Botulinum toxin type A(HSM)

肉毒素作为一种神经毒素，被广泛应用于除皱、塑形等医美领域，以及神经、康复、泌尿等临床治疗领域，且适应症仍在不断探索扩大中。根据ISAPS发布的Global Survey 2023数据，2023年全球共进行肉毒素注射约888万例，占非手术医美的46.3%，位居医美非外科手术处理类榜首。 目前，全球上市的肉毒素产品主要为天然A型肉毒素，市场主要被BOTOX®、Dysport®、XEOMIN®、Letybo®、NABOTA®、衡力®等几大产品占据。随着重组蛋白技术的发展，经过肉毒素领域科学家和研发专家多年探索，重组A型肉毒素开发获得成功并已推进到临床。重组A型肉毒素凭借其高纯度、低生物风险、低免疫风险、高生产效率、低成本等优势，有望带领肉毒素行业进入新时代。 01 肉毒素市场较为集中，产品创新发展加速 目前全球肉毒素市场集中，呈现寡头状况 早在上个世纪，肉毒素已在斜视、眼睑痉挛、除皱等应用领域进行治疗探索。1989年，美国FDA批准了肉毒素用于治疗眼睑痉挛和斜视；2002年，美国FDA批准了全球首个A型肉毒素产品——BOTOX®，用于改善中至重度眉间纹。目前，全球范围内已有超10款天然肉毒素产品上市。 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，其品质高度依赖于肉毒杆菌菌株的特性，同时由于活的肉毒杆菌具有高生物风险，相关生产在大部分国家受到限制甚至禁止，且生产设施投资成本高昂，再加之天然肉毒素的生产工艺复杂、产量有限等局限性，行业发展较为缓慢。并且肉毒素产品不同于传统药物，可应用于临床治疗及医美领域，而在医美市场的销售表现则较依赖于消费者对产品及品牌的认知。因此，肉毒素赛道的生产准入和商业竞争的门槛高，导致市场较集中。目前，在全球范围内，肉毒素主要产地集中在美国、欧洲、中国、韩国等少数几个国家，市场份额被BOTOX®为主的5-6个品牌所占据。 天然肉毒素产品在医美市场销售可观。ISAPS调查数据显示，近5年来肉毒素治疗量稳居医美非外科手术处理类TOP 1，从2019年的627.1万例增长到2023年的887.8万例，五年内增长约40%，市场规模不断扩大。 根据公司年报信息，2023年，Allergen的BOTOX®产品在医美领域和临床治疗分别获得26.8亿美元、30.0亿美元的销售业绩；Ipsen的Dysport®销售额达到约7.1亿美元；Hugel的Letybo®销售额为1.2亿美元。BOTOX®凭借其先发上市的优势、产品品质的优良及品牌的高认知度，2023年以56.8亿美元的销售额远超其它肉毒素品牌，在全球独占鳌头。此外，韩国在肉毒素领域拥有的生产企业和品牌最多，主要都应用于医美领域，但多个韩国品牌的肉毒素菌株来源未得到相关机构认证，专利纠纷多次发生，甚至产品许可被吊销。总体韩国的肉毒素生产企业实力、能力、质量等良莠不齐，在全球肉毒素市场份额中比例仍然较低。 资料来源：公司年报，沙利文分析 进口产品占据中国肉毒素市场主要份额，本土研发创新引领产业格局变迁 在中国市场，根据国家药品监督管理局（NMPA）信息，截至2024年9月13日，已有6款A型天然肉毒素产品上市，分别是Allergen公司研发的BOTOX®（保妥适®）、中国兰州生物制品研究所的衡力®、Ipsen公司研发的Dysport®（吉适®）、Hugel公司研发的Letybo®（乐提葆®），以及2024年2月上市的来自德国Merz的XEOMIN®（西马）和9月新获批的复星医药引进的Revance的达希斐®（Daxxify®）。其中，BOTOX®凭借其在医美领域的先发上市、品牌影响力、营销能力等优势，常年占据中国A型肉毒素市场份额TOP 1。 资料来源：NMPA，沙利文分析 同时，多家企业的多款A型肉毒素产品处于临床III期及上市申请阶段，包括大熊制药、爱美客（引进韩国的Huons）、Inibio、誉颜制药；艾尔建和兰州生物的已上市肉毒素产品处于拓展适应症的临床III期阶段。其中，誉颜制药的YY001管线为全球首个创新性采用重组蛋白技术并进入临床的重组A型肉毒素。重组A型肉毒素具有生物风险低、高纯度、免疫风险低、生产效率高、产能可控等优势，可破解天然A型肉毒素存在的限制成为新一代肉毒产品，有望改变现有A型肉毒素赛道格局。 资料来源：NMPA，沙利文分析 肉毒素在创新技术迭代上仍有很大的拓展空间。传统的天然A型肉毒素由于分子结构确定，主要应用场景已基本开发。而重组A型肉毒素在重组蛋白技术上，可进一步与分子异构、融合蛋白等技术联合应用，对A型肉毒素的分子结构及作用靶点进行分析与调控，从而针对实际需求开发出起效更快、效期更长、注射更精准、使用更方便、弥散度可调控等的新型肉毒素。 02 肉毒素应用场景广，在医美和治疗领域均具有重要价值 A型肉毒素作用机制 A型肉毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族，由一条100kD的重链与一条50kD的轻链组成。A型肉毒素的重链可特异性地与神经细胞包膜结合进入细胞，轻链可特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白，从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE蛋白活性，阻碍乙酰胆碱等神经递质小泡与突触前膜融合，不能释放神经递质，引起肌肉松弛、抑制腺体分泌等化学性去神经作用。 A型肉毒素根据使用场景的差异，包括在医美机构使用，目的为改善面颈部皮肤状态、局部塑形或治疗脱发等的医美领域，以及在医院神经、康复等科室使用，通过调节神经、肌肉、腺体等功能而发挥治疗疾病作用的临床治疗领域。 A型肉毒素在医美领域深受消费者青睐 在医美领域，A型肉毒素是一种深受消费者欢迎的微创医美手段，可应用于面颈部除皱、轮廓塑形、面部提升、改善腺体分泌、治疗脱发、预防性治疗等场景。 面颈部除皱：A型肉毒素通过阻断神经肌肉间的冲动传递，放松过度收缩的小肌肉，可以改善面部动力性皱纹。A型肉毒素常用于眉间纹、额纹、鱼尾纹、皱鼻纹、口周纹、木偶纹、颈横纹等面颈部皱纹的改善治疗。 轮廓塑形：A型肉毒素阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，导致神经无法支配肌肉运动，使肌肉因失去功能而萎缩减小，达到雕塑轮廓线条的目的。A型肉毒素可用于咬肌注射瘦脸，腓肠肌注射瘦腿，斜方肌注射改善肩颈部线条等。 面部提升：对面部降肌表浅肌纤维注射A型肉毒素，可削弱其肌肉拉力，使升肌作用占据优势，从而达到提升等目的。A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂，颈阔肌注射可降低其对中下面部皮肤的牵拉，提升下面部，使下颌缘轮廓更清晰。 改善腺体分泌：皮脂腺表达α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR），故A型肉毒素可通过阻断胆碱能信号传导和抑制神经调节作用来有效减少皮脂产生、缩小毛孔。肉毒素微滴注射主要部位为皮脂溢出区，相关研究多见于前额。 治疗脱发：雄激素性脱发与二氢睾酮（DHT）及微循环不足相关。肉毒素可松弛头皮肌肉，改善局部血液灌注及含氧量，进而清除局部积累的DHT并减少DHT产生，从而减轻雄激素对易感毛囊的作用，减少毛发脱落。 预防性治疗：SAMCEP学会共识指出，随着人们认识到肉毒素注射对面部皱纹的预防和治疗以及面部稳定（主要是眉尾和嘴角）均有显著作用，越来越多的人要求在更早的年龄注射肉毒素。Rivkin等人研究发现，长期、连续性使用肉毒素可使皮肤和表皮重塑，预防皱纹形成，并具有改善皮肤质量潜在收益。 医疗领域潜在适应症众多，肉毒素临床价值持续展现 肉毒素具有强效的神经阻滞作用，对于肌肉过度收缩相关的异常运动或姿势、疼痛、自主神经功能亢进等疾病，肉毒素可能是有效的对症疗法。 治疗运动障碍：肉毒素具有降低痉挛肌肉肌张力的作用，改善痉挛发作频率和强度，可用于治疗眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛、颈部肌张力障碍、喉肌肌张力障碍、肢体肌张力障碍、震颤、抽动障碍、口下颌肌张力障碍等疾病。 改善痉挛状态：肉毒素可用于上运动神经元损害所致的上、下肢痉挛状态。如对脑卒中所致上肢痉挛状态，肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌张力或痉挛状态程度，减轻残疾程度；对成人上运动神经元损伤继发的下肢痉挛，肉毒素可降低肌张力，减少多发性硬化所致的下肢痛性痉挛，改善被动功能。 调节自主神经功能障碍：双侧腮腺或下颌下腺注射肉毒素，可改善患者流涎频率，减少唾液分泌量及严重性。在腋部、掌跖部注射肉毒素可抑制由胆碱能神经支配的汗腺分析，从而治疗多汗症。此外，肉毒素可改善神经源性膀胱过度活动症，改善膀胱容量、顺应性和逼尿肌稳定性。 镇痛：肉毒素可用于慢性偏头痛（有或无药物过量使用性头痛）的预防性治疗，可减少头疼发作天数；在三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛等神经病理性疼痛也有应用，注射后患者疼痛改善或完全缓解。 预防和治疗瘢痕：肉毒素已被用于预防和治疗病理性瘢痕，但具体机制尚不明确，可能与肉毒素降低成纤维细胞增殖、减少胶原纤维沉积、抑制炎症因子释放和减少血管新生等机制有关。预防性治疗建议在术后14天内进行肉毒素注射；肉毒素联合糖皮质激素皮损内注射治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于单糖皮质激素治疗。 治疗慢性鼻炎：A型肉毒素可改善慢性鼻炎症状，尤其是对流涕症状安全有效、疗效持久。作用机制可能包括：抑制鼻部或蝶腭神经节突触前胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，诱导鼻黏膜腺细胞凋亡，抑制鼻黏膜中炎症介质释放，减少鼻黏膜中的嗜酸粒细胞浸润和毛细血管扩张。 03 天然肉毒素监管严格，肉毒素行业准入壁垒高 监管审批门槛 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，若在生产过程中发生肉毒杆菌的泄露及传播，将造成严重的生化风险和公共卫生事件。因此，各国政府机构对天然肉毒素的研发和生产严格监管，开发和制造天然肉毒素除满足GMP要求外，还需在BSL-3或更高级别的环境中进行，并受到CDC监管。因监管严格，导致天然肉毒素产品生产门槛极高，从研发到上市的周期较长，因此产品集中在少数品牌。同时，过去由于肉毒素企业的销售和盈利可观，加之用肉毒杆菌研发过程存在安全风险，业内创新研发的动力和能力不足，监管也一直停留在传统的认知，偏于保守。 但是随着肉毒素产品技术研发热度提升，尤其是重组蛋白技术在肉毒素研发上的突破，研究领域、工业领域和监管机构对肉毒素的认知越来越深刻，对风险评估越来越客观，把控也越来越专业，加之监管机构自身的规范管理，提升效率等举措，目前肉毒素的审批时间已与其它药品类似，如分析乐提葆®（100单位/瓶）在中国药监局的上市审批时间表，从申请提报到注册获批总体历时约16个月。 生产工序复杂 肉毒杆菌是一种严格厌氧菌，对培养基要求严格，生产过程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和设备，并对纳米加工水平要求高；鉴定纯化毒素，验证安全性及有效性较为困难；肉毒素产品贮存和运输过程普遍也需保持全程冷链。 批次间稳定性 肉毒杆菌生产肉毒素时会产生其它蛋白物质，天然肉毒素效果受到菌株、提纯工艺等因素影响，产品批次间可能出现差异。在定量检测阶段，由于制剂中蛋白含量在纳克级别，普通仪器难以精确检测，通常使用动物实验进行定量。但实验动物存在个体间偏差较大的问题，如何保证动物试验检测系统的稳定性和准确性，是肉毒素产品研发中一个关键环节，存在较高的技术壁垒。研发能力和经验强的团队，从菌株到工艺最终到动物实验的定量检测可形成系统性优势，使得批间产品质量更稳定一致，并体现为患者治疗的反应率更高，反之就可能出现产品质量起伏不定，患者治疗反应率低。 超敏反应 肉毒素本身为异体蛋白，注射后可能诱发机体发生超敏反应。目前上市的天然肉毒素产品，除XEOMIN®外，其它A型肉毒素产品均含有一组由若干血细胞凝集素（HA）和非毒性非血细胞凝集素（NTNH）组成的结合蛋白（NAPs），加之赋形剂的存在，注射后可能引起皮肤发生迟发型超敏反应。 免疫耐受 A型肉毒素通常注射后3~14天起效，有效期通常为3~6个月，需多次重复注射。随着肉毒素注射次数增多，机体产生的中和抗体的滴度逐步提高，可能导致注射后继发性无应答，出现多次使用后疗效降低的情况。 04 重组肉毒素具有更高的纯度、安全性和更显著的反应率 A型肉毒素主要技术路线分析 根据生产技术的差异，A型肉毒素可以分为天然A型肉毒素和重组A型肉毒素两类。 天然A型肉毒素：使用肉毒杆菌发酵进行生产，提纯后获得天然A型肉毒素。 重组A型肉毒素：通过将A型肉毒素的基因序列表达在大肠杆菌等工程菌中，工程菌发酵产生肉毒素前体蛋白，激活后获得重组A型肉毒素。 资料来源：公开信息，沙利文分析 重组肉毒素潜力看好，海内外多家企业相继布局 海外布局重组肉毒素的企业代表为Ipsen。官网数据显示，Ipsen目前仅IPN10200一条重组肉毒素管线。IPN10200为E型重组肉毒素，以患者未满足的长效治疗需求为动力，用于治疗神经系统相关的肌肉僵硬、痉挛和疼痛；通过工程化设计，提高肉毒素对受体亲和力，增强内化作用；降低肉毒素扩散到周围组织的风险，提高使用者的耐受性。IPN10200已于2021年进入临床研究，截至2024年3月，该管线有两个适应症处于临床II期试验，分别为中度至重度上面部皱纹、成人上肢痉挛。 国内布局重组肉毒素技术的企业较少。根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）数据，截至2024年9月13日，仅有3款重组A型肉毒素管线进入临床阶段，分别为誉颜制药的YY001管线、君合盟生物的JHM03管线和迪新宸科的DN001管线。三家企业的研发进度不一，且产品管线的技术工艺上也有所区别： 誉颜制药：CDE数据显示，誉颜制药的YY001于2022年3月获批开展临床I/II期试验，适应症为中至重度眉间纹，是全球范围内首个进入临床的重组A型肉毒素产品。I/II期临床试验已于2023年5月完成。同时，CDE数据显示该管线已于2023年12月启动III期临床。根据公司披露信息，YY001已于2024年9月12日召开了临床总结会，宣布完成III期临床，并启动BLA的申报。该管线采用大肠杆菌作为工程菌，模拟天然肉毒素产生过程，生产出的重组A型肉毒素YY001与天然A型肉毒素从分子结构、理化表征、生物活性等高度一致；且纯度高达99%以上，远超目前市场上占据绝大部分销售的天然A型肉毒素；临床试验显示使用效果更佳、安全性更优。此外，YY001还于2024年7月获CDE批准开展成人上肢肌肉痉挛临床试验，并于2024年9月14日宣布完成了第一例受试者入组，这是全球首次将重组A型肉毒素应用于医疗领域的重要里程碑。 君合盟：继誉颜制药之后，君合盟的重组肉毒素管线JHM03于2023年12月获CDE批准开展I/II期临床，适应症是中、重度眉间纹。根据公司披露信息，目前JHM03的II期临床试验即将结束。君合盟与誉颜制药均采用大肠杆菌发酵生产肉毒素，但据专业人士分析，其工艺技术和誉颜制药有所区别。该工艺与天然肉毒素产生过程有所不同，而是采取轻重链分别表达然后二硫键结合的工艺，可能导致分子结构变化，结构发生变化的分子也许不能完全等同于天然肉毒素，其在有效性、安全性和免疫原性等方面还有待大量长期的临床运用来验证。 迪新宸科：迪新宸科的重组A型肉毒素管线DN001于2024年8月获CDE批准开展I/II期临床，适应症也为中、重度眉间纹。对于该管线，公开信息尚无更多的披露。 根据公开信息，国内布局重组肉毒素赛道的企业还有若弋生物、耀海诺信等，其管线均处于临床前阶段： 若弋生物：通过自主建立了昆虫细胞-杆状病毒新型生产工艺平台，致力于开发自抑制型、减毒A型肉毒素，目前已完成上游、下游、制剂等工艺环节的开发，并进入商业批规模生产，预计2024年Q4申报IND。 耀海诺信：官网显示公司于2024年1月自研立项重组肉毒素开发，包括A型和E型两类重组肉毒素，且重组A型肉毒素已完成菌株筛选和成药性研究工作，其纯度超97%，活性在2*107 U/mg以上。 05 誉颜制药重组肉毒素临床表现优异，研发进度全球领先 誉颜制药在研管线YY001技术特点 誉颜制药运用基因重组和蛋白表达技术开发，使用工程化大肠杆菌进行A型重组肉毒素开发。YY001的产生过程与天然肉毒素产生过程一致，先使用工程化大肠杆菌发酵产生单链蛋白，再经蛋白酶切割后变为一条重链蛋白和一条轻链蛋白，重链和轻链蛋白通过一个二硫键连接构成150kDa单一活性双链蛋白，即重组肉毒素。YY001的分子结构与天然A型肉毒素相同。鉴于天然A型肉毒素已有超过三十年的使用经验，保证了具有同样分子结构的YY001的生物功能和药理药效作用。 誉颜制药创新设计了三重过滤技术，YY001产品纯度高、比活性高、反应率显著，150kDa神经毒素比例可高达99%以上，显著高于大多数天然肉毒素（通常占制剂的13%-15%）。YY001的高纯度可降低局部给药剂量，I/II/III期临床试验显示没有特异性抗体产生，安全性更好，免疫耐受性更低。 此外，公司建设了符合GMP规范的生产设施，设计YY001冻干制剂年基础产能为200万瓶，已于2023年第一季度开始投入使用；未来YY001上市后，誉颜制药YY001产能可根据市场需求灵活调整，产能储备可满足YY001商业化后5年内的20%以上市场总需求。 YY001应用场景广泛，临床数据优异 YY001具有多个潜在适应症类型，包括眉间纹、上肢肌肉痉挛、眼睑痉挛、咬肌肥大、以及潜在的疤痕、疼痛等。在2024年9月12日针对已完成的中、重度眉间纹适应症的III期临床总结会上，誉颜制药公布的临床数据显示，YY001在大规模人群的III期临床试验中，表现出与已完成的I/II期临床结果高度的一致性，其有效性、安全性、免疫原性等都全部达到既定的临床终点，较对照药的数据表现优异。此外，誉颜制药凭借其重组蛋白的技术平台，依靠肉毒素领域内全球性的专家人才和多年积累的丰富研发经验，可展开对A型肉毒素进一步优化升级，同时开发肉毒素的更多亚型；并通过分子异构、蛋白融合等技术，有望开发出更具临床价值、适应症更广的迭代创新产品。 获批在望，YY001先发优势显著 据悉，誉颜制药在成功完成YY001的III临床试验后，即将向NMPA提交上市申报，在全球范围内重组A型肉毒素的开发进展最快，先发优势明显。参比近几年中国获批上市的肉毒素产品注册申报时间，如吉适®注册申报时间约22个月，乐提葆®注册申报时间约16个月，达希斐®注册申报时间约17个月。考虑誉颜制药作为国内本土生产企业，相比国外生产企业在资料准备和沟通上的便捷性，预计YY001的上市申报有望更高效率实现，成为全球首款上市的重组A型肉毒素产品，从而在商业化销售上延续先发优势，将更有利于YY001上市后的市场表现。 携手华东医药，加快推进YY001市场渠道布局 2023年11月，华东医药与誉颜制药签署了产品独家经销协议，获得YY001在中国大陆、香港、澳门地区医美适应症领域的独家经销协议。 华东医药业务覆盖医药全产业链，其中医美业务板块聚焦全球医美高端市场，包括Sinclair、欣可丽美学等多家子公司，在全球多国设有研发中心及生产基地，建立了近300人的专业化市场推广团队，已搭建起全球化医美营销网络，产品销售已覆盖全球80多个国家和地区。其中，欣可丽美学为华东医药在国内的市场运营平台，在其推广下，再生型填充剂Ellansé®伊妍仕®自上市不到3年时间，已实现合作医院数量超600家，培训认证医生数超1,100人。YY001借助华东医药的医美市场营销平台，有望在上市后快速渗透全国医美机构，改写国内肉毒素竞争格局，并凭借其出色疗效成为全球化肉毒素品牌。 在重组肉毒素赛道，中国企业研发进度已走在世界前沿。未来，预计随着YY001作为全球首款重组肉毒素获批上市，中国将成为重组肉毒素制造和生产大国，引领全球肉毒素行业步入新时代。 关于沙利文生命科学事业部 沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。 项目类型包括知识中心服务（深度内容宣传、品牌活动宣传）、国际化战略服务（出海策略、行业评估、全球品牌宣传、出海管线价值评估）、Pre-IPO服务（DCF估值、商业计划书服务）、IPO上市服务（行业顾问、临床稽查、募投撰写）、市场调研及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供生命科学专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。 联系方式： 李谦（咨询总监）：18917935734（同微信） 徐潮（项目经理）：+86.21.3209.6800 ext. 8863 联系邮箱：hcknowledgecenter@frostchina.com 更多精彩！

生物制造被认为具有引领“第四次工业革命”的潜力。 目前，合成生物学已应用于医疗健康、食品消费、美妆护肤、化工、能源、材料、农业等众多细分领域，正在为市场带来不可估量的想象力。据经济合作组织预测，到2030年相关产业规模将达到全球工业生产总值的35%。 据动脉橙数据库不完全统计，2024年以来全球范围内合成生物学领域已完成24起投资，其中多起投资超过亿元。在今年上半年宣布完成融资的合成生物学企业中，动脉网注意到一家背靠传统药企、未有产品上市却接连斩获多轮亿元融资的君合盟生物制药（杭州）有限公司（以下简称：君合盟）。 君合盟成立于合成生物学还未成为热门赛道的2020年，基于创始核心团队平均20年的研发和大规模产业化经验搭建的重组蛋白药物开发平台，已成功布局聚焦医美与消费医疗并向严肃医疗拓展的5条核心管线，其中进展最快的重组人生长激素注射液已完成III期临床入组，在6月底君合盟举办的首次技术开放日，围绕技术难点、管线布局、产业化动向等问题，动脉网与君合盟董事长徐葵、CMC研发总监沈玉保博士、临床医学总监林丹花及特邀顾问、高级工程师顾其胜教授进行了对话。 君合盟杭州总部 20年产品开发和大规模产业化经验，君合盟打造全长氨基酸序列与三螺旋结构的重组I/III型人胶原蛋白 研发日当天，君合盟宣布已成功突破重组人胶原蛋白的规模化发酵与纯化技术，实现二十吨发酵体系下的稳定表达，并顺利完成相关产品的工业化生产工艺的开发。新闻稿显示，这标志着行业由动物源胶原向重组人胶原替代转型的过程中迈出了重要一步，更预示着产业正加速迈入使用重组人胶原蛋白材料的新时代。 从胶原蛋白的研发历程来看，胶原蛋白已经历过以动物源胶原蛋白提取产品为主的早期应用阶段，正在实现从基于结构生物学、基因工程学和蛋白质工程学开发重组胶原蛋白技术的快速发展阶段向开发重组胶原蛋白更多应用场景的商业化探索阶段的跨越。  君合盟董事长徐葵 对于君合盟而言，这种跨越也体现在产品的布局上。“秉持着‘让患者受益’的研发思路，君合盟没有仅局限在消费医疗领域，而是同时兼顾严肃医疗布局。”君合盟董事长徐葵说。以君合盟在胶原蛋白产品的布局为例，目前君合盟在研两种类型的胶原蛋白，分别为重组I型人胶原蛋白及重组III型人胶原蛋白。“这两种类型的胶原蛋白不仅能够满足皮肤填充、祛皱护肤等消费医疗领域的需求，还能够在严肃医疗领域，如再生医学的人工血管、支架材料等方面，发挥重要作用。”君合盟特邀顾问、高级工程师顾其胜教授指出。 君合盟特邀顾问、高级工程师顾其胜教授 据介绍，君合盟重组I型人胶原蛋白及重组Ⅲ型人胶原蛋白与天然I/Ⅲ型人胶原蛋白结构高度一致，同时实现了全长氨基酸序列与三螺旋结构，生物学活性完整，稳定性强。目前，其重组Ⅲ型人胶原蛋白已申报II类医疗器械，Ⅲ类医疗器械的临床前研究正在进行中。 核心团队平均20多年的研发和大规模产业化经验是产品开发的基础。君合盟CMC研发总监沈玉保博士曾担任国家一类创新药“重组VLP蛋白质疫苗”的研发总负责人，主持并实施多个基因工程药物、生化药物、长效表达与制备平台的构建，同时主持PEG化长效蛋白质药物的研究与开发；临床医学总监林丹花则主导完成过超10款创新药全生命周期的临床开发，覆盖内分泌CNS、心血管、肿瘤等多个疾病领域、具有近20年生物医药行业临床、项目管理和监管政策研究的经验。 而君合盟的董事长徐葵曾领导建设过亚太地区共享服务中心及跨境业务、累计实现营业收入超百亿元人民币，拥有十余年的跨国企业管理经验。这成为君合盟产品最终走通商业化的有力支撑之一。 突破制备瓶颈，四大技术平台兼顾创新性+成药性 目前，市场上主流的胶原蛋白制备方法主要有动物源提取和基因工程法两种。动物源提取产品尽管能够保持完整的三螺旋结构和生物学特性，但其疾病感染风险、免疫排异风险、产能限制及纯度控制的难题，制约着更广泛的应用；基因工程法虽然能够规避部分难题，但技术成熟度、生物活性问题及成本仍需要一定时间来攻克。 提取和纯化是胶原蛋白产品开发的核心，如何在不损害胶原蛋白原有性质的前提下，高效去除杂质、提升纯度，成为每一个产业化团队必须考虑的问题。“在胶原蛋白产品的开发中，我们模拟天然胶原蛋白人体内的产生过程，设计技术路线，制备在序列长度、组成、高级结构等方面与天然人胶原蛋白相一致的重组人胶原蛋白。”沈玉保博士说。  君合盟CMC研发总监沈玉保博士 基于此，君合盟打造了兼具创新性和成药性的重组蛋白药物核心技术及产品开发平台，包括四个部分：原核Fc融合蛋白缓释平台、蛋白质高效表达平台、蛋白质分离纯化平台和蛋白质体外复制&自组装平台。应用平台技术，君合盟成功解决了动物源胶原蛋白的免疫原性，及重组人源化胶原蛋白功能性片段不能行使三螺旋的全部生物学功能问题，并成功突破制备技术及规模的产业化难题。 同时，借助平台技术，在确保提取效率和纯度的同时，君合盟还大幅降低了生产成本并突破了非天然Fc融合蛋白体外折叠的限制，是目前在研较少与天然人胶原蛋白结构组成、序列长度及生物学功能相一致的重组人胶原蛋白产品。 围绕目前开发的重组人胶原蛋白产品，君合盟也正在探索新的适应症范围。“这种探索主要分为两个方面，一是新型功能材料，包括人工皮肤、人工血管和人工角膜等；二是新型仿生材料，依靠材料本身的天然特性，结合人体细胞或组织的自然构成制备新型环境友好材料。也就是说，我们希望在胶原蛋白原料开发的基础上，实现更仿生、更智能、更友好的终端产品开发，实现技术创新、材料创新、产品创新和应用领域的拓展。”沈玉保博士说。 “另一个方面来说，医美领域新型复合材料的不断出现和应用，去满足日益增长的临床需求已经成为了医美市场的一种趋势。”顾其胜教授说。 从这个角度而言，君合盟更具有其独特的优势。目前君合盟产品的布局，除胶原蛋白之外，还有重组A型肉毒毒素和重组人生长激素。 重组A型肉毒毒素已达商业化规模，重组人生长激素已进入临床Ⅲ期 君合盟生产车间 据介绍，目前，君合盟在通化与杭州两地均布局生产车间。其中，位于通化的重组A型肉毒毒素生产线于2023年7月开始生产，最大年产量可达400万支。 君合盟的JHM03重组A型肉毒毒素采用基因工程大肠杆菌发酵，利用合成生物学和重组蛋白高表达技术，打造出由150 kDa单一分子构成的重组A型肉毒毒素，有效解决了传统肉毒毒素生产菌株肉毒杆菌的生物安全问题，同时生产工艺步骤大幅缩减，流程时间大幅缩短，具备纯度高、免疫风险低、安全性好、生产成本低、批次间一致性稳定等多重优势。目前，采用5L的发酵罐生产，已可以充分满足商业化规模的需求。  君合盟临床医学总监林丹花 据临床医学总监林丹花介绍，目前重组A型肉毒毒素已于四月底完成以成人中重度眉间纹为适应症的I期临床试验，正在进行Ⅱ期临床试验随访，是全球第二家进入临床阶段的重组A型肉毒毒素。而在适应症方面，除了眉间纹之外，君合盟已申请成人脑卒中后的上肢痉挛适应症，进一步扩展重组A型肉毒毒素在严肃医疗领域的应用，预计今年9月份获得临床试验许可，随后进入临床试验。 生长激素是君合盟目前进展最快的管线。在这方面，君合盟共打造了两款产品——JHM01重组人生长激素注射液与JHM02重组长效生长激素，均由位于杭州的生长激素生产线生产。 JHM01适应症为儿童生成激素分泌不足所致的生长障碍，目前已进入Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验结果显示，JHM01 PK、PD特性与诺泽®生物等效。在Ⅲ期临床试验中，君合盟共招募180例患者，通过每日一次给药进行随机开放阳性药对照试验，目前已经完成患者入组。利用君合盟特有的技术路线进行生产，有望解决现有产品患者费用负担重、渗透率和治疗率低的困境，并实现国产替代。 JHM02采用大肠杆菌来表达Fc融合蛋白，具有相对CHO细胞表达显著降低的制备成本。在分子设计方面，君合盟通过对人体内GH-GHR作用机制的充分研究，自主开发了具有完全自主知识产权的分子结构。临床前动物试验结果显示，JHM02有望实现双周给药，相较现在已上市长效生长激素每周给药一次，可以更好改善患者的依从性。 访谈的最后，君合盟董事长徐葵透露，在生物医药行业的出海趋势下，目前君合盟在研管线均有国际化计划，正在进行技术交流和BD商业化合作的洽谈。“在管线布局和推动中，我们始终坚持患者需求导向、市场驱动研发的思路，并保持开放、积极的态度不断‘向前一步’。” 不久前，君合盟完成了由通化东宝投资的1亿元的B1轮融资，新闻稿显示，未来将借助通化东宝在临床、商业化方面的优势和资源，积极推进公司核心管线的研发进程，结合市场需求不断丰富、迭代创新重组蛋白产品管线，早日造福广大患者与用户。 在生物制造的政策东风下，我们期待君合盟生物迈向新高度。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台