。尼斯会议则确立“以达到并维持低风险状态”为核心的治疗目标，正式认可初始联合治疗在高危患者中的一线地位。这两次会议推动治疗模式从“被动应对”向“主动强化”转型，实现了治疗策略的精细化升级。 2018，尼斯：诊断标准的根本性调整       基于大规模临床数据的循证分析，此次会议对肺动脉高压诊断标准进行根本性修订：平均肺动脉压诊断阈值从≥25 mmHg下调至>20 mmHg，肺血管阻力异常阈值从>3 伍德单位降至>2 伍德单位。调整的核心目标明确——更早识别亚临床病变，实现病程的早期干预与逆转。同时，会议首次强调患者作为研究伙伴的核心地位，推动治疗策略向更早期、更强化的联合治疗方向演进。 2024，巴塞罗那：重塑逆转与患者中心的新纪元        因疫情推迟的第七届世界肺动脉高压研讨会，以“患者视角”与“重塑逆转”为核心主题。会议首次以患者报告数据拉开序幕，科学研究焦点则集中于sotatercept等靶向TGF-β/activin信号通路、可实现血管重塑逆转的新型疗法。此次会议标志着肺动脉高压领域正式进入“靶向重塑逆转+患者协同共策”的全新发展阶段。        上述七次关键会议，完整串联起肺动脉高压从现象描述到机制探索、从单一疗法到综合管理、从粗放分型到精准医学的发展全过程。每一次共识更新，均源于对疾病本质的更深层次洞察，也为患者带来了阶梯式提升的生存希望。 二、病理生理学——驱动肺血管重构的复杂网络        肺动脉高压，尤其是第一大类肺动脉高压（PAH），其核心病理特征是远端肺小动脉（直径<500 μm）的进行性、阻塞性血管重构。这并非简单的血管壁增厚，而是一个涉及肺血管所有层（内膜、中膜、外膜）多种细胞类型（内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞）异常活化、增殖、迁移和凋亡抵抗，并伴有持续性炎症和免疫细胞浸润的动态、复杂过程。 1. 三大驱动力量        当前认为，PAH的肺血管重构主要由三大相互关联的细胞功能障碍驱动：      （1）肺血管内皮功能障碍：肺动脉内皮细胞是感知血流动力学变化和生化信号的首道防线，也是维持血管稳态的“指挥官”。在PAH中，内皮功能严重失调，表现为：       血管活性物质失衡：分泌的血管收缩因子（如内皮素-1， 5-羟色胺）增加，而血管舒张/抗增殖因子（如一氧化氮、前列环素）减少。       促增殖与抗凋亡信号增强：释放过量的生长因子（如血小板衍生生长因子PDGF、成纤维细胞生长因子FGF-2）和细胞因子。       促炎表型：表达粘附分子，招募炎症细胞。       间质化转化：获得间充质细胞特性，迁移和增殖能力增强。       代谢重编程：从氧化磷酸化转向糖酵解（Warburg效应），支持其快速增殖。       血管生成能力受损：管腔形成能力下降。      （2）血管平滑肌功能障碍：肺动脉平滑肌细胞从收缩表型向合成/增殖表型转化。       持续血管收缩：对血管收缩剂反应性增强。       异常增殖与迁移：增殖加快，凋亡减少，从媒体层向内膜层迁移，参与“肌成纤维细胞”的形成。       离子通道重塑：钾通道（如Kv1.5）表达下调，钙通道活性增强，导致膜电位去极化，促进收缩和增殖。       细胞外基质重塑：产生更多胶原、弹力蛋白和蛋白聚糖，增加血管僵硬度。     （3）持续炎症与免疫失调：肺血管周围存在显著的炎性细胞浸润，包括巨噬细胞、T淋巴细胞（CD4+, CD8+）、B细胞、肥大细胞等。这些细胞释放大量炎性介质（如IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, CCL2等），形成慢性炎症微环境。炎症不仅损伤内皮，还能直接刺激平滑肌和成纤维细胞增殖，并参与自身抗体形成，形成恶性循环。 2. 核心信号通路：失衡的“分子跷跷板”        在众多病理机制中，TGF-β超家族信号通路的失衡被视为肺动脉高压的“分子基石”，尤其在BMPR2基因突变与遗传性肺动脉高压关联被证实后，该通路的核心地位进一步确立。        TGF-β超家族信号通路主要分为两大分支：一是骨形态发生蛋白（BMP）通路，核心功能为传递抗增殖、促凋亡、维持血管稳态的信号；二是TGF-β/Activin通路，主要发挥促纤维化、促细胞增殖的作用。在肺动脉高压患者体内，普遍存在BMP信号通路减弱、TGF-β/Activin信号通路过度激活的“跷跷板”失衡状态，两者协同推动肺血管的病理性重塑。        “恢复两条分支通路的平衡”——即抑制过度激活的Activin信号，或增强受损的BMP信号——成为肺动脉高压疾病修饰治疗的核心研发方向，这也正是sotatercept等新型药物的设计核心逻辑。 3. 右心室：疾病的“最终战场”        肺血管重构导致PVR和mPAP升高，使右心室面临持续的压力超负荷。右心室初始通过代偿性肥厚来维持心输出量，但长期压力负荷最终导致右心室扩张、收缩功能下降、三尖瓣反流加重，并出现右心房压力升高。右心室功能是决定PAH患者症状和生存的最关键因素。右心衰竭（表现为颈静脉怒张、肝大、腹水、外周水肿）是PAH患者死亡的主要原因。任何治疗策略的最终目标不仅是降低肺血管阻力，更是要保护和恢复右心室功能，改善右心室-肺动脉耦合。 三、疾病谱系与流行病学        肺动脉高压并非单一疾病，而是一组具有不同病因、病理生理和预后的异质性疾病。根据最新的临床分类（2022 ESC/ERS指南），PH被分为五大类，这对于指导诊断思路和治疗选择至关重要。 1. 临床分类（五大类）       第1类：肺动脉高压（PAH）：本综述核心，指肺小动脉本身病变导致的毛细血管前PH。包括：特发性PAH（IPAH）、遗传性PAH（HPAH，如BMPR2突变）、药物和毒物相关PAH、相关疾病所致PAH：结缔组织病（尤其是系统性硬化症）、先天性心脏病、门脉高压、HIV感染、血吸虫病等。       第2类：左心疾病所致PH：最常见类型，由于左心室收缩或舒张功能障碍、瓣膜病等导致左心房压力升高，被动传递至肺动脉（毛细血管后PH）。部分患者可在此基础上出现肺血管收缩和重构（合并毛细血管前成分，即CpcPH）。       第3类：肺部疾病和/或低氧所致PH：慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、睡眠呼吸障碍等引起缺氧性肺血管收缩和重构。       第4类：肺动脉阻塞所致PH：主要由慢性血栓栓塞性PH（CTEPH）构成，是肺动脉被机化血栓阻塞所致，部分患者可通过肺动脉内膜切除术治愈。       第5类：未明和/或多因素机制所致PH：包括血液系统疾病、系统性疾病（如结节病）、代谢性疾病等引起的PH。 2. 流行病学概况       患病率与发病率：PAH（第1类）属于罕见病，成人患病率约15-55/百万，年发病率约2.4-6/百万，女性多于男性。然而，第2类（左心疾病相关）和第3类（肺病相关）PH非常常见，患病率远高于PAH。CTEPH（第4类）的患病率估计为3-40/百万。       年龄与表型：PAH诊断呈现“双峰”现象。传统上多见于中青年女性，但近年来在老年患者（>65岁）中诊断率增加，且常合并心血管（如高血压、肥胖、糖尿病）或肺部（如轻度肺气肿、低弥散功能）共病，形成了独特的“左心表型”和“肺表型”，这些患者对传统PAH药物的反应可能较差，治疗需格外谨慎。       儿童PH：与成人有显著差异。新生儿持续肺动脉高压（PPHN）、先天性心脏病相关PAH、发育性肺疾病（如支气管肺发育不良）是主要原因。儿童PAH的评估工具、治疗反应和临床试验终点需专门设计。 四、当前治疗策略——基于风险分层的精准管理 1. 靶向药物：三大经典通路       所有获批的靶向药物均旨在纠正内皮功能障碍导致的血管收缩/舒张失衡及平滑肌增殖。       内皮素通路抑制剂：口服内皮素受体拮抗剂（ERA），如波生坦、安立生坦、马昔替坦。阻断强效血管收缩和促增殖因子内皮素-1的作用。       一氧化氮通路增强剂：磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）：口服西地那非、他达拉非，通过抑制cGMP降解来增强一氧化氮的血管舒张和抗增殖效应；可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（sGC stimulator）：口服利奥西呱，直接刺激sGC产生cGMP，不依赖内源性一氧化氮。       前列环素通路类似物/激动剂：前列环素类似物：依前列醇（持续静脉）、曲前列尼尔（静脉、皮下、吸入、口服）、伊洛前列素（吸入）。是最强效的血管扩张剂之一；前列环素受体激动剂：口服司来帕格，选择性激活前列环素受体。 2. 治疗策略：初始联合与序贯强化       治疗策略的制定基于全面的风险评估。       风险评估：采用多参数（功能分级、6分钟步行距离、BNP/NT-proBNP、影像学、血流动力学）将患者分为低危（1年死亡率<5%）、中危（5-20%）和高危（>20%）。随访时可采用简化的四层模型（低危、中-低危、中-高危、高危）。       初始治疗：无显著心肺合并症者：低/中危：初始口服双联联合治疗（ERA + PDE5i）；高危：初始三联联合治疗（ERA + PDE5i + 静脉/皮下前列环素类似物）；有显著心肺合并症（老年、左心/肺表型）者：建议从口服单药（通常为PDE5i）开始，谨慎进行个体化决策。       随访与治疗调整：每3-6个月重新评估风险。达到并维持低危目标：继续原方案；在中-低危（口服双联基础上）：考虑加用司来帕格，或由PDE5i转换为利奥西呱；处于中-高危或高危：升级至包含静脉/皮下前列环素类似物的三联疗法。       介入与外科治疗：房间隔造口术/Potts分流术：用于药物疗效不佳的严重患者，作为姑息治疗或移植前的桥梁，通过建立右向左分流降低右心压力，改善症状；肺移植或心肺联合移植：对于优化药物治疗后仍处于中-高危或高危的合适患者，是最终的治愈手段；慢性血栓栓塞性PH（CTEPH）：治疗的金标准是肺动脉内膜切除术。对于无法手术或术后残留PH的患者，球囊肺动脉成形术和靶向药物（如利奥西呱）是重要选择。 五、新兴治疗靶点与革命性突破        尽管现有疗法改善了预后，但疾病进展和右心衰竭的威胁依然存在。研发直接干预肺血管重塑核心驱动力的“疾病修饰疗法”是领域的圣杯。目前，多个前沿方向正在积极探索中，其中以靶向TGF-β超家族的疗法进展最为迅速，并已取得颠覆性成果。 1. 靶向TGF-β超家族的先驱：Sotatercept（索塔赛普）        Sotatercept是一种首创的生物制剂，作为配体陷阱，它是由人ActRIIA受体的胞外域与人IgG1的Fc段融合而成。其作用是捕获并中和过量的activin A/B、GDF8/11等配体，从而抑制过度活跃的Smad2/3信号，并间接促进BMP/Smad1/5/8信号的相对恢复，旨在从根源上逆转促增殖的细胞环境。 关键临床试验证据：        II期PULSAR研究：在背景治疗基础上，sotatercept显著降低PVR，增加6分钟步行距离，疗效持续至开放标签延伸期24个月。        III期STELLAR研究：这是里程碑式的研究。纳入WHO功能分级II-III级、已接受稳定背景治疗（单药、双联或三联）的PAH患者。结果显示，与安慰剂相比，sotatercept不仅显著改善了主要终点6分钟步行距离（+40.8米），更在9个关键次要终点中的8个显示出统计学显著获益，包括：死亡或临床恶化的时间（相对风险降低84%）、WHO功能分级改善、NT-proBNP水平显著下降、肺血管阻力（PVR）大幅降低、生活质量评分提高。 血流动力学的革命性启示：        STELLAR研究的事后分析揭示了sotatercept独特的作用模式。与传统PAH药物主要通过降低PVR并显著增加心输出量（伴随mPAP中度下降）不同，sotatercept引起的PVR降低几乎完全归因于mPAP的大幅下降（-13.9 mmHg），而心输出量基本保持不变。这意味着其降低阻力的机制并非依赖于强烈的肺血管扩张和随之而来的前负荷/反射性心输出量增加，而是可能通过直接减轻肺血管的阻塞性病变（即逆向重塑）来实现。这一发现为“疾病修饰”效应提供了强有力的间接证据。 对右心的全面益处：        血流动力学分析进一步显示，sotatercept治疗显著改善了右心功能和结构：降低平均右心房压力（mRAP），减轻右心充盈压；提高肺动脉顺应性，降低肺动脉弹性，改善右心室后负荷性质；降低右心室做功和功率，减轻心肌耗氧；超声心动图显示右心室面积（收缩期和舒张期）显著缩小，三尖瓣反流程度减轻，右心室-肺动脉耦合指标（TAPSE/sPAP比值）改善；所有这些变化与NT-proBNP的显著下降高度相关，表明右心室张力得到有效缓解。  安全性与展望：        常见不良反应包括血红蛋白升高（促红细胞生成作用）、血小板减少、毛细血管扩张、鼻出血、头晕和高血压。总体耐受性可接受。基于STELLAR研究的卓越成果，sotatercept已在美国和欧盟获得批准，用于联合背景疗法治疗PAH。它有望被整合入现有治疗路径，成为中高危患者，甚至部分经选择的中低危患者强化治疗的新选择（图7）。目前，多项后续研究正在进行中，包括评估其在近期诊断的中高危患者（HYPERION研究）和高危IV级心功能患者（ZENITH研究）中的疗效。       从1960年日内瓦会议对慢性肺心病的初步勾勒，到2024年巴塞罗那会议对血管重塑逆转的核心聚焦，肺动脉高压领域走过了一段在绝望中求索、在突破中前行的艰辛医学征程。一个多甲子的征程中，医学人对疾病认知从现象到本质的深刻蜕变，治疗武器从空白到多元化靶向联合的跨越式发展，如今正站在“直接干预疾病核心机制”的历史新起点。肺动脉高压的探索历程，是医学领域在复杂疾病挑战中不断突破的生动缩影。我想我们的最终目标，不仅是延长患者的生命长度，更要重塑患者的生命质量，让每一位肺动脉高压患者都能重获充满活力、有意义的生活。 参考文献 1. Humbert M, Sitbon O, Guignabert C, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension: recent progress and a look to the future. Lancet Respir Med. 2023;11(9):804-819. DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00264-3. 2. Humbert M, Galiè N, Rubin LJ, Simonneau G, McLaughlin VV. The Seventh World Symposium on Pulmonary Hypertension: our journey to Barcelona. Eur Respir J. 2024;64:2401222. DOI: 10.1183/13993003.01222-2024. 3. Humbert M. Viewpoint: activin signalling inhibitors for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2023;62:2301726. DOI: 10.1183/13993003.01726-2023. 4. Souza R, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Effects of sotatercept on haemodynamics and right heart function: analysis of the STELLAR trial. Eur Respir J. 2023;62:2301107. DOI: 10.1183/13993003.01107-2023. 5. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237. （本文仅代表个人观点，不与任何机构及团体产生利益关系；部分内容由AI辅助调整；仅供科普参考，如有相关健康问题，请及时就医咨询相关专业医疗团队。四川图书馆一游，大嫂江西二嫂湖，现无十世老成都。） 往期回顾：  1.早产儿慢性肺动脉高压的超声心动图综合评估 2.新生儿急性肺动脉高压的诊疗利器：“读心术” 3.NICU重症超声的应用现状与未来发展   4.从PPHN到aPH：心肺交互机制、重症超声驱动肺动脉高压诊疗思维转变 5.《柳叶刀》揭晓新生儿学的生存与未来 6.给焦虑中父母的建议：如何与新生儿重症监护室医护有效沟通

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生领域的重大挑战，其发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的重大疾病之一。蛋白尿作为CKD进展的关键标志，不仅可导致进行性肾损伤1，还与心血管疾病及其他并发症的发生密切相关2。因此，有效控制蛋白尿对于延缓CKD进展、改善患者预后具有重要意义。 在2025年美国肾脏病学会（ASN）年会上，来自全球的肾脏病领域专家齐聚一堂，共同探讨了肾病领域的最新进展。大会发布了多篇具有里程碑意义的摘要，涵盖了CKD的疾病负担、新型治疗策略等多个方面。两大创新药物——Balcinrenone（新型选择性盐皮质激素受体拮抗剂，MRA） 和 Zibotentan（选择性内皮素受体A拮抗剂，ETA）与达格列净（钠-葡萄糖转运体蛋白2抑制剂，SGLT2i）的联合治疗研究尤为引人注目，其中Balcinrenone与达格列净联用的MIRO-CKD研究入选本届ASN突破性临床研究进展，研究数据同步在《Lancet》（影响因子：88.5）发表3-5。本文将系统解读这些突破性研究，探讨SGLT2i联合治疗为CKD患者带来的多重获益。 SGLT2i与MRA联用可显著降低CKD患者蛋白尿水平，且耐受性良好 MIRO-CKD研究：Balcinrenone与达格列净联用可显著降低CKD患者蛋白尿水平，且耐受性良好 盐皮质激素受体（MR）可在人体的多种组织中表达，MR过度激活可诱导氧化应激、血管炎症和纤维化，从而促进心脏、血管和肾脏的病理生理变化。Balcinrenone作为一种新型选择性非甾体MRA，可在不影响尿电解质排泄（提示高钾血症风险较低）的前提下提供心肾保护。而SGLT2i则可通过增加远端肾小管钠氯浓度（提升管腔负电位以刺激钾排泄）及适度升高醛固酮水平，从而降低发生严重高钾血症的风险。基于上述互补机制，Balcinrenone与达格列净的联合治疗有望在增强疗效的同时，进一步减少高钾血症相关不良反应3。 MIRO-CKD是一项国际多中心、随机、双盲、阳性药物对照、剂量探索的2b期研究，旨在评估Balcinrenone和达格列净固定剂量组合在CKD 3期和4期且伴有蛋白尿患者中的疗效、安全性及耐受性3。共324例CKD患者按1:1:1的比例随机分配至Balcinrenone 15mg +达格列净10mg组、Balcinrenone 40mg +达格列净10mg组或安慰剂+达格列净10mg组（图1），持续12周，随后进行8周的洗脱期。主要终点为从基线到第12周UACR的变化3,4。 图1. MIRO-CKD研究发布现场照片 结果显示，被随机分组的324例患者的平均年龄为64.6岁[标准差（SD）12.4]，其中34%为女性。基线时，182例（56.2%）患者正在使用SGLT2i，88例（27.2%）患者正在使用血管紧张素转换酶抑制（ACEi），194例（59.9%）患者正在使用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。此外，183例（56.5%）患者患有2型糖尿病（T2DM）。基线时的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）分别为132.6 mmHg（SD 6.6）和76.2 mmHg（SD 10.8）。患者群体因处于CKD 3期或4期且伴有蛋白尿（平均估算肾小球滤过率[eGFR]为42.2 mL/min/1.73 m²[SD 10.4]，中位尿白蛋白/肌酐比值[UACR]为365.5 mg/g）而面临较高的CKD进展风险3,4。 在CKD患者中，Balcinrenone与达格列净联合治疗在降低蛋白尿水平方面优于达格列净单药治疗（图2），该结果在所有预先设定的亚组中均保持一致，包括伴有和不伴有T2DM的患者，以及基线时是否使用SGLT2i的患者3-5： 安慰剂+达格列净10mg组UACR从基线到第12周的几何平均百分比变化为-1.9%（90% CI -11.6至-8.9）。 第12周时，Balcinrenone 15mg+达格列净10mg组UACR百分比变化相对于安慰剂+达格列净10 mg组的差异为-22.8%（90% CI -33.3至-10.7；p=0.0038）。 第12周时，Balcinrenone 40mg+达格列净10mg组中，UACR百分比变化相对于安慰剂+达格列净10 mg组的差异为-32.8%（90% CI -42.0至-22.1；p<0.0001）。 图2. 各治疗组从基线到第12周UACR的变化 在第12周时，Balcinrenone+达格列净10mg组中UACR从基线降低至少30%或50%的患者比例高于安慰剂+达格列净10mg组（图3）。 图3. 从基线到第12周， 各治疗组UACR降低至少30%或50%的患者比例 Balcinrenone与达格列净联用耐受性良好，对血钾的影响较小。与安慰剂+达格列净10mg组相比，Balcinrenone 15mg+达格列净10mg组校正后血钾变化为0.07 mmol/L（95% CI -0.03至0.17；p=0.16），Balcinrenone 40mg+达格列净10mg组校正后血钾变化为0.10 mmol/L（0.00至0.20；p=0.046）。血钾浓度在Balcinrenone 40 mg联合达格列净10 mg组停药后4周内恢复至基线水平（图4）。研究者报告的高钾血症不良事件数量在三个治疗组间相似，Balcinrenone 15mg +达格列净10mg组、Balcinrenone 40mg +达格列净10mg组和安慰剂+达格列净10mg组的发生率分别为6%、7%和5%3-5。 图4. 各治疗组从基线到第12周血钾水平的变化 MRA已被证明在减缓T2DM所致CKD进展和降低CKD相关临床结局方面有效，而SGLT2i在伴或不伴T2DM的CKD患者中均表现出类似益处。由于它们在针对CKD进展的关键病理生理方面具有不同的作用机制，因此有充分的理由将这两种药物联用以增强肾脏保护，特别是对于蛋白尿水平较高且临床结局风险较高的患者3,4。 SGLT2i与ERA联用可为CKD患者带来多重获益，且耐受性良好 ZENITH-HP研究：大量蛋白尿的CKD患者中GDMT的应用仍存在不足 既往已有研究显示，大量蛋白尿（UACR >700 mg/g）可造成CKD患者eGFR迅速恶化，且心肾事件发生风险升高。为应对这一临床挑战，ZENITH-大量蛋白尿研究（ZENITH-HP）旨在评估Zibotentan联合达格列净在该类患者中对eGFR的保护作用6。 本研究基于美国医疗索赔数据库，纳入2022年1月1日至2022年6月30日期间首次出现UACR>700 mg/g或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>1000 mg/g的大量蛋白尿的CKD患者，并排除eGFR<20或≥90 mL/min/1.73 m²、1型糖尿病、肾移植、未接受肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗、近期心力衰竭住院或透析患者，对符合ZENITH-HP试验关键入选标准的8534例患者进行最长2年随访，主要结局指标包括eGFR斜率、进展至肾衰竭的风险、因心力衰竭或CKD住院，以及发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的风险。 结果显示，共8534例患者（平均年龄：72岁；男性占58%）符合ZENITH-HP的UACR或UPCR入选标准。其中85%的患者患有T2DM，26%患有心力衰竭（HF），15%曾有心肌梗死病史。分别有46%和55%的患者使用ACEi或ARB，仅7%的患者使用SGLT2i（图5）。索引日期时的UACR和UPCR中位数分别为1361 mg/g和2040 mg/g。eGFR中位数为44 mL/min/1.73 m²。eGFR年均下降值为4.7mL/min/1.73 m²/年（中位数3.9）。 图5. ZENITH-HP研究入选患者基线特征 索引日期后第1年，进展至肾衰竭的风险为3.8%（95% CI 3.4–4.3），第2年为10.6%（9.9–11.3）。2年内因心力衰竭或慢性肾脏病住院的风险为34.3%（33.2–35.4）；2年内因ASCVD住院风险为10.7%（10.0–11.5）（图6）。 图6. 随时间变化的住院、进展至肾衰竭及全因死亡风险的累积发生率 本研究证实符合ZENITH-HP关键入选标准的大量蛋白尿的CKD患者，对指南指导的药物治疗（GDMT）的应用存在明显不足，且存在显著的CKD进展及心血管事件风险，强调了优化GDMT的重要性及开发新的治疗方案的必要性。 ZODIAC研究：Zibotentan与达格列净联用可显著降低CKD患者蛋白尿水平，减少液体潴留事件 内皮素受体拮抗剂（ERA）可降低蛋白尿水平，但可能引起液体潴留，限制了其在CKD患者中广泛应用。SGLT2i不仅能降低CKD患者蛋白尿水平水平，而且具有利尿作用，为患者提供心肾保护7。两者联合使用是否能为CKD患者带来获益呢？此次ASN大会上发表的ZODIAC研究对此进行了探讨（图7）。 图7. ZODIAC研究发布现场照片 ZODIAC研究7是一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，旨在评估在CKD患者中， Zibotentan与达格列净联合使用的疗效与安全性。研究纳入27例成人CKD患者（eGFR≥30 mL/min/1.73m²，UACR100-3500 mg/g）。患者在三个为期4周的治疗期内，随机接受安慰剂、Zibotentan 1.5mg/天、达格列净 10mg/天以及它们的联合治疗，每个治疗期之间间隔4周的洗脱期（图8）。主要终点是每个治疗期结束时UACR相对于基线的百分比变化。次要终点包括N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、体重、生物阻抗法测量的液体量以及不良事件的变化。 图8. ZODIAC研究发布现场照片：研究设计 结果显示，被随机分组的27例CKD患者的平均年龄为63岁，其中11%为女性，UACR中位数为304 mg/g，平均eGFR 为71 mL/min/1.73m²。治疗结束时，Zibotentan /达格列净联合治疗可更大程度地降低UACR水平：与安慰剂相比降低了48.9%（95%CI: -73.5, -1.8; p=0.04），与Zibotentan单药相比降低20.6%（95%CI: -53.4, 35.3; p=0.39），与达格列净单药相比降低37.7%（95%CI: -65.4, 12.2; p=0.11）。 Zibotentan单药治疗可导致液体潴留，而达格列净的利尿作用恰好可抵消此效应，使得联合治疗的安全性更高，疗效更佳。 Zibotentan单药组观察到6例液体潴留的不良事件，安慰剂组1例，达格列净单药组或联合治疗组均未观察到（表1）。 表1. 治疗4周后的疗效 Zibotentan/达格列净联合治疗可降低CKD患者蛋白尿水平，减轻液体潴留，并且耐受性良好。这些发现支持SGLT2i/ERA联合治疗可作为一种有前景的肾脏保护策略。 ZENITH-CKD事后分析：SGLT2i联合ERA治疗可显著改善CKD患者血脂谱 CKD患者常伴有甘油三酯与低密度脂蛋白（LDL）水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。此外，由于脂蛋白a（Lp(a)）的分解代谢受损，CKD患者肾功能障碍会导致Lp(a)水平升高。这些血脂异常情况以及其他因素，是心血管疾病发病率和死亡率升高的重要原因8。已证实ERA对肾脏具有有益作用，并可改变血脂谱。ZENITH-CKD研究结果显示，Zibotentan与达格列净联合使用可降低CKD患者的蛋白尿水平，但联合疗法对脂质生物标志物的影响尚未完全明确。 ZENITH-CKD研究是一项在慢性肾脏病成人患者（eGFR ≥20 mL/min/1.73m²；UACR 150-5000 mg/g）中进行的随机、双盲、多中心研究。本分析是对ZENITH-CKD研究进行的事后分析9，患者被随机分配接受达格列净10mg单药治疗（n=148）或Zibotentan（0.25mg或1.5mg）联合达格列净10mg治疗（n=220），为期12周。旨在评估治疗结束时，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）、Lp(a)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）以及LDL-C/ApoB比值相对于基线的变化。由于未观察到剂量依赖性效应，Zibotentan各剂量组的数据被合并分析。 结果显示，ZENITH-CKD研究中患者平均年龄63岁，28%为女性，60%患有2型糖尿病。UACR中位数为565 mg/g，平均eGFR为48 mL/min/1.73m²。各组基线时的脂质生物标志物水平相似（表2）。 与达格列净单药治疗相比，Zibotentan/达格列净联合治疗显著降低了PCSK9（-8.74%；90% CI: -12.40, -4.92）、Lp(a)（-8.20%；90% CI: -13.92, -2.10）和ApoB（-7.36%；90% CI: -10.63, -3.97）。LDL-C虽有所降低，但未达到统计学显著性，而LDL-C/ApoB比值则观察到数值上的增加（表2）。 表2. 基线水平、相对于基线的变化以及与达格列净相比的差异 在慢性肾脏病患者中，与达格列净单药治疗相比，Zibotentan/达格列净联合治疗可改善CKD患者血脂谱，显著降低PCSK9、Lp(a)和ApoB水平。这些发现提示Zibotentan/达格列净联合治疗在降低蛋白尿水平之外，还存在潜在的心血管获益。 总  结 2025年ASN年会上，肾病治疗领域的两大新药Balcinrenone和Zibotentan发布多篇研究成果，与SGLT2i联用均具有良好的疗效和安全性，标志着CKD管理迈入了新篇章。MIRO-CKD研究证实，新型选择性MRA药物Balcinrenone与SGLT2i达格列净联用，相比于单用达格列净，进一步显著降低CKD患者蛋白尿水平达32.8%，且耐受性良好，对血钾影响小。ZENITH-HP研究显示，大量蛋白尿的CKD患者对现有GDMT方案应用不足，面临显著的肾衰竭和心血管事件风险。ZODIAC研究揭示，新型ERA药物Zibotentan与达格列净联用能降低蛋白尿水平48.9%，并减轻液体潴留，同时还能改善CKD患者血脂谱，有潜在的心血管获益。这些联合治疗策略有望推动CKD管理向更高效、更安全的方向发展，最终改善患者预后及生活质量。 知识点小调研： 正确答案：ABCD 点击显示答案 参考文献： 1.Abbate M, et al. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006 Nov;17(11):2974-84.. 2.Currie G, Delles C. Proteinuria and its relation to cardiovascular disease. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2013 Dec 21;7:13-24. 3.Mark PB, et al. Efficacy and safety of Balcinrenone and dapagliflozin for CKD: design and baseline characteristics of the MIRO-CKD trial. Nephrol Dial Transplant. 2025 Jul 7:gfaf119. 4.Hiddo J. L. Heerspink, et al. Efficacy and safety of balcinrenone in combination with dapagliflozin on albuminuria in participants with CKD.2025ASN. 5.Hiddo J. L,  et al. Balcinrenone in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin alone in patients with chronic kidney disease and albuminuria: a randomised, active-controlled double-blind, phase 2b clinical trial. The Lancet, Volume 0, Issue 0 6.Hiddo J. L. Heerspink, et al. Risk of CKD Progression in a Real-World Population Eligible for the ZENITH-High Proteinuria Trial. Abstract: SA-PO1189.2025ASN. 7.Wasehuus, Victor, et al. Effects of Zibotentan and Dapagliflozin Combination Therapy on Albuminuria and Fluid Parameters in CKD: Results from the ZODIAC Trial. Abstract: FR-OR020.2025ASN. 8.Mehta A. Managing dyslipidaemia in patients with chronic kidney disease. Indian Heart J. 2024 Mar;76 Suppl 1(Suppl 1):S90-S92. 9.Wasehuus, Victor, et al. Impact of Zibotentan and Dapagliflozin Combination Therapy on Lipid Biomarkers in Individuals with CKD. Abstract: SA-PO1162.2025ASN.  撰写：李佳莹 审校：李佳莹 排版：Zelda 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。