NHWD-870

关注并星标CPHI制药在线近日，德国慕尼黑MorphoSys AG宣布计划停止所有临床前管线，并裁减17%的员工，以延长其现金跑道，届时MorphoSys将有110名员工失业。公司表示，后续将其主要资源集中于3款抗肿瘤药物。这三款仅存的产品分别是已上市的CD19抗体tafasitamab，在研产品BET抑制剂pelabresib及EZH2抑制剂CPI-0209。       CD19抗体tafasitamab       Tafasitamab是一款靶向CD19的人源化单克隆抗体，也是目前MorphoSys AG唯一商业化上市的产品。2020年8月，FDA加速批准Tafasitamab上市，用来与来那度胺联用二线治疗成人复发或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。2021年6月，欧洲药品管理局CHMP发表了积极意见，建议有条件批准tafasitamab和来那度胺联合治疗及后续tafasitamab单药治疗，用于不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的r/r DLBCL成人患者的治疗。       Tafasitamab在开发过程中，使用Xmab技术平台，对抗体的Fc段进行改造，通过改造抗体的Fc端，能够将抗体与Fcγ受体的亲和力提高数十倍，从而更好地激活NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞。临床数据表明，在使用来那度胺和Tafasitamab联合治疗r/r DLBCL成人患者中，试验数据显示：客观缓解率（ORR）为55%，完全缓解率（CR）为37％，部分缓解率（PR）为18％；中位缓解持续时间（mDOR）为21.7个月。最常见的不良反应是中性粒细胞减少。       看到CD19这个靶点以及DLBCL，就会联想到CD19-CAR-T。虽然Tafasitamab临床效果稍逊一筹，但Tafasitamab的安全性更好，目前上市的CAR-T具有免疫相关不良反应，严重者甚至收到FDA的黑框警告，而Tafasitamab相关的不良反应主要为中性粒细胞减少。另外，目前上市的CAR-T产品多为自体来源，耗时长且价格昂贵，Tafasitamab则是一种工业化生产的即用型产品。       BET抑制剂pelabresib       Pelabresib是一款潜在FIC的BET抑制剂，其用于治疗骨髓纤维化的III期MANIFEST-2研究正在进行中，将于明年初公布关键数据。       BET（溴结构域和超末端结构域）属于BD（溴结构域）大家族的一员，BD是一类由约110个氨基酸组成的、能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸（KAc）的高度保守的蛋白结构域，其包含八大家族，其中BET是被研究较多的一个家族。       BET蛋白家族包含四个异构体，分别是：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。每个家族成员含有两个溴结构域（BD1、BD2）和一个超末端结构域（ET）。其中BD1和BD2识别并结合KAc从而发挥生理作用，ET结构域与辅助因子相互作用。BET家族蛋白通过BD1、BD2与乙酰化的染色质结合，从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控，广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程，在许多肿瘤的发生、发展中起着重要作用。       目前，一系列BET抑制剂正在研发中，不过BET抑制剂的研发极具挑战。这是因为BD1和BD2具有高度同源性，之前报道的大多BET抑制剂对BD1和BD2具有相似的亲和活性，这类抑制剂通常被称为泛BET抑制剂，如二氮杂及其衍生物（JQ1、IBET762、OTX015）等。这类抑制剂不但具有剂量限制性毒 性而且其抗肿瘤活性比临床前观察到的弱。为了解决这些问题，开发高亚型选择性的BET抑制剂是未来的研发方向，这些高亚型选择性抑制剂包括BD1、BD2以及BRD4选择性抑制剂等。       Pelabresib就是在泛BET抑制剂JQ1的基础上进行优化改造而得。化合物JQ1是一种研发较早的BET小分子抑制剂，其作用疾病范围广泛，但是半衰期短且治疗过程中毒性较大，为了得到药效持久且毒性较低的高选择性BET抑制剂，Pelabresib在JQ1的基础上，用苯环替换代谢不稳定的噻吩环改造而来，它对BD1的抑制活性是BD2的6倍以上。在治疗骨髓纤维化患者的II期临床试验中，Pelabresib表现出积极的疗效，其与JAK抑制剂ruxolitinib联用，在未接受过JAK抑制剂治疗的患者中能够让67%的患者脾脏体积缩小35%以上。目前全球III期临床研究正在进行中。       目前，多款高选择性BET抑制剂正在研发中。如GSK的BD1选择性抑制剂GSK779、艾伯维的BD2选择性抑制剂ABBV-744、以及靶向BRD4的PROTACs等。在国内，也有多家企业在进行相关产品的研发，如贝达药业的BET抑制剂BPI-23314，其能抑制BET相关多种癌症基因表达及降解靶蛋白BRD4等；文达医药的NHWD-870 HCl，是一款靶向BRD4的选择性抑制剂，拟开发用于治疗晚期复发非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等；加科思的BET抑制剂JAB-8263，临床前研究表明其对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。       总之，BET抑制剂赛道已变得非常拥挤，不过以上BET抑制剂大多处于临床早期阶段。MorphoSys AG的Pelabresib是为数不多进入临床III期的高选择性BET抑制剂，未来有望率先撞线，是一款潜在FIC的骨髓纤维化疗法。       EZH2抑制剂CPI-0209       EZH2是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，其通过催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化以控制各种基因表达，从而调节细胞的正常生理功能。在多种癌症中均存在EZH2的失调，另外EZH2的表达还与临床的不良预后和疗效相关。       自EZH2在临床上发现其与肿瘤的发生及预后相关后，科学家们就尝试利用EZH2抑制剂来干预肿瘤发生的甲基化水平。2012年开始，Epizyme、诺华、GSK、辉瑞、第一三共等陆续入局EZH2抑制剂的研发。       MorphoSys AG的CPI-0209是一款新一代EZH2抑制剂，临床前研究显示，CPI-0209具有比其他EZH2抑制剂强10-500倍的效力，目前，它正在开展I/II期临床试验，治疗多种血液瘤和实体瘤患者。       目前，大多EZH2抑制剂仍处于临床开发的前期，很多临床试验正在摸索中前进，尚未形成同质化恶性竞争，MorphoSys AG的CPI-0209尚有突围机会。       上述三款产品是目前MorphoSys AG仅剩的三款产品，从分析可知，三款产品各有优势，且在研产品在领域内研发进度均靠前，未来很有希望分到市场的一杯羹。       事实上，在资本寒冬下，缩减管线，及时调整研发策略是再正常不过的一件事，就连大厂也在不断瘦身，如辉瑞在2022年财报披露中曾透露，公司将剔除8个研发项目；BMS也在2022年财报中表示将削减9项资产；国内三叶草生物也在去年年中对外宣布，将优先把所有资源配置给新冠疫苗这一管线，减少非新冠项目的投入。       如今，MorphoSys AG由于市场变化，欲将有限的资源集中到更具希望的临床后期管线项目上，虽然砍掉临床前团队这一决策的影响要在多年后才会得到验证，但就当下来说，这一决策不失为明智之举。毕竟，在资本寒冬下，如何活下去，活得好，才是当下创新biotech要思考的第一要义。       参考来源：       1. https://www.morphosys.com/media-investors/media-center/fda-approves-monjuvir-tafasitamab-cxix-in-combination-with-lenalidomide;       2. Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Jun 5]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30225-4. doi:10.1016/S1470-2045(20)30225-4;       3. Pan Tang,Jifa Zhang et al.（2021）. Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development.Journal of Medicinal Chemistry,DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01487；       4. 陈金晶，赵晓丽等.（2017）.含溴结构域和额外终端域家族蛋白--表观遗传领域的新型治疗靶点。《药学学报》DOI：：10.16438/j.05l3-4870.2017-0143；       5. 宫玉芳等. 新兴抗肿瘤靶点EZH2作用机制及研究进展.《现代肿瘤医学》，2020, 28（10）, 1757-1760.       智药研习社近期研习会报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~