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何健
医学博士，2010 年于浙江大学获得博士学位。之后入职南京大学医学院附属鼓楼医院，期间前往香港大学李嘉诚医学院作为访问学者。目前担任南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科主任医师， 核医学精准医学党支部副书记，核医学科行政副主任（主持工作） ，医学影像中心副主任，南京大学、南京医科大学、南京中医药大学、江苏大学硕士生导师。江苏省医学会核医学分会委员，江苏省医师协会核医学分会委员。主要从事消化系统影像医学与核医学人工智能及诊疗药物开发。迄今在国内外知名期刊发表中英 文论文百余篇，入选“全国影像医学相关领域专家国际论文学术影响力百强”，同时担任多种国际刊物审稿人。承担国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等多项课题。受南京市卫生局杰出青年基金资助，入选江苏省“十三五”强卫工程青年重点人才，江苏省六大人才高峰。荣获江苏省医学科技奖、南京市科学技术奖、江苏省医学新技术引进奖等多项荣誉。
洪浩
南京大学医学院教授、博士生导师。2008 年于南京大学生命科学学院获得生物化学与分子生物学博士学位，后在美国威斯康星大学麦迪逊分校进行博士后研究，2014 年在密歇根大学放射学系担任研究助理教授。2019 年入职南京大学医学院，入选 2019 年国家人才青年项目。任中国核学会放射药物分会第二届理事会理事，中国医药质量管理协会纳米抗体质量管理专业委员会创始委员。主要从事新型医学分子影像试剂的研究，同时专注于应用新型生物医学材料作为多模态影像试剂以及疾病诊疗一体化试剂，以及研究材料-生命机体相互作用的生物学机理。获美国核医学与分子影像学会的Berson-Yalow 奖（2012&2016）等奖项。在Nat Nanotechnol, JAm Chem Soc, ACS Nano 等顶尖期刊上发表超过120篇SCI研究论文，承担国家自然科学基金、江苏省“双创人才”和企业横向课题等项目。获得中美授权专利共7项，其中多肽类靶向核素药物正在临床转化阶段。
放射性核素靶向策略在胰腺癌诊疗中的研究进展 PPS
徐珊珊 1，李晓阳 2，洪浩 2*，何健 3**
（1. 江苏省肿瘤防治研究所南京医科大学附属肿瘤医院 PET/CT 中心 江苏 南京 210009；2. 南京大学医学院，江苏 南京 210093；3. 南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科，江苏 南京 210008）
[摘要]胰腺癌为恶性程度最高的消化道实体肿瘤之一 ，目前早期诊断与治疗优化面临严峻挑战。研究指出，核医学通过整合功能成像与分子靶向治疗，在早期诊断方面可突破解剖成像局限，在治疗方面能精准杀伤癌细胞，并降低正常组织损伤。回顾了既往研究及现有技术，发现仍存在鉴别良恶性病变的假阳性风险，而且大多放射性药物尚处于临床前研究阶段。通过系统探讨核医学技术在胰腺癌诊疗中的研究进展，分析表明未来发展方向应聚焦于开发新型分子靶点探针，探索放射增敏剂联合治疗方案，与多学科协作并结合基因编辑、人工智能技术，加速临床转化，最终实现胰腺癌诊疗的精准化与个性化突破。
胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，其中95%以上为外分泌肿瘤，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最常见的类型 [1] 。根据美国癌症协会2025年的统计数据，胰腺癌的发病率自1970年开始每年持续增长约1%，5年生存率约为13%。目前，胰腺癌是第4大癌症死亡原因，预计到2030 年将升至第2位[2] 。由于人口基数大和老龄化问题，中国的胰腺癌死亡人数远超美国，发病率和死亡率不断上升。尽管癌症治疗技术快速发展，胰腺癌的预后仍显著低于其他恶性肿瘤[3]。
胰腺癌在临床上主要分为可切除、临界可切除、局部晚期和转移性，患者的基础状况极大程度上决定其治疗方案[4]。目前，标准治疗方式是对可切除胰腺癌进行手术切除后辅以化疗。转移性晚期胰腺癌主要进行全身化疗，常用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇等治疗方案。临界可切除和局部晚期患者先接受新辅助全身治疗，再进行手术评估；对无法切除但无远处转移的患者进行放疗[5] 。然而，由于胰腺癌位置隐蔽且早期无明显症状，80%~90%患者确诊时已是晚期，失去手术机会。胰腺导管癌由于纤维结缔组织丰富及纤维炎性反应，导致对化疗和放疗的抵抗力增加。目前，尽管免疫疗法在实体肿瘤中表现良好，但在PDAC治疗中尚无显著进展[6]。
胰腺癌的诊断主要依赖影像、超声内镜、病理和血液生化检查，其中影像检查在初步诊断和肿瘤分期中起重要作用。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，双时相胰腺方案的多层螺旋CT（multi-detector computed tomography，MDCT）血管成像是首选方式，能清晰显示原发肿瘤与肠系膜血管系统的关系。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为MDCT的补充选择，适用于CT图像上等密度肿瘤和造影剂过敏的患者，并能清晰显示胰胆道系统。超声内镜提高诊断准确度，引导细针穿刺获取病理结果。18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像仪（18F-fluorode-oxyglucose positron emission tomography and computed tomography ，18F-FDG PET/ CT）能显示肿瘤代谢活性和负荷， 在评估远处转移、小胰腺癌、无法明确诊断的病灶及治疗反应上有重要意义[7]。然而，这些成像方式未能显著改善胰腺癌预后，难以早期发现病变、不易区分治疗后存活的肿瘤与纤维化间质以及难以发现微转移病灶。目前的诊断手段在特异性和精确性上仍需提高，特别是在早期诊断方面面临许多挑战。
核医学在肿瘤学中的应用日益广泛，因肿瘤微环境的代谢变化引起特异性生物标志物的上调，通过放射性化合物与分子靶标（如细胞表面受体或成纤维蛋白）结合，用不同的核素进行成像和治疗[8]（见图1）。特异性的放射性示踪剂在肿瘤早期诊断、临床分期、治疗评估、疾病再分期及术中指导方面提供了宝贵信息[9]，例如放射性碘在甲状腺癌治疗中已成熟应用，且在神经内分泌肿瘤和前列腺癌中取得重大进展[10]。近年来，特异性靶向胰腺癌的核素分子探针用于PET/CT显像已成为研究热点和临床趋势。本文系统研究了胰腺癌放射性核素诊疗的概况和最新进展，为胰腺癌新型核素药物的研究提供参考，以提高胰腺癌的生存时间和生活质量。
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临床常规应用的肿瘤放射性示踪剂
18F-FDG 是肿瘤显像中最常用的放射性药物之一[11]。18F-FDG PET/CT可以提供分子代谢信息和全身影像，用于肿瘤的诊断、分期、评估治疗反应、鉴别肿瘤复发和纤维化以及制定放疗计划。该技术利用癌细胞的瓦尔堡效应（Warburg effect），通过检测和量化肿瘤细胞对葡萄糖的摄取来生成与肿瘤活动相关的参数。相比正常细胞，肿瘤细胞通过糖酵解大量摄取葡萄糖。FDG作为葡萄糖类似物，被葡萄糖转运体运送入细胞后无法继续糖酵解，因而在细胞内积累。PDAC对FDG有较强亲和性，而正常胰腺摄取较少。超过90%的PDAC因KRAS突变导致己糖激酶Ⅱ和葡萄糖转运体1型（glucose transporter type 1 ，GLUT1 ）过表达，以及肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast ，CAF）高葡萄糖吸收。PDAC 中 FDG 的摄取反映了肿瘤细胞的病理特征、侵袭性、转移潜力和代谢特性及其与癌症基质的相互作用。
18F-FDG PET/CT可作为CT和MRI的补充，用于初诊PDAC时CT/MRI难以确诊的病灶，以及评估远处转移、检测肿瘤残留或复发， 最终为治疗方案提供证据[12]。但存在部分局限性，如由于特异性低（65%）导致假阳性而无法区分PDAC和局灶性胰腺炎，糖尿病患者会因高血糖水平导致准确性降低。
2
胰腺癌新型靶向放射性核素药物的进展
近年来，越来越多的研究致力于开发针对肿瘤特异性的新型分子探针，以弥补传统影像技术在胰腺癌诊疗方面的不足。这些放射性示踪剂被用于胰腺癌的早期诊断、分期、治疗反应评估和靶向核素治疗。
2.1 靶向肿瘤抗原的放射性核素药物
随着胰腺癌肿瘤抗原鉴定和特异性抗体工程技术的进步，靶向胰腺癌的放射性核素成像和治疗策略不断发展。核素标记的抗体及其片段可作为肿瘤特异性显像剂，核素偶联药物通过特异性肿瘤抗原直接靶向肿瘤进行近距离放射治疗。
2.1.1 黏蛋白 MUC 是一种多态性的高分子量糖蛋白，在胰腺导管腺癌中异常高度表达并低糖化，推动癌症的发生与发展，是评估肿瘤患者预后的重要指标，尤其是MUC1和MUC5AC[13]。
单抗C595与MUC1黏蛋白核心区域结合，目前体外研究正开发新型C595免疫结合物与多种诊断和治疗放射性核素结合，如64Cu-DOTA-C595用于诊断，177Lu-DOTA-C595用于治疗[14] 。新型213Bi- C595免疫结合物在体外选择性靶向胰腺癌细胞，90Y 放射性标记的人源化抗体结合小剂量吉西他滨的临床研究显示其对部分二线以上的转移性胰腺癌患者是可行的[15] 。然而，MUC1作为胰腺癌特异性分子靶标的研究仍处于初级阶段，需要更多研究以开发最佳的放射性示踪剂，改善PDAC的预后结果。
2.1.2 间皮素 MSLN是一种相对分子质量为40 000的细胞表面糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇与细胞膜连接。在胰腺癌、恶性间皮瘤和卵巢癌等多种实体瘤中，其过度表达，而在正常组织中的表达有限，因此被视为潜在的肿瘤抗原靶标[16] 。64Cu标记的抗MSLN抗体在体外细胞和PDAC异种移植瘤小鼠中进行PET成像，显示出较高的肿瘤摄取率[17] 。近年来，以MSLN为靶点的新型放射性示踪剂进入临床试验阶段，通过核素标记抗MSLN抗体对胰腺癌患者进行PET成像，其中111In和89Z标记的抗MSLN抗体在PDAC的显像中表现优异[18]。基于MSLN作为靶点的免疫性核素治疗也在开发中，尤其在α颗粒放射性核素的靶向治疗中展现出良好潜力[19]。当前MSLN探针存在肝生理性摄取，可能干扰腹膜转移灶评估，建议开发小型化抗体变体，或采用预靶向策略降低本底噪音。
2.1.3 神经降压素和神经降压素受体 NTS 是由 13个氨基酸残基组成的神经内分泌肽，在胰腺癌等多种肿瘤中高表达。神经降压素受体（neurotensin receptor，NTSR）介导的信号通路主要促进肿瘤的发生、增殖、迁移和侵袭[20]。研究发现，胰腺癌组织中NTS和NTSR的表达显著高于慢性胰腺炎和正常胰腺组织。68Ga标记的NTS类似物DOTA-NT-20.3在动物模型的PET成像中显示出较高的肿瘤摄取率，可用于区分PDAC和胰腺炎[21]。目前相关临床研究表明，通过111I标记的NTS和NTSR类似物治疗PDAC患者后，部分患者的生存期有所改善，但其治疗可行性仍需更多临床证据评估。目前NTS和NTSR类似物的合成、受体亲和力、血清稳定性和体外内化都存在一定的困难和缺陷，希望通过不断设计和合成新衍生物，开发具有更高代谢稳定性的肽。
2.1.4 前列腺特异性膜抗原 PSMA 是一种在前列腺细胞表面高表达的跨膜蛋白，已被批准用于前列腺癌的治疗靶点。此外，PSMA还在许多胰腺癌等实体肿瘤的新生血管内皮细胞中特异性表达，而在正常胰腺组织和胰腺炎中不表达，因此也是潜在的核素诊疗靶点。放射性核素18F标记的PSMA PET成像已成功应用于前列腺癌的临床实践，能够检测更小的肿瘤并提供更准确的临床分期[22]。68Ga标记的PSMA在胰腺病变患者中的阳性预测率高于18F-FDG，但在胰腺癌成像和治疗方面仍需更多临床研究[23]。对PSMA阳性率高的胰腺癌患者，开发基于放射性核素的PSMA靶向治疗药物，为不可切除胰腺癌患者的预后带来了新的希望，但目前临床研究多停留在单中心、小样本量的阶段。
2.1.5 癌胚抗原细胞黏附分子5 CEACAM5是一种重要的癌胚抗原家族蛋白，与胰腺癌的淋巴结转移和肿瘤复发密切相关[24]。免疫组化分析显示， CEACAM5在胰腺癌组织中的表达显著高于正常胰腺组织及肿瘤相关的胰腺炎和治疗性纤维化。它是区分PDAC和周围坏死及纤维化组织，以及识别淋巴结转移的特异性生物标志物，是PDAC肿瘤特异性分子成像的潜在靶标。
NEO-201是一种IgG人源化单克隆抗体，能与CEACAM5肿瘤相关变体特异性结合，在人胰腺癌细胞中具有特异性[25]。临床研究中，放射性标记的抗CEACAM5抗体111In-IMP288已被用于评估转移性结直肠癌患者中的肿瘤靶向，为胰腺癌未来的临床试验提供了理论和数据支持[26]。截至目前， CEACAM分子在PDAC中的确切作用机制仍不完全清楚，未来需要更多的实验提供佐证以及结合核素的靶向治疗。
2.1.6 KRAS基因 KRAS基因是RAS基因家族的一员，编码膜结合型KRAS蛋白，调控细胞的生长和分化[27]。KRAS基因突变会影响信号转导通路，导致KRAS蛋白处于结构性激活状态，持续激活下游效应分子调控细胞增殖、存活和代谢，使正常细胞转化为癌细胞，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS突变（最常见于G12位点），是胰腺癌发展的关键驱动因素之一 [28]。
近年来，KRAS基因的靶向治疗成为抗癌药物的研究热点，针对胰腺癌的治疗途径包括直接靶向KRAS、影响KRAS的翻译后修饰以及联合抑制KRAS下游通路。特别是直接靶向KRAS突变蛋白G12C的特异性抑制剂已进入临床应用阶段，研究表明，131I-ARS-1620在体外和体内试验中能够直接成像KRAS G12C 突变体，并筛选出体内的 KRAS G12C 突变体[29]。由于KRAS是胞内蛋白，传统核素载体难以有效结合及递送放射性核素至突变靶点，需要更多的后续研究靶向性及穿透性强的核素药物。
2.1.7 程 序 性 死 亡 受 体 1 及 其 配 体 PD-1是由PDCD1基因编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于CD28受体家族，主要存在于活化的T细胞、B细胞和自然杀伤T细胞等免疫细胞表面[30]。PD-L1是由CD274基因编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7家族的成员，广泛表达于胰腺癌、乳腺癌和肺癌等多种恶性肿瘤细胞中[31]。PD-L1与PD-1受体结合传递抑制性信号，从而抑制T细胞的活化和细胞毒性功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸，最终促进肿瘤的转移和浸润。
PD-1/PD-L1 通路的免疫治疗和免疫分子成像已成为多种癌症研究的热点。靶向PD-1/PD-L1的免疫示踪剂在临床试验中表现出良好反应，通过标记常用核素64Cu、68Ga 和89Zr的人源化单克隆抗体，进行乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌的核医学成像研究[32]。然而，在胰腺癌的免疫成像与治疗中，单独使用PD1/PD-L1免疫疗法效果不佳，目前正在开发联合其他药物的最佳示踪剂。尽管大多数免疫检查点靶向分子成像的研究仍处于临床前阶段，但免疫分子成像将成为评估免疫疗法的重要工具。
2.1.8 B7 同源性3蛋白 B7-H3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于B7家族的免疫调节蛋白，在多种实体瘤及肿瘤起始细胞中高表达，是癌症免疫治疗和分子成像的重要靶点。B7-H3通过抑制肿瘤抗原特异性免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸、迁移、侵袭、血管生成和化疗抵抗，并影响肿瘤细胞代谢。多项Ⅰ期临床试验正在评估各种B7-H3靶向治疗策略，包括阻断性抗体、双特异性单克隆抗体、嵌合抗原受体 T 细胞、小分子抑制剂和联合疗法，在乳腺癌、恶性黑色素瘤和神经母细胞瘤中取得了较好效果。一项关于抗B7-H3人源化单克隆抗体分子成像探针89Zr-DS-5573a的研究，能够无创性识别体内肿瘤分布并调整剂量进行靶向治疗，显示出B7-H3作为未来癌症免疫治疗靶点的潜力[33]。B7-H3在胰腺癌领域面临功能机制研究不足、探针穿透性差等挑战，但通过探针工程化改造（小分子化、双功能设计）及新型核素应用，有望突破当前瓶颈。
2.1.9 碳水化合物抗原19-9 CA19-9，又称唾液酸Lewis（Le）血型抗原，是一种在晚期腺癌（如结肠癌、胃癌和胰腺癌）中高度表达的四糖。特别是在PADC 中，CA19-9 过度表达，成为单克隆抗体成像和治疗的理想靶标[34]。
研究表明，全人源性抗CA19-9单抗5B1是最佳选择。目前5B1在癌症临床前模型中被用作PET显像剂和免疫放射治疗药物，分别与89Zr 和177Lu 结合使用。免疫PET放射示踪剂89Zr-5B1不仅能提高胰腺癌的诊断和小淋巴结的检测的准确性，还能对胰腺癌进行分期[35]。CA19-9是目前临床应用最广泛的胰腺癌血清肿瘤标志物，但作为核素诊疗靶点存在敏感性和特异性不足的局限性，以及血液中高水平的CA19-9会与放射性标记的抗体/配体结合形成“血池”背景，降低肿瘤/本底比值，未来需要开发更小型化、高亲和力、药代动力学优化的靶向分子以及联合治疗策略。
2.1.10 表皮生长因子受体 EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，调控细胞的增殖、存活和凋亡，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。作为胰腺癌治疗的重要靶点，EGFR信号通路包括抗EGFR抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。目前，多项研究开发了各种酪氨酸激酶抑制剂的放射性示踪剂，如64Cu 和177Lu标记的西妥昔单抗，用于区分体内肿瘤的EGFR表达水平，具有临床转化前景[36]。PET成像能够可视化和定量EGFR在体内的表达，为胰腺癌的个性化治疗和临床反应预测提供重要信息。EGFR表达异质性高，胰腺癌致密间质屏障阻碍药物递送，并伴下游信号通路突变导致耐药，因此未来需设计针对耐药机制的联合策略，并进一步改良靶向核素载体的穿透能力。
2.2 靶向间质的放射性核素药物
胰腺癌的一大特征是其致密的纤维化间质组织， 其间质主要由 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、免疫细胞、内皮细胞和肿瘤相关CAF 组成。研究发现，间质成分在胰腺癌的发生和发展中起着重要作用，目前开发针对间质成分的成像和治疗靶点成为新的诊疗策略。
2.2.1 成纤维细胞活化蛋白 FAP是一种Ⅱ型膜结合糖蛋白，在超过90%的上皮性癌CAF中高表达，而在正常成纤维细胞中几乎不表达，因此FAP可以作为肿瘤成像和治疗的靶点[37]。近年来，已开发出多种成纤维细胞活化蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）用于临床研究，其中，FAPI-04和FAPI-46具有优异的亲和力和快速的血液清除率。目前，68Ga标记的FAPI-04放射性示踪剂已用于多种实性恶性肿瘤的PET/CT成像，特别是在胰腺癌临床应用中显示出良好的肿瘤摄取和高对比度图像。最新研究表明，与18F-FDG PET/CT成像相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT在检测胰腺原发性肿瘤、淋巴结累及和远处转移方面表现出更高的敏感性，并在临床分期方面具有优势。尽管FAP在胰腺癌治疗中的应用较少，但已有少量研究报道90Y-FAPI-04作为实性肿瘤的靶向治疗。
2.2.2 整合素 整合素是一种由异二聚体组成的跨膜细胞蛋白，广泛表达于肿瘤细胞和间质中，主要功能是介导细胞间及细胞与ECM的黏附。在胰腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和卵巢癌等多种癌症中，整合素的表达显著上调，是癌症预后的重要标志物。整合素αvβ6在胰腺癌中的阳性表达率超过95%，可作为PDAC成像和治疗的分子靶点。研究显示，68Ga标记环肽靶向整合素αvβ6在体外细胞和胰腺癌小鼠模型中表现出高特异性，并在健康志愿者和胰腺癌患者中进行了初步的生物分布和临床PET成像[38]。基础研究发现，肽示踪剂177Lu-DOTA-胱氨酸结肽对靶细胞和肿瘤有较高亲和力和特异性，证明了整合素αvβ6 在PDAC成像和治疗中的潜力[39]。不足的是大多数研究仍处于临床前（动物模型）或早期(Ⅰ/Ⅱ期）临床阶段，针对胰腺癌的大型、确证性Ⅲ期临床试验数据非常缺乏。
2.2.3 纤维连接蛋白 FN是一种糖蛋白，是肿瘤ECM 和新生血管的主要成分，在胰腺癌间质中过度表达，并与肿瘤的浸润、生长和转移密切相关[40]。特异性纳米体NJB2能够识别FN的剪接区域，64Cu-NJB2纳米体在PDAC小鼠模型中用于PET/CT成像。实验显示，NJB2不仅能检测PDAC肿瘤，还能检测早期胰腺病变（胰腺上皮内瘤变） ，为胰腺癌的早期诊断带来了新的希望[41]。64Cu-NJB2在诊断人体胰腺癌和继发性转移灶的能力方面缺乏足够临床的试验数据证实，有待更多的临床研究投入。
3
结语与展望
多种针对不同胰腺癌靶点治疗的特异性核素探针在诊断和治疗方面各有优势与不足，例如FAP与整合素 αvβ6探针因穿透性强，在早期诊断中优势显著；MSLN和MUC1则更适合作为治疗载体。随着核医学治疗诊断学的发展，越来越多的新型放射性示踪剂正在开发中，在胰腺癌中展示了良好的诊疗前景，但仍需更多有价值的临床研究来评估其效果。
放射性核素药物在成像和治疗方面取得了重要进展，为高侵袭性和高死亡率的胰腺癌带来了新希望。核医学在分子靶点成像和肿瘤治疗上具有显著优势，有助于提供功能和分子信息，进而提高胰腺癌患者的生存率。前沿研究专注于开发针对癌症特异性分子靶标的新型放射示踪剂，用于精确定位恶性病变和鉴别恶性病变与非恶性囊肿。目前，靶向放射性核素治疗仍处于初级阶段，其有效性有限，临床适应性需要进一步评估。未来的研究将重点放在探针设计革新、剂量分级和放射增敏剂的应用，利用人工智能技术预测最佳给药剂量，基于基因分型定制诊疗方案[42-43]。相信分子靶向的放射性核素药物在胰腺癌中的应用将是改善预后的重要方向，推动PDAC精准医疗的发展。
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