A Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Recombinant Botulinum Toxin Type A (Eveotox) in Adult Patients With Upper Limb Spasticity

This is a phase III clinical study to evaluate the efficacy and safety of recombinant botulinum toxin type A（Eveotox）in adult patients with upper limb spasticity. The purpose of this study was to observe efficacy and safety of Eveotox compared with placebo in adult patients with upper limb spasticity.

开始日期2025-12-11

申办/合作机构

君合盟生物制药（通化）有限公司

NCT06937944

/ Recruiting临床3期

A Phase 3 Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Recombinant Botulinum Toxin Type A for Injection (Eveotox) Compared With a Single Treatment of Botox and Placebo,and Repeated Treatment of Eveotox in Moderate to Severe Glabellar Lines

This is a Phase 3 clinical study to evaluate the efficacy, safety, and immunogenicity of single/repeated injections of Eveotox in the treatment of moderate to severe glabellar lines. The study consists of Study Part 1 (randomized double-blind controlled study) and Part 2 (open-label study). Part I is a multicenter, randomized, double-blind, single-injection, active-controlled and placebo-controlled study to evaluate the efficacy, safety, and immunogenicity of Eveotox in the treatment of moderate to severe glabellar lines; Part 2 is an open-label study to evaluate the efficacy, safety, and immunogenicity of repeated injections of Eveotox in the treatment of moderate to severe glabellar lines.

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

君合盟生物制药（通化）有限公司

IRCT20101012004920N11

/ Suspended临床3期

Comparison the efficacy and safety of botulinum toxin type A of Plasma Darman Sarve Sepid Company with Dysport® of Ipsen Co. in the treatment of the moderate to severe glabellar lines: a randomized, active controlled, double-blind, non-inferiority phase 3 trial

开始日期2025-04-21

申办/合作机构-

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2027-03-01·Value in Health Regional Issues

Botulinum Toxin Type A for the Treatment of Focal Spasticity in Children With Cerebral Palsy in Thailand: A Cost-Utility and Budget Impact Analysis

Article

作者: Kumthornthip, Witsanu ; Srinonprasert, Varalak ; Chueluecha, Chuenchom ; Leelahavarong, Pattara ; Prawjaeng, Juthamas ; Ploypetch, Teerada ; Lomaninoparat, Ratcha ; Jintakul, Nawarat ; Wathanadilokul, Ubonwon ; Hadnorntun, Phorntida

OBJECTIVES:

Cerebral palsy (CP) causes lifelong functional impairment and societal burden. In Thailand, botulinum toxin type A (BoNT-A) is not reimbursed for CP-related focal spasticity. This study evaluated the cost-utility and budget impact of adding abobotulinumtoxinA (aboBoNT-A) or onabotulinumtoxinA (onaBoNT-A) to standard care (SoC) versus SoC alone.

METHODS:

A Markov model (societal perspective; lifetime horizon; 3% annual discount) was used to estimate costs and outcomes for SoC+aboBoNT-A and SoC+onaBoNT-A compared with SoC. Direct medical and nonmedical costs, utility, and transitional probabilities were collected from tertiary hospitals. Treatment efficacies were derived from a network meta-analysis. Deterministic and probabilistic sensitivity analyses were conducted. Lifetime cost, life-years, quality-adjusted life-years (QALYs), and an incremental cost-effectiveness ratio were estimated and assessed against a Thai threshold of 160 000 (US $4468) THB per QALY. A budget impact analysis was conducted using epidemiological estimates and projected uptake rates (30% in year 1, 50% in year 2, and up to 100% thereafter; alternative scenario: 80% from year 3 onward).

RESULTS:

SoC + aboBoNT-A and SoC + onaBoNT-A elicited 0.0033 and 0.0026 QALYs gained with additional costs of US $20 and US $29, yielding incremental cost-effectiveness ratios of US $6003 and US $11 147 per QALY, respectively. Results were most sensitive to direct nonmedical costs among nonresponders. The 5-year budget impact was US $228 961 to $284 805, with similar estimates under conservative uptake.

CONCLUSION:

Neither SoC + BoNT-A therapy was cost-effective, although both improved spasticity-related quality of life. A 14% price reduction for aboBoNT-A could improve cost-effectiveness. The projected 5-year budget impact was modest across uptake scenarios.

2026-12-01·Techniques in Coloproctology

Efficacy of botulinum toxin type A administration within the current therapeutic algorithm for chronic anal fissure: study protocol for the prospective multicentre observational study FISURBOT-GECO6

Article

作者: Cerdán, Carlos ; Arredondo, Jorge ; Cano-Valderrama, Oscar ; Fernández, Tamara ; Reyes-Diaz, Maria Luisa ; Martín-Pérez, Beatriz ; Calderón, Teresa ; Cristóbal, Lidia ; Marinello, Franco ; Ortega-Torrecilla, Nuria

Abstract:

Background:

Chronic anal fissure is a common, benign anorectal condition associated with impaired quality of life. Despite the availability of several therapeutic options, considerable variability persists in its management, particularly regarding the role of botulinum toxin type A administration within the current treatment algorithms. Although botulinum toxin type A injection is a widely used approach to achieve chemical sphincterotomy, its real-world efficacy and safety across different clinical scenarios remain insufficiently characterised.

Aim:

Our objective is to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A injection for the treatment of chronic anal fissure after failure of topical therapy or lateral internal sphincterotomy in routine clinical practice settings by analysing the healing rate, continence outcomes and the need for subsequent surgical intervention in predefined clinical scenarios.

Methods:

FISURBOT-GECO6 (0143–2024-OBS) is a national, multicentre, prospective, pragmatic observational study. Consecutive patients with chronic anal fissure in whom botulinum toxin treatment is recommended according to routine clinical practice are eligible. Patients will be classified into three clinical scenarios: (1) chronic anal fissure with sphincter hypertonia and no risk factors for anal incontinence after failure of topical therapy; (2) chronic anal fissure with recognised risk factors for anal incontinence after failure of topical therapy; and (3) chronic anal fissure persisting or recurring at least 12 weeks after lateral internal sphincterotomy. Botulinum toxin type A administered at a dose of 50 or 100 IU, according to routine practice. Patients will be evaluated at 1, 3 and 12 months after treatment. The primary outcome is clinical healing. Secondary outcomes are anal continence, procedure-related morbidity, need for repeat treatment or surgery and patient satisfaction.

Expected relevance:

This study will provide prospective, real-world data on the efficacy and safety of botulinum toxin type A injection for chronic anal fissure management in clinically relevant scenarios. The results are expected to help clarify the role of this approach within current therapeutic algorithms and inform clinical decision-making in daily practice.

Trial Sponsor:

Spanish Society of Coloproctology (AECP).

2026-11-01·TOXICON

Botulinum toxin injection combined with rehabilitation training for peroneal spastic flatfoot: A pilot case series

Article

作者: Huang, Xiuying ; Chen, Yaping ; Wang, Lu ; Zhang, Ran ; Tian, Yuxin

Peroneal spastic flatfoot (PSFF) involves peroneal spasm and subtalar restriction, yet optimal conservative care is undefined. This pilot retrospective study explored the preliminary outcomes of botulinum toxin type A (BoNT-A) injection combined with rehabilitation in 19 PSFF patients (10 with structural abnormalities [SA], 9 without [NSA]). Pain (VAS), spasticity (MAS), and function (AOFAS-AH) were assessed at baseline, 1, 3, and 6 months. Significant improvements were observed across all metrics (P < 0.05). The median VAS decreased from 4 to 0, median AOFAS-AH improved from 67 to 100, and median MAS reduced from grade 4 to grade 0 at 6 months relative to baseline. In subgroup comparisons, NSA patients achieved superior outcomes, with significantly higher AOFAS-AH and lower MAS at 3 and 6 months (P < 0.05) and 100% satisfaction versus 40% in SA patients (P < 0.05). One patient experienced transient calf swelling. These exploratory findings suggest BoNT-A combined with rehabilitation may warrant further investigation as a potential conservative option for PSFF, particularly among patients without structural abnormalities. Due to the small sample size and lack of control group, these results should be interpreted as exploratory rather than confirmatory. LEVEL OF EVIDENCE: Level IV, retrospective case series.

项与 A型肉毒毒素 (君合盟) 相关的新闻（医药）

2026-10-15

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一文读懂瘢痕疙瘩相关性瘙痒：从发病机制到临床治疗选择

✰ 文章内容仅用于学术探讨，供医疗专业人士阅读瘢痕疙瘩概述瘢痕疙瘩是在皮肤创面愈合过程中，成纤维细胞异常增殖，细胞外基质过度沉积而形成的皮肤增生性疾病。其不但影响美观，还常伴有瘙痒、疼痛等症状，约86%瘢痕疙瘩患者会伴有瘙痒感[1]。瘢痕疙瘩相关性瘙痒常发生在瘢痕疙瘩边缘，延及周围正常皮肤，触摸、搔抓皮肤等机械刺激可诱发瘙痒。本文就瘢痕疙瘩相关性瘙痒的发生机制及治疗进行综述，以期为瘢痕疙瘩相关性瘙痒的治疗提供一定思路。 01 瘢痕疙瘩瘙痒的发生机制表1 瘢痕疙瘩瘙痒的发生机制 ● 炎症反应增强炎症反应在瘢痕疙瘩的形成过程中起重要作用，持续发生的炎症反应会增加瘢痕疙瘩的发生概率，瘢痕疙瘩组织中可见大量巨噬细胞、T细胞和肥大细胞。皮肤受损后，巨噬细胞会分泌转化生长因子-β（Transforming growth factor β, TGF-β），显著升高的TGF-β可刺激成纤维细胞增殖并产生骨膜蛋白[2]，骨膜蛋白可通过神经纤维中的整合素受体直接激活瘙痒，并通过辅助T细胞2（T helper cell type 2，Th2）细胞因子分泌促纤维化细胞因子IL-4和IL-13，IL-4和IL-13可直接刺激神经纤维，还可结合IL-4受体，级联诱导瘙痒[3]。另外，有研究发现IL-4和IL-13还可通过骨膜蛋白引起TGF-β信号转导增强，TGF-β可诱导真皮树突状细胞产生Th2相关细胞因子IL-31的高表达，IL-31大量存在于伤口愈合过程中，通过瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道家族亚型TRPV1/TRPA1直接激活背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)中的初级感觉神经元诱导瘙痒[4]，其升高与瘙痒强度呈正相关。另一项研究发现IL-31可诱导感觉神经纤维生长，导致感觉神经纤维密度增加[5]。 Xu等[6]通过试验证明cDC2在皮肤愈合期间通过TGF-β—IL-31轴促进瘙痒。TGF-β/Smad 信号通路的持续激活导致成纤维细胞和肌成纤维细胞的长期过度激活，与病理性瘢痕的发生强相关。前列腺素E2（PGE2）可以增加神经末梢对其他瘙痒介质的敏感性，而TNF-α和IL-1β等炎症因子可以促进PGE2的产生，形成一个促进瘙痒的正反馈循环[7]。瘢痕疙瘩组织中巨噬细胞M2极化显著增加，M2巨噬细胞是伤口再上皮化和重塑阶段的重要参与者，可加速胶原蛋白沉积，促进Th2细胞免疫反应。瘢痕疙瘩RNA转录组测序研究发现，瘢痕疙瘩中Th2细胞、IL-4受体α阳性细胞、肥大细胞等与Th2微环境相关的细胞浸润明显增加[8]。在瘙痒性瘢痕疙瘩组织中，肥大细胞数量增多，脱颗粒分泌组胺、肝素、血清素、丝氨酸蛋白酶和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α），这些物质可引起瘢痕疙瘩的瘙痒。例如TNF-α可直接作用于免疫细胞，释放大量炎症因子，从而刺激皮肤末梢神经引起瘙痒；此外TNF-α还可增加皮肤中神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）的表达，从而间接增强瘙痒感[9]。 ● 神经纤维病变以及对炎症介质的敏感性增高研究发现瘢痕疙瘩中存在小神经纤维病变，其严重程度在临床上与瘙痒强度相关。由于瘢痕疙瘩中胶原过度沉积造成的机械性压迫，与正常皮肤相比，瘢痕疙瘩中的神经纤维更长、更细[10]。瘢痕疙瘩周围有不受抑制的再生C类神经纤维，会传递瘙痒感[11]。慢性瘙痒引起的传递瘙痒神经纤维发育不全，瘙痒性瘢痕疙瘩的表皮神经密度降低，也支持了瘢痕疙瘩中存在小神经纤维病变这一机制[12]。神经生长因子可诱导肥大细胞释放组胺，组胺可促进角质形成细胞进一步产生和分泌神经生长因子[13]，从而引起组胺驱动的瘙痒。有研究发现瘢痕疙瘩中表皮神经密度存在降低的趋势，而深层组织中神经纤维密度增加，这可能与瘙痒感的产生密切相关[14]。瘢痕疙瘩中的表皮神经纤维密度降低，可导致神经生长因子的表达反应性增高[15]。瘢痕组织中神经纤维的增生和再生可能导致神经末梢过度敏感，对瘙痒介质的反应更为强烈，非瘙痒信号也可能被解读为瘙痒[16]。此外，外周伤害感受的调节也可导致瘢痕疙瘩内的慢性神经源性瘙痒。受伤的周围神经纤维会释放P物质（Substance P，SP），SP会导致成纤维细胞存活时间延长、巨噬细胞M2极化和肥大细胞脱颗粒，这些都有助于神经源性炎症的正反馈循环[16]。此外，瘢痕疙瘩内的皮肤神经纤维阿片受体表达增加，β-内啡肽水平显著升高，β-内啡肽可与阿片受体结合，引起瘢痕疙瘩的瘙痒[17]。 ● 神经生长因子（NGF）的作用 NGF在瘢痕疙瘩的形成中起着重要作用。NGF能够促进受损神经修复，导致瘢痕疙瘩区域神经纤维密度增加，使得该区域对瘙痒介质更加敏感。 NGF可以诱导肥大细胞和其他免疫细胞释放组胺等更多炎症介质，导致初级传入神经纤维的瘙痒感受器受到慢性刺激，产生瘙痒感[18]。 NGF通过与其高亲和力受体TrkA结合，激活下游信号通路，增强皮肤神经末梢的敏感性，最终导致即使是微弱的外部刺激也可能被解读为瘙痒。 ● 局部微环境改变瘢痕疙瘩形成过程中局部组织毛细血管数量增加，可将更多的免疫细胞、炎症因子、营养物质运输到瘢痕组织，从而增加局部炎症，改变皮肤微环境，这些变化可能通过影响神经末梢的敏感性或直接激活神经末梢，从而引发瘙痒[18]。 ● 机械拉伸作用瘢痕疙瘩在皮肤会受到拉伸，这种机械力会影响瘢痕疙瘩的特性和症状，改变局部皮肤微环境，促使更多炎症细胞聚集，释放TNF-α、IL-6等炎症介质，刺激皮肤神经末梢从而增强瘙痒感受[19]。过度的机械力会促使成纤维细胞分泌更多的I型和III型胶原蛋白，使瘢痕组织更加致密和坚硬，可能使神经纤维异常生长和分布，导致神经末梢过度敏感，表现为受到轻微机械刺激时也会产生明显瘙痒感[20]。机械力增加了NGF局部表达，增加了神经末梢的敏感性，从而加重瘙痒感[20]。 ● 抓挠循环在瘙痒刺激下抓挠会激活中脑边缘的多巴胺神经元，从而引起大脑的奖励系统，可能导致局部皮肤损伤、炎症加重和神经末梢的进一步激活，形成恶性循环[21]。 ● 表观遗传学修饰对瘢痕疙瘩相关性瘙痒的影响表观遗传学修饰的影响如下：瘢痕疙瘩中的DNA甲基化模式异常，导致炎症相关基因上调和抗炎基因下调，加剧局部炎症反应和瘙痒感。不同的组蛋白修饰如乙酰化和去乙酰化调控瘢痕疙瘩细胞基因表达。组蛋白乙酰化增强时，纤维化基因表达增加，促进成纤维细胞活化和胶原沉积。长链非编码RNA和microRNA在瘢痕疙瘩中的表达变化，调控炎症和纤维化基因表达，影响瘙痒症状[22]。 02 瘢痕疙瘩相关性瘙痒的治疗表2 瘢痕疙瘩相关性瘙痒的治疗 1.局部注射治疗 ● 糖皮质激素局部注射糖皮质激素作为病理性瘢痕的一线治疗方式，被广泛应用于临床治疗中，其中以曲安奈德与复方倍他米松为代表。其作用机制总结为以下几点：糖皮质激素通过激活脂皮质素-1，抑制磷脂酶A从而影响基因表达。糖皮质激素可以抑制转录因子NF-κB、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）以及信号传导及转录激活蛋白的活性，间接调节促炎细胞因子诱导的蛋白的表达。同时减少了花生四烯酸、前列腺素和白三烯的产生。糖皮质激素通过其受体通路降低血管内皮生长因子的表达，抑制瘢痕组织中血管生成来减少氧气与营养供应，从而诱导瘢痕消退，减轻瘙痒感。在慢性瘙痒性疾病中，IL-31（“瘙痒细胞因子”）均显著升高，糖皮质激素可通过降低IL-31来发挥其抗瘙痒作用 [23,24]。另一项研究指出，即使局部使用弱效糖皮质激素，也会降低包括Th2相关细胞因子IL-13及其他许多炎症细胞因子的表达，减轻患处瘙痒，故可作为无法耐受病灶内注射疼痛患者的辅助治疗[24]。 ● A型肉毒杆菌毒素肉毒毒素是一种源自肉毒梭菌的神经毒素蛋白，最早被应用于治疗神经和肌肉疾病，近年来在医疗美容方面也广为使用。皮下注射肉毒素，其通过降低瘢痕疙瘩周围肌肉和皮肤的张力，缓解瘢痕疙瘩中小神经纤维病变[25]。肉毒素还可抑制结缔组织生长因子的表达来防止瘢痕进一步增殖[26]，降低局部P物质和降钙素基因相关肽的水平，减少瘢痕疙瘩中的神经源性炎症介质，缓解瘙痒症状[27]。 ● 抗肿瘤药物目前临床上常用的治疗病理性瘢痕的抗肿瘤药物为5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）和博来霉素，其中5-FU是一种具有抗代谢活性的嘧啶类似物，已被研究发现它能抑制体外成纤维细胞的增殖和成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。 5-FU还可抑制血管生成并且抑制成纤维细胞分泌胶原纤维，减少胶原沉积，从而抑制瘢痕的形成，减轻炎症，缓解瘙痒。一项研究表明，倍他米松与5-FU联合应用可显著抑制瘢痕增生，降低瘢痕复发率[28]。博来霉素作为一种抗肿瘤药物，可诱导自由基形成和DNA氧化损伤，导致DNA链断裂和抑制DNA合成，还有报道称博来霉素通过抑制TGF-β1来抑制真皮成纤维细胞中的胶原蛋白合成，瘢痕内注射博来霉素的患者瘙痒明显缓解[29]。 ● 钙通道阻滞剂维拉帕米维拉帕米是一种常用的钙通道阻滞剂，可通过抑制血管生成和促进基质降解发挥抗瘢痕作用。维拉帕米作用于瘢痕组织，可以促使成纤维细胞的外形由椭圆形变为球形，并且可以诱导胶原酶的表达、使肌动蛋白丝解聚，减少细胞外基质的蛋白质含量，促进成纤维细胞凋亡[30]。一项体外研究发现，经维拉帕米处理过的成熟瘢痕成纤维细胞血管内皮生长因子（VEGF）的表达下降，所以维拉帕米可能是防止毛细血管过度形成的有效药物，但同时MMP-9的表达也被抑制[31]。临床上通常以2.5 mg·mL-1的浓度应用于瘢痕疙瘩的注射治疗。在疗效方面，维拉帕米改善瘢痕的厚度及外观的疗效与曲安奈德几乎相同，所以当病人不能耐受局部注射曲安奈德的不良反应时，维拉帕米可以作为曲安奈德的代替药物使用[30]。 ● 干扰素干扰素作为具有抗增殖、抗纤维化和抗病毒活性的细胞因子，已被证实能够促进胶原蛋白分解，从而改善瘢痕状态[32]。干扰素可下调TGF-β1，抑制胶原合成和成纤维细胞增殖；使用方法为局部病灶内注射1.5×106 IU，每日2次，持续4d。Euler等[33]实验表明干扰素和曲安奈德单独使用或联合使用都能够减少I型胶原合成和IL-6分泌，抑制成纤维细胞增殖，且两者联合使用疗效明显强于单一使用。 2.外用药物治疗 ● 硅酮制剂硅酮凝胶因其易于使用、效率高、不良反应小等优点，被广泛应用于临床治疗，用于治疗和预防病理性瘢痕。硅酮凝胶通过在瘢痕表面形成一个透气的屏障，保持瘢痕区域的水分，促进局部温度和湿度的调节，从而减少瘢痕组织的增生和胶原沉积，缓解瘙痒症状。此外，硅酮能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，进一步缓解瘢痕引起的不适感[34]。 Shirazi等[35]研究表明硅酮可使增生性瘢痕的皮肤表面温度升高，导致胶原酶活性显著增加，同时硅酮产生的静电场可能对胶原蛋白的合成产生影响。 ● 局部外用保湿剂瘢痕疙瘩角质层的皮肤屏障功能受损，会导致经皮失水增加、皮肤干燥和脱水，激活与瘙痒相关的神经纤维，从而引起瘙痒感。加强局部保湿剂的使用，可以通过保湿和修复皮肤屏障来帮助减少瘢痕疙瘩的瘙痒[36]。然而，保湿霜的配方和成分不同，对皮肤屏障的影响也不同。应选用不但可以提供角质层的水合作用，还可以补充角质层中的皮肤脂质，具有很强封闭作用的霜剂，以尽量减少经表皮的水分流失，保持水分，为皮肤屏障修复提供持久的效果[37]。 ● 外用磷酸二酯酶4抑制剂 1项临床个案报道，外用2%克立硼罗可改善严重瘢痕疙瘩相关性瘙痒[38]。瘢痕疙瘩外用克立硼罗为超说明书治疗，其有效的机制可能是由于克立硼罗抑制磷酸二酯酶4后，细胞内环磷酸腺苷水平升高，抑制了过度活跃的免疫反应（包括IL-13）[39]，这为治疗瘢痕疙瘩相关性瘙痒提供了新的思路。 3.口服药物治疗 ● 曲尼司特曲尼司特是一种过敏介质阻滞剂，也用于治疗肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。其主要作用机制如下： ①抗炎作用：曲尼司特抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺和其他炎症介质的释放，从而减轻炎症反应。 ②抑制纤维细胞增殖：曲尼司特通过干扰TGF-β信号通路，减少成纤维细胞增殖和胶原合成，从而抑制瘢痕增生。研究发现口服曲尼司特胶囊6个月后，瘢痕疙瘩的外观及疼痛、瘙痒等症状得到有效改善[40]。相较于传统口服的方法，微针注射曲尼司特能更高效地抑制成纤维细胞增殖和胶原合成[41]。 ● 其他加巴喷丁和普瑞巴林是神经递质γ氨基丁酸（Gamma-aminobutyricacid，GABA）类似物，GABA是一种抑制性神经递质。其作用机制为抑制脊髓中的电压门控钙通道，从而减少脊髓中钙依赖性前痛觉神经递质的释放发挥抗瘙痒作用，可降低瘢痕相关瘙痒的峰值。 1项针对58名烧伤后瘢痕相关瘙痒患者的研究发现，与安慰剂相比，接受加巴喷丁治疗患者的峰值瘙痒显著下降[42]。非甾体抗炎药可用于瘢痕疙瘩炎症期；抗组胺类药用于瘢痕疙瘩瘙痒的对症治疗。 4.物理及手术治疗 ● 激光治疗尽管激光疗法已经成为瘢痕治疗的常规方案，但激光类型的选择和参数设置目前尚无明确共识。点阵CO2激光（fractional CO2 laser）为许多微小的光束，这些光束在皮肤上形成微小的热损伤区域，会引起皮肤局部的受控损伤，刺激皮肤的自然愈合过程，促进胶原蛋白和弹性蛋白的再生，通过减少瘢痕的体积和压力，有可能间接缓解瘙痒症状。脉冲染料激光（pulsed dyelaser, PDL）选择性地破坏瘢痕疙瘩的血管结构，可能通过减轻其局部炎症缓解瘙痒症状[43]。 Nd:YAG激光通过选择性光热作用，能够深层穿透皮肤，作用于血管和色素细胞，并对瘢痕组织进行热损伤，促进其重塑，从而间接减轻瘢痕疙瘩引起的瘙痒[44]。强脉冲光（intense pulsed light, IPL）并非激光，发射多波长（500~1200 nm）的高强度脉冲光，利用特定波长的光子被血管吸收，通过类光热作用封闭血管，减轻炎症反应，减少瘢痕厚度，间接缓解局部瘙痒症状[45]。筛选出不同种类激光应用于不同种类瘢痕仍需更多的临床随机对照试验取得共识。 ● 手术联合放射治疗手术切除能够去除过度增生的纤维组织，单纯手术治疗瘢痕疙瘩复发率较高。单独使用放疗可减轻55％的患者的症状，但65％的瘢痕显示出轻度或无大小改变。放射治疗目前多用于瘢痕的手术后辅助治疗，应用较多的方法有X射线、β射线、近距离放射治疗。放疗可通过抑制炎症，抑制成纤维细胞增殖，阻止细胞周期，诱导细胞过早衰老；抑制血管生成来抑制瘢痕组织增生[46]。放疗主要作为手术切除瘢痕疙瘩后的辅助手段，在减少复发方面效果良好[47]。 ● 冷冻疗法冷冻疗法通过低温产生细胞内冰晶引起细胞缺氧，最终导致瘢痕组织及血管坏死。与外用的递送方法相比，病灶内注射液氮可破坏深层瘢痕组织，有临床研究表明冷冻疗法可明显减轻患者瘙痒[48]。 ● 压迫治疗压迫疗法是一种广泛应用于预防和治疗增生性瘢痕的方法，具有简单易行、无痛无创、经济实惠、效果确切等优点。该方法主要适用于创面的愈合、切口拆线后瘢痕增生的预防。其原理是在外部持续压力作用下，使瘢痕组织内毛细血管闭塞，造成局部缺血缺氧环境，抑制瘢痕成纤维细胞增殖及其胶原合成能力，从而达到防治瘢痕，缓解瘢痕疙瘩瘙痒和不适的目的[49]。常用的有弹力绷带、弹力衣等。 ● 高压氧治疗高压氧疗法是指通过高压氧舱增压至大于1个大气压绝对值（ATA，0.1 MPa），予患者以面罩或导管吸入纯氧来接受治疗。高压氧疗法被认为可以通过增加局部血液循环和血氧容量来帮助伤口愈合，从而减少炎症反应。在1项研究中，接受高压氧疗法后，88.7%的患者瘢痕疙瘩相关性瘙痒得到有效缓解，与未接受高压氧疗法的患者相比，治疗后的瘢痕疙瘩组织中，瘙痒相关介质的表达显著降低[50]。 5.新型治疗 ● 生物制剂 1项关于度普利尤单抗治疗特应性皮炎的病案报道发现，经过7个月的治疗，患者的瘢痕疙瘩较治疗前明显变小（缩小超过50%），同时瘢痕疙瘩相关瘙痒症状显著改善[51]。另有报道显示，使用度普利尤单抗治疗特应性皮炎3个月后，瘢痕疙瘩相关瘙痒也有类似的改善[52]。度普利尤单抗是一种IgG4单克隆抗体，通过阻断IL-4受体α而抑制IL-4和IL-13诱导的炎症反应，推测可能是由于其对Th2细胞因子的抑制改善了瘢痕疙瘩相关瘙痒，然而，还需对其在瘢痕疙瘩相关瘙痒中的作用机制进行深入研究。 03 总结本文为瘢痕疙瘩相关性瘙痒的机制以及可用于缓解瘙痒的治疗方法，为瘢痕疙瘩相关性瘙痒的治疗提供了更多思路。参考文献： 1. 金以超,王晓川,敖春萍,等.瘢痕疙瘩相关性瘙痒的发病机制及治疗研究进展[J].昆明医科大学学报,2024,45(12):167-171. 2. 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2026-09-28

·肌密研析

重磅｜国内第2款重组A型肉毒素来了！君合盟君纾妥®上市申请获NMPA受理

2026年9月28日，合成生物学创新药企君合盟生物迎来里程碑时刻：旗下自主研发的注射用重组A型肉毒毒素（君纾妥®），用于治疗成人中重度眉间纹的上市许可申请，正式获得国家药品监督管理局受理（受理号：CXSS2600156）。一旦顺利获批，君纾妥®将成为国内医美赛道第二款重组A型肉毒素产品，重塑国内肉毒素市场格局。本次申报由君合盟全资子公司君合盟生物制药（通化）有限公司负责生产与申报工作。作为新一代肉毒素，重组A型肉毒素依托合成生物学技术，区别于传统梭菌发酵来源肉毒素，凭借工艺、纯度、免疫原性等多重优势，被行业视作肉毒素赛道的下一代核心产品。国内肉毒素市场盘点：传统肉毒群雄逐鹿，重组肉毒开启新赛道 A型肉毒素兼具消费医疗与严肃医疗双重价值，市场空间广阔。除大众熟知的眉间纹除皱等医美适应症外，A型肉毒素在眼科、神经内科、康复科、泌尿外科等多个治疗领域都拥有成熟的临床应用，兼具医疗刚需与消费属性。截至目前，国内获批上市的A型肉毒素共计7款传统发酵型产品，市场参与者包含国际巨头与本土老牌企业：美国艾尔建保妥适®、兰州生物衡力®、法国益普生吉适®、韩国Hugel乐提葆®、德国Merz思奥美®、美国Revance达希斐®以及韩国Hutox解索橙。在重组A型肉毒素赛道，此前仅有华东医药代理的重庆誉颜芮妥欣®获批上市。随着君合盟君纾妥®提交上市申请，国内重组肉毒素赛道迎来第二名选手，赛道竞争正式拉开序幕。值得一提的是，君纾妥®不止布局医美抗衰。在严肃医疗领域，该产品同步推进4大治疗适应症开发：原发性眼睑痉挛、成人下肢痉挛、成人脑卒中后上肢痉挛、原发性腋窝多汗症。医美+严肃医疗双线并行，最大化释放产品价值。管线矩阵全面开花：重组肉毒、全长重组胶原、生长激素多线布局君合盟生物成立于2020年11月，是一家聚焦合成生物学的创新高科技企业。公司核心产品覆盖内分泌疾病治疗、神经疾病治疗、皮肤抗衰以及新一代生物医用材料四大方向。依托自主搭建的重组蛋白药物开发平台，掌握重组蛋白高效表达系统、微变性分离纯化技术、蛋白体外折叠自组装、长效缓释等产业化高壁垒核心技术。公司管线围绕消费医疗与严肃医疗双赛道深度布局，核心在研产品矩阵丰富：JHM03重组A型肉毒毒素（君纾妥®）、JHM08重组I型人胶原蛋白、JHM09重组III型人胶原蛋白、JHM01重组人生长激素注射液、JHM02重组长效生长激素注射液。 ✅重组胶原蛋白赛道：君合盟在研JHM08重组I型人胶原蛋白、JHM09重组III型人胶原蛋白，为全长序列、与天然人I/III型胶原序列完全一致，具备完整三螺旋结构的重组胶原产品。完整三螺旋结构是保障胶原生物活性的关键，也是当前重组胶原领域研发的核心难点，两款产品未来有望在皮肤修复、抗衰、软组织填充等领域落地应用。 ✅重组A型肉毒素：传统肉毒素通过肉毒梭状芽孢杆菌发酵制备，而君合盟重组A型肉毒素依托合成生物学技术生产，拥有显著差异化优势：生产工艺更简洁、单批次产量更大、产品纯度更高，不含有易诱发免疫原性的杂质。回顾这款产品的临床推进历程，节奏十分稳健： 2024年4月，成人中重度眉间纹医美适应症完成Ⅰ期临床；同年完成Ⅱ期临床入组；也是全球第二家进入临床阶段的重组A型肉毒素； 2024年9月14日，严肃医疗适应症「成人脑卒中后上肢痉挛」临床研究，在组长单位复旦大学附属华山医院完成首例受试者入组； 2025年4月30日，医美适应症「成人中重度眉间纹」Ⅲ期临床试验于北京大学第一医院启动并完成首例入组；脑卒中后上肢痉挛Ⅱ期临床在华山医院完成全部受试者入组； 2025年12月11日，脑卒中后上肢痉挛Ⅲ期临床试验获NMPA批准，由华山医院李放教授、上海市养志康复医院靳令经教授联合牵头，完成该适应症全球首例患者入组。 ✅重组生长激素：在内分泌管线，君合盟采用短效重组人生长激素注射液+重组长效生长激素注射液双产品策略，覆盖低端至中高端不同消费人群。其中重组长效生长激素潜力突出，临床数据支持每两周给药一次，药效优于现有已上市同类产品，安全性具备差异化优势，蛋白结构与制备技术属于国际首创；短效重组人生长激素注射液，体内外药效、药代动力学及毒理特性，均可对标诺和诺德诺泽®。资本持续加持：累计融资超8亿，C轮近2亿资金助力产业化成立至今，君合盟已经顺利完成六轮融资，资本认可度持续走高： 2021年，数千万元Pre-A轮融资； 2022年10月，约2亿元A轮融资； 2023年1月，约1亿元A+轮融资； 2024年5月，1亿元B轮融资； 2024年9月，超2亿元B+轮融资； 2026年6月，近2亿元C轮融资。本次C轮融资由钱塘和达产业基金、和盟创投联合领投，承树投资跟投，本草资本、光点资本、弘盛资本等老股东持续加码；凯乘资本连续多轮担任独家财务顾问。累计融资金额突破8亿元，充足资金将持续支撑公司重组肉毒素、重组胶原蛋白、生长激素等多条管线的临床推进与产业化落地。行业展望：重组蛋白崛起，国产创新重塑医美与神经治疗格局传统肉毒素市场长期由海外品牌主导，国内厂商以发酵工艺路线为主。以君纾妥®为代表的重组A型肉毒素，是合成生物学赋能消费医疗与严肃医疗的标志性产品。相比传统肉毒素，更低的免疫原性、更高纯度、规模化量产潜力，是其核心竞争力。一方面，医美端，眉间纹适应症上市之后，将给医生与求美者带来全新选择，打破现有肉毒素市场格局；另一方面，严肃医疗四大适应症落地后，可为眼睑痉挛、肢体痉挛、多汗症等患者提供新的治疗方案，满足尚未被充分满足的临床刚需。除肉毒素外，全长三螺旋重组人胶原、长效生长激素管线同步推进，君合盟正在构建一个以重组蛋白技术平台为根基的创新企业。随着君纾妥®进入上市审评阶段，国产重组肉毒素赛道正式进入收获期，我们持续关注后续审评进展，期待国产创新生物药早日落地，惠及更多患者与求美者。 #君合盟生物 #君纾妥 #重组A型肉毒毒素 #合成生物学 #重组蛋白 #肉毒素市场 #重组肉毒素 #医美抗衰 #重组胶原蛋白 #生长激素 #NMPA受理 #上市许可申请 #国产创新 #国产替代 #低免疫原性 #高纯度亲爱的颜究生们，动动手指星标《肌密研析》——精彩推送不迷路！我们不定时深挖硬核护肤新知，助你变美路上少走弯路，轻松避坑～

2026-09-09

·炎症与修复

增生性瘢痕的核心病理：一群"死不掉"的肌成纤维细胞

2009年，van der Veer 等人在 Burns 发表了一篇综述[1]，至今被引用超过 350 次，是增生性瘢痕（HTS）发病机制领域引用量最高的文献之一。其核心是以“细胞层面”和“分子层面”二分法梳理驱动因素，并提出一个统一框架：肌成纤维细胞凋亡失败，是 HTS 的核心病理事件。该综述在学术史中占据独特位置：此前 HTS 研究聚焦 TGF-β1 单通路，此后学界认识到HTS 是多细胞、多通路、多物理因素共同驱动的复杂纤维化病。Mony 等人在 2023 年 Cells 上发表的更新综述，将其引为HTS从“单基因假设”走向“系统病理学”的转折点文献[2]。本文以其核心论述为经纬，结合这十五年的新进展，逐层拆开看。一、背景：增生性瘢痕的临床问题与知识空白临床特征 van der Veer 2009 在开篇即描述了 HTS 的临床特征：局限于原始创面边界内的隆起性、红色、质硬的纤维增生病变，常在烧伤、手术切口或深达真皮的创伤后数周至数月出现。它和瘢痕疙瘩（keloid）最大的区别在“边界”：后者会越过创面边界向正常皮肤侵袭；HTS 严守创面边界，部分可在 1~2 年内自行软化、变平、褪色。HTS 与瘢痕疙瘩：本质是两回事 Berman 等人 2017 年完善了两者的鉴别框架：在外观、组织病理、分子特征、遗传易感性，都有本质区别[3]。HTS 是以III 型胶原平行排列结节为主，keloid 以杂乱 I 型胶原束为特征。但在2009年，两者的分子边界边界更模糊、常被混为一谈，该综述严格区分HTS与Keloid的研究证据，规避了“病种混淆”的陷阱。当年悬而未决的三个问题尽管2009 年 TGF-β/Smad 通路的核心地位已被公认，但有三个问题仍悬而未决： 01 同样都暴露于 TGF-β1 的创面成纤维细胞，为什么有人发展为HTS、有人不会？ 02 肌成纤维细胞（既表达平滑肌收缩蛋白（α-SMA）又具有合成胶原能力的杂合细胞）在正常创面里增殖期末就会凋亡清除，是什么让它们在 HTS 中持续存活？ 03 机械张力作为一个物理变量，是如何被翻译为细胞的促纤维化分子程序的？整篇综述，就是围绕这三个问题展开的。图1 增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的鉴别诊断关键差异二、细胞学因素：问题出在"细胞没死成"核心论点：凋亡失败，而非单一因子异常 van der Veer 2009的核心贡献在于：HTS 的根本原因，不是某个单一基因突变或者某个单一细胞因子异常，而是肌成纤维细胞凋亡失败——本该在增殖期末自动清除的细胞，因凋亡程序缺陷而持续存活，持续合成、堆积过量胶原，把有序修复转化为无序增生。证据一：干扰素-α2b干预实验 Nedelec等（2001），给 HTS 患者皮损内注射干扰素-α2b（IFN-α2b），发现瘢痕里的肌成纤维细胞显著减少——因为它们恢复了凋亡程序[4]。证据二：对死亡信号天然"装死" Desmoulière 等人发现：HTS 来源的成纤维细胞，对凋亡诱导信号（FasL）。同样浓度的 FasL 刺激下：正常真皮成纤维细胞 24 小时凋亡率约 40%；HTS 来源的成纤维细胞凋亡率不足 10%。肌成纤维细胞的凋亡抵抗，不是 TGF-β 过表达的“副现象”，而是 HTS 形成的“核心病理事件”——TGF-β 升高、机械张力增加、炎症延长都是促发因素，而凋亡失败，才是最终导致纤维化不可逆的“板机事件”。证据三：治疗端反向验证 Kim 等人 2020 年用 elesclomol靶向诱导 HTS 肌成纤维细胞凋亡，兔耳模型瘢痕厚度和胶原密度都明显下降，其机制为选择性诱导氧化应激[5]——发表十一年后验证了“靶向凋亡即可治 HTS”。另外三个"帮凶"细胞除肌成纤维细胞凋亡缺陷，综述还讨论了其他三个细胞学层面的潜在原因：角质形成细胞：分泌异常 TGF-β1、CTGF，旁分泌激活下方成纤维细胞；肥大细胞：数量显著增加，释放组胺等介质直接刺激增殖产胶原；血管内皮细胞：屏障受损致缺氧，而缺氧是 TGF-β1 上调的最强刺激之一。图2 肌成纤维细胞凋亡失败作为HTS核心病理事件的分子机制三、分子学因素：TGF-β1 是"头号反派" 以 TGF-β1/Smad 为核心的信号网分子层面以 TGF-β1/Smad 通路为核心，其他分子异常（生长因子、细胞因子、基质金属蛋白酶和ECM成分的比例失衡）都定位为这一核心通路的上下游节点。TGF-β1 的三个促纤维化效应 TGF-β1是该综述叙事中的“一号反派”。作者梳理了其在HTS中的三个促纤维化效应： ① 促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化； ② 促进 I、III 型胶原合成； ③ 抑制胶原降解酶、减少 ECM 分解。三者叠加：胶原被过度合成，又被“禁止分解”。更关键的是，TGF-β1 还能抑制凋亡通路，直接让肌成纤维细胞"死不掉"——这正是连接分子异常与凋亡失败的桥梁。两个被忽视的"放大器"：CTGF 与 HSP47 该综述特别关注当时较少被讨论的两个分子：结缔组织生长因子（CTGF/CCN2）与热休克蛋白 47（HSP47）。CTGF 作为 TGF-β1 的“共激活因子”，可不依赖核心通路即放大对低浓度 TGF-β1 的反应——解释部分 HTS 局部 TGF-β1 并不显著高于正常创面。PDGF：站在 TGF-β1 上游的"点火者" 血小板源性生长因子（PDGF）被定位为 TGF-β1 的上游“点火者”：烧伤创面破坏的血小板释放 PDGF，促进成纤维细胞增殖并启动其 TGF-β1 自分泌，解释“烧伤后 HTS 发生率远高于手术切口”。被低估的炎症维度 Wang等人在2020年提出“炎症是皮肤瘢痕形成的指挥者”，并补充该综述分子层面对 TGF-β 中心权重过高，低估了 Th2（IL-4、IL-13）的独立促纤维化角色[6]——这一批评公允的，因其发表于 IL-13 作用大量涌现前。四、机械张力：被忽视的"驱动因素" 这篇综述最具前瞻性的部分之一，是讨论了机械张力在HTS形成中的作用。当时机械生物学尚未成为创面愈合研究的主流，大多数研究仍以化学信号异常为主要框架。作者明确提出：创面边缘皮肤张力越大，肌成纤维细胞受的机械刺激越强，就越容易通过整合素-FAK-RhoA 信号轴，变成持续活化的“应力纤维化”表型。换句话说，机械张力不是 HTS 的“加重因素”，而是和 TGF-β1 并行的“驱动因素”——它走的是自己独立的机械敏感通路。后续验证 Aarabi 等人 2007 年发现：小鼠背部高张力区域愈合后的瘢痕面积，明显大于低张力区域；即便阻断 TGF-β 信号，差异仅部分缩小——说明机械张力至少部分独立于 TGF-β 通路。 Wong 等人 2012 年鉴定 FAK-ERK-MLCK 为核心级联。临床佐证来自硅酮凝胶片——其疗效除保湿水合外，重要一面是“减轻创面承受的皮肤张力”。五、它如何改变了 HTS 的治疗思路这篇综述对临床最持久的贡献，是以肌成纤维细胞凋亡失败为框架给出明确“最终靶点”：治疗是否有效，最终看能否诱导肌成纤维细胞凋亡或抑制其活化。肉毒毒素 A：从"除皱"到"抗瘢痕" Austin 等人 2019 年在系统综述梳理了 A 型肉毒毒素（BoNT-A）的证据[7]：其机制与“机械张力→肌成纤维细胞活化”该轴吻合——BoNT-A 通过化学去神经，减少创面周围肌肉张力、降低机械负荷，从而减少机械信号向促纤维化信号的转化。多项 RCT 显示，切口愈合期局部打 BoNT-A，能明显改善瘢痕外观和宽度。靶向凋亡的新药方向除 elesclomol外，ABT-263（ Bcl-2 抑制剂）在 2021 年被 Zhang 等人报道能减少兔耳模型 HTS 形成[8]。这些药都还没进 III 期临床，但研发逻辑均可追溯回 van der Veer 2009 奠定的那句话：“肌成纤维细胞凋亡失败 → HTS”。激光与脂肪移植：2023 的治疗全景 Mony 等人 2023 年全面更新全景[2]：脉冲染料激光（PDL）和点阵 CO2激光，已成HTS 的一线辅助治疗（Monstrey 2014 支持[9]）。脂肪移植通过旁分泌抑制成纤维细胞的 TGF-β/Smad 信号、促进 ECM 重塑，改善 HTS 质地和柔韧性。新疗法层出不穷，说明该框架仍是 HTS 领域最繁忙的通道。六、局限性与今天的视角局限一：时间维度的天然限制最显著的局限是时间维度的天然限制：单细胞转录组、空间蛋白质组、机械生物学在2009 年都未成熟。比如“角质形成细胞-成纤维细胞串扰”，当时只能引用批量共培养实验；而今天单细胞层面已经看清，HTS 里的成纤维细胞至少有四个功能亚群，对 TGF-β 的响应和凋亡抵抗差异大——这是2009年不可预见的。局限二：免疫微环境讲得不够第二处局限是对免疫微环境论述不足。该综述提及肥大细胞、巨噬细胞但未系统阐述 Th2（IL-4/13/5）独立角色；现在知道 IL-13 可不依赖 TGF-β 直接激活胶原转录，为其“TGF-β 核心”框架未容纳的平行通路。局限三："有意义的不完整" 综述提出凋亡失败假说却未深究“为何失灵”。2013 年 Liu 等发现 HTS 肌成纤维细胞的死亡信号复合物组装被 c-FLIP 异常高表达阻断——细胞“看到了却拒绝执行”，补上了框架最薄环节。结语：为什么今天还值得读 van der Veer 2009 之所以今天仍是必读，不在于它“没有说错什么”——任何十五年前的综述细节都可能被修正——而在于它“说对了一件事”：肌成纤维细胞的持续存活是 HTS 形成的最核心病理事件。这一判断为机制研究与药物研发提供清晰“靶心”——只要在适当时间窗清除过度活化的肌成纤维细胞，就可能将纤维化进程摁下“暂停键”。 Mony 等 2023 年写道："van der Veer 2009 提出的框架经受住了时间和技术的双重考验。”[2] 基础成果按月淘汰的今天，十五年前的综述获此评价，即是对其学术质量的最高褒奖。参考文献 [1] van der Veer WM, Bloemen MC, Ulrich MM, et al. Potential cellular and molecular causes of hypertrophic scar formation. Burns. 2009;35(1):15-29.PMID:18952381. DOI: 10.1016/j.burns.2008.06.020 [2] Mony MP, Harmon KA, Hess R, Dorafshar AH, Shafikhani SH. An Updated Review of Hypertrophic Scarring. Cells. 2023;12(5):678. PMID: 36899815. DOI: 10.3390/cells12050678 [3] Berman B, Maderal A, Raphael B. Keloids and Hypertrophic Scars: Pathophysiology, Classification, and Treatment. Dermatol Surg. 2017;43(Suppl1):S3-S18.PMID:27347634.DOI:10.1097/DSS.00000 00000000819 [4] Nedelec B, Shankowsky H, Scott PG, Ghahary A, Tredget EE. Myofibroblasts and apoptosis in human hypertrophic scars: the effect of interferon-alpha2b. Surgery. 2001;130(5):798-808. PMID: 11685189. DOI: 10.1067/msy.2001.116453 [5] Kim J, Kim B, Kim SM, et al. Targeted apoptosis of myofibroblasts by elesclomol inhibits hypertrophic scar formation. EBioMedicine.2020;54:102715.PMID:32251998.DOI:10.1016/j.ebiom.2020.10 2715 [6] Wang ZC, Zhao WY, Cao Y, et al. The Roles of Inflammation in Keloid and Hypertrophic Scars. Front Immunol. 2020;11:603187. PMID: 33343575. DOI: 10.3389/fimmu.2020.603187 [7] Austin E, Koo E, Jagdeo J. Botulinum toxin type A for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids: Updated review. J Cosmet Dermatol. 2019;18(1):10-19. PMID: 30548742. DOI: 10.1111/jocd.12828 [8] Zhang J, Li Y, Bai X, et al. ABT-263 Reduces Hypertrophic Scars by Targeting Apoptosis of Myofibroblasts. Front Pharmacol. 2021;11:615505. PMID: 33519480. DOI: 10.3389/fphar.2020.615505 [9] Monstrey S, Middelkoop E, Vranckx JJ, et al. Prevention or treatment of hypertrophic burn scarring: A review of when and how to treat with the Pulsed Dye Laser. Burns. 2014;40(5):797-804. PMID: 24439925. DOI: 10.1016/j.burns.2013.12.017 扫码关注微信号：Luoxi-ir 声明：本号转发内容仅限学术交流，不含商业用途，不代表本号立场与观点。如存在版权及其他相关问题，可随时联系小编，我方将尽快处理。本号原创文章版权专属，欢迎朋友圈等非媒体渠道合理分享。

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