αPD-1/α​​VEGF/IL-2v(Mustbio)

▎追溯 当前的逻辑背景下，因为PD1/VEGF的热度，以及IBI363自身优异的疗效使得免疫治疗重新活跃起来。 但不见得所有的免疫治疗相关靶点，都成为新一轮的主角。前日MacroGenics发布公告，说，美国食品药品监督管理局（FDA）要求MacroGenics在其核心候选药物 lorigerlimab 的一项 II 期临床试验中暂停患者入组。此前，该试验中出现严重不良反应，并导致一名患者死亡。 Lorigerlimab作为一种靶向免疫检查点 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性抗体，用于治疗铂类耐药卵巢癌和透明细胞型妇科肿瘤。目前已有 41 名患者接受给药，原计划总入组人数约为 60 人。已入组患者将继续接受治疗。 MacroGenics，点背，也并非首次遭遇安全问题。2024年，在其一项针对晚期前列腺癌的 II 期研究中，有 5 名患者在接受靶向 B7-H3 的抗体偶联药物（ADC）治疗后死亡，该项目目前已终止开发。 药物开发可以说，步履维艰，更需要步步为营。 一家韩国企业MustBio公开了旗下PD-1/VEGF/IL-2管线，被人成为超越IBI363，尚言之过早。 IBI363奠定一定基础，这个基础可以说是理论上的，也可以说是剂量上的，或者说是安全性上的。 如果做过白介素就会知道这个安全线，是很难摸的。而MustBio，完全错失这点。 外界评价363，仍然是在给药剂量上或者安全性上，有些担忧，但对其疗效还是大多给予肯定的，而且数量扎实。 MustBio的PD-1/VEGF/IL-2管线MB4090结构为1+1+1。 MustBio的PD-1/VEGF/IL-2管线MB4090，只要看一个数据，就知道这个管线毒性不弱。 我们再来看，信达2149（IBI363）数据，相比于野生型2061，2149弱化相当多，而MB4090的活性似乎不弱于2061。MB4090活性控制层面显然不及2149。在MB4090这个活性范围，其实跟α是否偏向并无关系了，因为已经有了很大毒性。 信达的2149目前的给药剂量是3mg/kg，那么MB4090临床剂量显然可能会低于2149。并不能很好的平衡VEGF的作用剂量。三个叠加反而可能会导致相互限制。并不意味着加个VEGF靶向，就一定达到更好的效果。 很多人会觉得，那么是不是可以无限降低IL-2的活性，信达其实有这样的分子2214和2219。但信达并没有选择。 当IL-2极度弱化的时候，是很难驱动T细胞的增殖的。 需要一个恰到好处的活性。 太毒不行，剂量上不去，太弱信达自己也没有做最后的选择，效果也不佳。 同时，目前的模型也很难说明问题，人的IL2和小鼠的IL2对于鼠的受体作用并不太一致，所以就会有出路。人和鼠的免疫系统也有差别。 PBMC构建的小鼠模型似乎可能更贴切，但是因为IL2是驱动T细胞增殖，所以模型窗口就比较短，本来该模型就比较短，现在是短上加短。但PBMC小鼠模型依然是当前可能比较倾向能选择的方向之一。 这个项目要比PD1/VEGF有难度，需要耐心，也需要运气。看似很多人做，但最后并不一定所有人能够走出来。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。