对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善患者生存结局。不过,大约50%的患者在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗前2年内出现耐药。HER3已被证实对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的耐药发挥关键作用,并且与预后较差显著相关。德帕曲妥单抗由1个大分子HER3单克隆抗体帕曲妥单抗与8个小分子化疗药物德鲁替康缀合而成,已被一期临床研究证实对HER3阳性晚期乳腺癌多线治疗失败患者有效。2021年,法国古斯塔夫鲁西研究院发起二期临床研究,探讨德帕曲妥单抗对激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和化疗耐药患者的有效性和安全性,该研究被命名为ICARUS-BREAST01。伊卡洛斯(ICARUS)是希腊神话人物,传说他与父亲一起用羽毛和蜡制成的翅膀逃离克里特岛。美国天文学会行星科学部官方期刊被命名为《伊卡洛斯》,希腊空军学院的绰号是伊卡洛斯学校,日本金星任务依靠太阳辐射加速的星际风筝也叫伊卡洛斯,美国电影《007:择日而亡》太空武器被命名为伊卡洛斯,美国电影《太阳浩劫》两艘宇宙飞船被称之为伊卡洛斯1号和伊卡洛斯2号,美国游戏《魔兽争霸III》地图DOTA英雄凤凰的名字就是伊卡洛斯,日本漫画《圣斗士星矢》剧场版天界篇有同名天斗士出场,日本电影《哆啦A梦:大雄与翼之勇者》有同名角色,日本动画《名侦探柯南》第218、219、528集都提到伊卡洛斯之翼,日本漫画《航海王》1114话标题即为伊卡洛斯之翼。
ICARUS-BREAST01 (NCT04965766): Patritumab Deruxtecan (U3-1402) in Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (ICARUS BREAST)
Official Title: Phase 2, Open Label Study of Patritumab Deruxtecan (U3-1402), an Anti-HER3-Antibody Drug Conjugate (ADC), in Patients With Advanced Breast Cancer, With Biomarker Analyses to Characterize Response to Therapy
2025年9月4日,英国《自然》旗下《自然医学》在线发表法国古斯塔夫鲁西研究院、巴黎萨克雷大学、巴黎中央理工学院、保利卡尔梅特研究院、西部癌症研究院、南特大学昂热癌症和免疫学研究中心、蒙彼利埃地区癌症研究院、克劳迪斯雷戈肿瘤研究院、里昂贝拉德中心、安东尼拉卡萨尼中心、巴黎特农医院、居里医院、乔治弗朗索瓦勒克莱尔中心、利摩日大学中心医院、美国第一三共的ICARUS-BREAST01研究报告。
该多中心二期临床研究于2021年5月27日至2023年3月9日入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和一线化疗耐药患者99例,每3周静脉注射德帕曲妥单抗5.6mg/kg。
结果,该研究达到主要终点,客观缓解率达53.5%(90%置信区间:44.8%~62.1%)。最常见的不良事件为疲劳、恶心、腹泻和脱发,发生率分别为83%、75%、53%和40%。
治疗前肿瘤样本探索性生物标志物分析表明,客观缓解率与HER3空间分布和雌激素受体基因ESR1突变缺失存在初步关联,无进展生存与HER3表达也存在初步关联,但是有待进一步验证。
治疗中肿瘤样本分析表明,治疗效果似乎与肿瘤内德帕曲妥单抗分布和干扰素反应相关。
因此,该小样本非对照研究结果表明,对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和一线化疗耐药患者,德帕曲妥单抗疗效良好且耐受性可控,故有必要进一步开展大样本随机对照研究与其他药物(包括抗体缀合药物)进行比较。
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HER3阳性晚期乳腺癌德帕首战告捷
希腊神话故事:克里特岛国王米诺斯为了关住牛头人身的儿子弥诺陶洛斯,要求建筑师兼发明家代达罗斯建造一座路线设计非常巧妙的迷宫。但是,国王担心迷宫的秘密走漏,于是下令将代达罗斯和他的儿子伊卡洛斯一同关进那座迷宫里的塔楼,以防犯他们逃脱。为了逃出,代达罗斯设计了飞行翼。然而,飞行翼是以蜡结合鸟羽制成,不能耐高热,代达罗斯首先警告伊卡洛斯不要自满或狂妄自大,指示他既不要飞得太低,也不要飞得太高,以免海水打湿他的翅膀或被太阳的热量融化。年轻的伊卡洛斯因初次飞行所带来的喜悦感受,无视父亲的警告,越飞越高,太接近太阳而使蜡翼融化,从天上掉下来,掉进海里而溺死。父亲代达罗斯目睹此景,悲伤地飞回家乡,并将自己身上的那对蜡翼悬挂在奥林帕斯山的阿波罗神殿里,从此不再飞翔。这个神话延伸出了俗谚:不要飞得离太阳太近。
Nat Med. 2025 Sep 4. IF: 50.0
Patritumab deruxtecan in HR+HER2- advanced breast cancer: a phase 2 trial.
Pistilli B, Mosele F, Corcos N, Pierotti L, Pradat Y, Le Bescond L, Lacroix-Triki M, Nachabeh G, Alfaro A, Catelain C, Job B, Mami-Chouaib F, Badel S, Farace F, Oulhen M, Kannouche P, Tran DTN, Droin N, Vicier C, Frenel JS, D'Hondt V, Dalenc F, Bachelot T, Ducoulombier A, Benderra MA, Loirat D, Mayeur D, Deluche E, Deneuve J, Cheikh-Hussin R, Guyader P, Signolle N, Godefroy K, Talbot H, Vakalopoulou M, Christodoulidis S, Bernard E, Koudou Y, Sporchia A, Suto F, Li L, Sternberg DW, Michiels S, André F, Sellami D, Montagnac G.
Gustave Roussy, Villejuif, France; Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, Villejuif, France; Université Paris-Saclay, Gustave Roussy, Villejuif, France; Gustave Roussy, Paris, France; CentraleSupélec, Université Paris-Saclay, Gif-Sur-Yvette, France; Institut Paoli Calmettes, Marseille, France; Institut de Cancerologie de l'Ouest, Saint Herblain, France; Nantes Université, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes Angers, Nantes, France; Institut Régional du Cancer de Montpellier, Montpellier, France; Oncopole Claudius Regaud, Toulouse, France; Centre Léon Bérard, Lyon, France; Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; Tenon Hospital, Paris, France; Curie Hospital, Paris, France; Centre Georges Francois Leclerc, Dijon, France; Centre Hopital-Universitaire, Limoges, France; Daiichi Sankyo Inc., Basking Ridge, NJ, USA.
Antibody-drug conjugates have shown impressive clinical outcomes, particularly in metastatic breast cancer, but biomarkers to predict response and resistance remain unidentified. Here we report the results of ICARUS-BREAST01, a phase 2 study evaluating efficacy, safety and biomarkers of response and resistance to patritumab deruxtecan (HER3-DXd), in patients with HR+HER2- metastatic breast cancer, who previously progressed on CDK4/6 inhibitors and one line of chemotherapy. From May 2021 to June 2023, 99 patients were enrolled to receive HER3-DXd 5.6 mg kg-1 intravenously every 3 weeks. The study met its primary endpoint, showing an overall response rate of 53.5% (90% confidence interval [44.8-62.1%]). The most frequent adverse events were fatigue (83%), nausea (75%), diarrhea (53%) and alopecia (40%). Exploratory biomarker analysis of baseline tumor samples suggested preliminary associations between overall response rate and both HER3 spatial distribution and absence of estrogen receptor 1 (ESR1) mutations, as well as between progression-free survival and HER3 expression, pending further validation. Analysis of on-treatment tumor samples showed that treatment efficacy seems to be associated with antibody-drug conjugate intratumoral distribution and interferon response. Overall, HER3-DXd showed promising activity and manageable tolerability in patients with HR+HER2- metastatic breast cancer who progressed on CDK4/6 inhibitors. These findings highlight the need for larger trials to define HER3-DXd efficacy relative to other drugs, including antibody-drug conjugates.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04965766
PMID: 40908353
DOI: 10.1038/s41591-025-03885-3
(来源:SIBCS)
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