BT-1718

靶向抗肿瘤药物已成为当前药物研发的焦点。随着抗体偶联药物（ADC）的显著成效，多种新型偶联药物如雨后春笋般涌现，其中 多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）以及抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等备受瞩目。目前，尽管这些新型偶联药物多数尚处于初期阶段，但PDC类药物在临床开发方面已取得显著进展，有望成为继ADC之后的又一黄金领域。 1.1 ▍ PDC药物的结构与机制 PDC，作为偶联药物家族的一员，以其独特的“P”字符——多肽，与ADC相区分。这类药物通过多肽分子作为靶向，实现与肿瘤细胞的精准结合。和ADC一样，PDC也由多肽、Linker和载荷三部分巧妙组成，利用细胞内可分解的连接链，将靶向多肽与细胞毒素紧密连接。这一设计使得PDC能够精准地靶向肿瘤细胞中的特定受体，并在需要时可控地释放细胞毒素，有效杀伤肿瘤细胞。 1.2 ▍ PDC药物的设计优势 近年来，随着研究的深入，人们发现肽类物质相较于小分子和生物制剂而言，拥有诸多显著优势。 它们设计简洁明了，能够靶向更多种类的靶点，且合成过程相对简单，免疫原性较低，同时组织穿透性也更为出色。多肽偶联药物（PDC）正是充分利用了这些多肽的独特性质，与传统的ADC药物相比，展现出了以下显著优势： 分子量较小（介于2-20kDa），使得PDC能够更轻松地穿透肿瘤基质并进入肿瘤细胞； 其快速被肾脏清除代谢的特性，降低了对骨髓和肝脏的毒性； 由于结构和成分的简化，PDC的免疫原性更低，从而减少了引起机体免疫应激反应的可能性； 通过原核表达或化学合成的方式，PDC的生产过程既简单又适合大规模生产。 1.3 ▍ 市场前景与竞争 展望未来，PDC药物的市场前景十分广阔。2018年1月，美国FDA批准了首款PDC药物Lutathera，为胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的治疗带来了新的选择。尽管当前ADC治疗仍在不断进步，但 PDC药物凭借其独特的优势，如增强肿瘤穿透性、降低免疫原性以及较低的生产成本，正逐渐成为更具潜力的治疗领域。 此外，随着ADC赛道竞争的日益激烈，PDC赛道则尚处于早期开发阶段，呈现出巨大的市场潜力。全球范围内，仅有两款PDC药物获得批准上市，尽管其中一款因安全性问题退市，但这并未阻止阿斯利康、罗氏等行业巨头通过与多肽领先技术公司的合作，在基因治疗、肿瘤免疫等领域积极布局PDC药物。这种布局不仅展示了多肽靶向技术的广阔应用前景，也为PDC赛道的未来发展注入了强大动力。 2.1 ▍ 海外市场领先公司 当前，在PDC领域， 海外公司如Bicycle Therapeutics、Oncopeptides和Cybrexa Therapeutics等处于领先地位，并展现出较高的活跃度。尽管国内PDC药物研究起步稍晚，但已有同宜医药、泰尔康生物、盛诺基医药和主流源生物等公司开始崭露头角。 Bicycle Therapeutics的BT-1718也备受瞩目。该药物针对MT1-MMP靶点，在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和子宫内膜癌等多种肿瘤中显示出较高的过表达水平。其独特的双环肽结构与DM1细胞毒素的偶联，使得BT-1718在I期临床试验中展现出良好的耐受性，并已顺利进入II期临床试验阶段。同样值得期待的还有Bicycle Therapeutics开发的BT-5528。 2.2 ▍ 中国市场发展现状 中国公司如同宜医药、泰尔康生物等起步稍晚但快速跟进，其中SNG1005项目进展迅速，正在中国进行III期临床试验。SNG1005通过紫杉醇分子与化学多肽的巧妙结合，能够高效穿透肿瘤基质并发挥抗肿瘤作用，其临床数据令人瞩目。 同宜医药在BEST（Bi-Engaging ligand-mediated Selective Targeting）技术平台的支持下，成功研发出一系列抗肿瘤偶联药物。其中，CBP-1008作为进展最快的项目，目前已经进入了临床II期试验阶段。值得一提的是，CBP-1008不仅是国内首个自主研发的FRα靶点偶联类药物，更是全球首个双配体药物偶联体。其另一个靶点TRPV6在卵巢癌和乳腺癌等多种肿瘤中呈现高表达状态，这双配体的设计使得药物的递送效果更为出色。

题名：Radiotheranostic landscape: A review of clinical and preclinical development  作者：Ha H Tran 1, Aiko Yamaguchi 1, H Charles Manning 2 3  出处：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2025 Jun;52(7):2685-2709.  DOI: 10.1007/s00259-025-07103-7 下一代载体：生物制剂与小分子/肽类 放射性核素可与多种靶向结合基团偶联，包括小分子激动剂或拮抗剂、肽或肽模拟物以及抗体或纳米抗体。三种已获批的 TRT 药物的结构是三种主要放射性诊疗载体类别的示例（图 3A）。[177Lu]Lu-DOTATATE 是一种通过共价键与四乙二胺四乙酸（DOTA）螯合剂相连的八氨基酸长肽激动剂。[177Lu]Lu-PSMA-617 是一种通过连接子与 DOTA 相连的小分子抑制剂。[90Y]Y-伊布替莫单抗替坦（Zevalin）是一种鼠源性 IgG1 抗 CD20 单克隆抗体，通过二乙三胺五乙酸（DTPA）螯合剂连接，该螯合剂可与 111In 结合用于成像。 图 3 放射治疗诊断剂的现状与下一代产品。A）已获批的放射治疗诊断剂代表了三大主要载体类别——小分子、肽类和抗体。B）下一代载体示例：双特异性抗体、Fab 片段、异二聚肽和双环肽。C）放射杂交系统的示例。红色：治疗部分，蓝色：靶向部分，绿色：成像部分，黑色：连接子。[212Pb]Pb-BCY20603 的确切结构未披露，其源自同一家公司针对 MT1-MMP 的双环肽-药物偶联物 BT1718 的结构[89] [90Y]Y-伊布替莫单抗替伊莫单抗是最早获批用于癌症治疗的放射性标记抗体之一。尽管在治疗复发或难治性低度滤泡性非霍奇金淋巴瘤方面已证实其有效性和治疗指数以及对生活质量的益处，但其临床应用却因多种挑战而受阻，包括非放射性替代品的可用性、核医学与肿瘤科诊所之间的物流障碍以及医疗报销问题[90， 91]。为克服放射性药物治疗中的物流障碍，人们已通过简化治疗流程[91]、组建多学科肿瘤委员会[92]以及建立诊疗一体化卓越中心网络[93， 94]等方式做出努力。还为医生和患者提供了报销支持、共付费用援助和患者援助计划，以促进[90Y]Y-伊布替莫单抗替伊莫单抗的获取[91]。[90Y]Y-伊布替莫单抗替伊莫单抗在临床上的有限应用也突显了在设计放射治疗诊断剂时，仔细进行战略规划以选择合适的疾病靶点、放射性核素、载体等的重要性，同时要考虑放射治疗诊断剂对靶疾病治疗方案的整合方式。随着该领域不断创新发展，这些下一代载体有望进一步提升放射治疗诊断剂的临床潜力。[90Y]Y-伊布替莫单抗替伊莫单抗在其他血液系统恶性肿瘤中的有限疗效也阻碍了该药物在临床上的广泛应用。在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤中，已有报道显示其存在短暂的疗效以及包括骨髓再生障碍、血小板减少和中性粒细胞减少在内的血液学毒性[95， 96]，这可归因于其循环时间长导致的脱靶毒性增加、难以向CD20表达有限的肿瘤输送足够剂量以及与鼠源抗体框架相关的免疫原性[96]。相比之下，下一代载体如肽类、纳米抗体和抗体片段在解决这些问题方面展现出了显著的前景。例如，像[177Lu]Lu-DOTATATE 这样的肽类药物具有更快的药代动力学特性，能够更精准地靶向肿瘤，同时减少对非靶组织的辐射暴露。同样，抗体片段具有很高的靶点特异性，同时能快速清除，使其成为需要高精度和低毒性的应用的理想选择。向更小、更快清除的载体发展，同时保持高特异性，是放射治疗诊断学的一个关键进步，与早期策略相比，提高了疗效并减少了副作用。 生物制剂 抗体及其衍生物是放射性诊疗载体的一大类。基于抗体的放射性诊疗药物的发展得益于免疫疗法在肿瘤学中的逐渐应用、抗体技术的改进以及抗体药物偶联物（ADC）领域的不断拓展[3]。目前有若干放射免疫偶联物（RICs）正在进行临床试验，还有更多处于临床前开发阶段[97]；其中一些已在上文有所描述。临床试验中的大多数 RICs 是单克隆 IgG 抗体，但早期临床开发中的少数 RICs 属于其他抗体类别，包括双特异性抗体、Fab 片段和纳米抗体。 双特异性抗体（bsAbs）是一种新兴的抗体类别，具有独特的作用模式，可靶向两个不同的表位。与单特异性抗体相比，这类抗体具有更强的抑制作用和更高的肿瘤特异性[98]。FPI-2068 是由 Fusion Pharmaceuticals 和 AstraZeneca 共同开发的一种 225Ac 标记的双特异性抗体，用于靶向表达 EGFR 和/或 c-MET 的肿瘤（图 3B），目前正在进行一项 I 期开放标签剂量递增研究[99]。最近一项在肺和结直肠异种移植模型中使用单剂量 FPI-2068 治疗的临床前数据显示，肿瘤持续消退（> 28 天）[100]。目前，尚未在临床试验或公开的管线中看到其他全尺寸的双特异性抗体 放射免疫偶联物（RIC）。 全长抗体的一个主要缺点是其相对较高的分子量导致扩散和清除速度较慢，尤其是在实体瘤中。IgG1 抗体的生物半衰期为 14 至 21 天[97]，比许多医用放射性核素的半衰期要长。因此，在抗体仍在循环时，许多放射性核素就会衰变，从而使放射敏感器官受到不必要的辐射。由于清除速度更快，免疫球蛋白衍生的抗原结合片段因而受到关注。Fab 区域（约 50 kDa）的血浆半衰期为 30 分钟，而单链可变片段（scFv；约 25 kDa）的半衰期仅为 10 分钟[101]。一项研究表明，68Ga 标记的纳米抗体（约 15 kDa）在注射后仅一小时就有 90%的血液清除率[102]。此外，片段相较于全尺寸抗体在免疫原性低、组织渗透性高、相对易于生产以及有可能穿过血脑屏障等方面更具优势[103]。它们的小分子量也带来了不利之处，最显著的是快速降解、肾脏摄取率高以及半衰期太短，无法用于治疗目的[104]。对于放射治疗诊断学而言，抗体片段通常会进行结构修饰以延长其半衰期，通常通过与白蛋白等蛋白质结合或聚乙二醇化来实现[105]。 Fab 结构域是首个且迄今为止最成功的抗体片段格式，几乎占所有进入临床试验的抗体片段的一半[103]。然而，其在放射治疗诊断学中的应用有限，因为仅发现一种基于 Fab 的药物处于临床试验或临床前研发阶段。LuCaFab，即[177Lu]Lu-CHX-A″-DTPA-6A10（图 3B），是由慕尼黑亥姆霍兹中心开发的一种针对碳酸酐酶 XII（CAXII）的 177Lu 标记的 Fab 片段，于 2023 年进入 I 期临床试验（NCT05533242），用于剂量测定和毒性评估。在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型中的临床前研究表明，其在生理条件下稳定，全身注射 3 小时后肿瘤内显著蓄积（3.1%ID/g），但无法穿过血脑屏障[106]。因此，这种放射治疗药物被注射到接受胶质母细胞瘤手术切除的患者的切除腔内，作为维持治疗。在三名患者中的初步临床数据显示，药物几乎没有或少量泄漏到其他脑区，切除腔内肿瘤摄取良好，且在肾脏或骨髓中未出现脑外不良反应[107]。 纳米抗体仅包含重链的可变抗原靶向域，能够保持传统抗体的结合亲和力，还能形成手指状结构以识别腔隙或隐藏的表位[108]。然而，它们从血液中快速清除会降低血浆浓度和脑部浓度。其较小的分子量还会导致肾脏蓄积量高，从而引发不必要的肾毒性[109]。这些局限性使得纳米抗体作为放射治疗载体在当前不太可行。延长纳米抗体和其他片段的循环时间的几种策略能够增强抗肿瘤疗效[110， 111]。目前，有几种用于靶向实体瘤的临床放射性标记纳米抗体正在研发中。由 RadioPharm Theranostics 开发的针对 PD-L1 的纳米抗体 [177Lu]Lu-RAD204 正在进行转移性非小细胞肺癌的 I 期临床试验（NCT06305962）。首例患者于 2024 年 7 月接受了 [177Lu]Lu-RAD204 的治疗[112]。在一项针对 16 名未经治疗的非小细胞肺癌患者的开放标签、非随机 I 期研究（NCT02978196）中，锝 -99m 标记的成像成分 [99mTc] Tc-NM-01 在给药 2 小时后未显示出与药物相关的不良反应，并且肿瘤与背景的对比度良好[113]。如上所述，RadioPharm Theranostics 还有一种针对乳腺癌和胃癌中 HER2 的纳米抗体，预计将于 2024 年进入临床试验。CIS Pharma 也有多个未披露的纳米抗体 - 放射性核素偶联物正在开发中[45]。 另一种有趣的 TRT 试剂是 GD2-SADA:177Lu-DOTA，这是一种两步预靶向方法，利用自组装和解组装（SADA）-双特异性抗体（bsAb）平台[114]来靶向神经外胚层肿瘤中的二唾液酸神经节苷脂（GD2）[115， 116]。该平台由一个 SADA 结构域与抗 GD2×抗 DOTA 双特异性单链可变片段（scFv）融合而成。SADA 结构域能够组装成稳定的四聚体以实现对肿瘤的强结合，并能解组装成二聚体和单体（约 50 千道尔顿）从而快速清除[114]。借助这一平台，SADA-bsAb 融合物首先与肿瘤靶点结合。随后，给予[177Lu]Lu-DOTA，其与双特异性抗体的抗 DOTA 结构域结合。未结合的 SADA-bsAb 分子随后解组装并通过肾脏清除[117]。这种方法旨在缩短放射性核素在体内的停留时间，从而减少对肿瘤外细胞的毒性。在一项临床前研究中，这种两步平台在多个小鼠模型中向肿瘤输送了大剂量的辐射（225Ac 为 1.48 MBq/kg，177Lu 为 6660 MBq/kg），且未对骨髓、肝脏、肾脏、脾脏或大脑造成任何毒性[114]。除了正在试验中的临床资产 GD2-SADA：177Lu-DOTA（NCT05130255），Y-mAbs Therapeutics 公司还在开发其他 SADA 平台，其中一个针对 CD38 的平台已进入针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的试验（NCT05994157），另外两个分别针对 HER2 或 B7H3，预计分别在 2024 年和 2025 年提交新药临床试验申请。[51] 另一种新兴的放射治疗诊断载体是设计锚蛋白重复蛋白（DARPin），这是一种抗体模拟蛋白，兼具循环半衰期短（数小时）、无二硫键因而稳定性高以及结合表面扩大从而具有类似抗体的结合亲和力等优点[118]。目前有几种放射性标记的 DARPin 治疗药物正在研发中，包括上文提到的靶向 DLL3 的 212Pb 标记的 DARPin 以及靶向 HER2 的 177Lu 标记的 DARPin G3 [119]。尽管作用机制很有前景且临床前数据良好，但目前尚无 DARPin 或抗体衍生片段获批用于癌症治疗或进入后期临床试验，这表明这类免疫肿瘤药物仍需进一步研究和开发。 小分子/肽类 尽管小分子和肽类的亲和力低于抗体，且循环半衰期较短，但它们在组织渗透和细胞内化方面表现出更高的效率[120]。从激动剂向拮抗剂的转变代表了下一代放射性配体的重大变化，我们还看到在临床前资产中出现了多种新的合成方法来修饰肽类结构。异二聚化肽和双环肽是常见的策略，用于提高这些较小的放射性治疗诊断载体的亲和力和特异性。 对于针对 CCK2R、GRPR 和其他 G 蛋白偶联受体（GPCR）的放射性诊疗剂而言，问题在于放射性治疗剂通常酶稳定性低，并且由于其激动剂的生物学效应，可能会导致多种副作用[73, 121]。尽管此前拮抗剂肽不太受青睐，因为它们不太可能内化，但来自多个肽受体的证据表明，使用受体拮抗剂似乎具有更好的药代动力学特性和更优的安全性，这可能是因为它们能够结合更多的靶点或多种受体变体[122]。实际上，直接对比显示，在一项临床试验中，生长抑素受体（SSTR）拮抗剂[177Lu]Lu-DOTA-JR11 的表现优于 SSTR 激动剂[177Lu]Lu-DOTATOC，其肿瘤与肾脏吸收剂量比的中位数高出 2.9（2.0 - 4.8）倍[123]。在前列腺癌体内模型中，GRPR 拮抗剂[111In]In-SB9 的表现也优于 GRPR 激动剂，尽管在前列腺癌 PC3 细胞中未检测到内化，但其背景清除更快，肿瘤摄取相当[124]。在一项临床前研究中，放射性标记的 GRPR 拮抗剂 [177Lu]Lu-NeoB 显示出高 GRPR 结合亲和力、高肿瘤摄取效率和高体内代谢稳定性，目前该药物正在针对多种适应症开展早期临床试验（NCT06247995、NCT03872778、NCT05739942、NCT06379217）[73， 121]。 与双特异性抗体类似，异二聚体放射性配体通过结合两个不同的靶点来提高靶向效率和特异性[125]。对于前列腺癌，通过将 PSMA 靶向基序与基于蛙皮素的拮抗剂相结合，合成了 GRPR×PSMA 双特异性异二聚体[68Ga]Ga-iPSMA-Lys3-Bombesin（图 3B），其显示出高肿瘤摄取和快速血液清除[126]。这种异二聚体放射性配体是首个也是唯一一个在临床中进行评估的 GRPR×PSMA 双特异性肽，尽管仅在四名健康志愿者和一名前列腺癌患者中进行了评估。然而，许多其他异二聚体放射性配体已在前列腺癌的临床前模型中合成并进行了研究[127， 128]。此外，针对整合素αvβ3与 SSTR2 联合用于肝转移神经内分泌肿瘤（NCT06632873）、针对 MC1R 用于黑色素瘤[129]、针对 VEGF2 用于胶质瘤[130]或针对 EGFR 用于胰腺癌[131]的异二聚体放射性配体的最新研究显示出了令人鼓舞的成像和治疗潜力。 双环肽是出色的靶向探针，因其具有类似抗体的亲和力和选择性、类似小分子的合成性、良好的蛋白水解稳定性以及高膜通透性[132]。2023 年，一种靶向 EphA2 的 18F 标记双环肽被证明能以纳摩尔级的结合亲和力高对比度地可视化 PSMAnegative 前列腺癌[133]。2019 年，一种靶向基质金属蛋白酶 MT1-MMP 并用 68Ga 和 177Lu 标记的双环肽被报道对人和小鼠的 MT1-MMP 具有亚纳摩尔级亲和力，能在肿瘤中快速聚集，并迅速清除背景[134]。[212Pb]Pb-BCY20603（图 3B）是由 Bicycle Therapeutics 和 Orano Med 开发的一种靶向 MT1-MMP 用于治疗乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌的双环肽。2023 年的一项报告表明，在小鼠异种移植模型中，[212Pb]Pb-BCY20603 的肿瘤聚集效果优于一种 212Pb 标记的 MT1-MMP 靶向抗体[135]。这种放射治疗剂的效力估计比对照肽-毒素偶联物高出 1000 多倍[135]。尽管目前尚无放射性标记的双环肽进入临床开发阶段，但这类载体在放射诊疗应用方面展现出极好的前景。 总之，放射性标记抗体和抗体片段是放射治疗诊断载体的重要类别，有众多药物正在临床评估和临床前开发中。大多数有前景的药物的转化颇具挑战性，因为完整的大型抗体药代动力学缓慢且渗透性差，而小型片段稳定性低且肿瘤外积聚高（图 4）。预靶向策略和抗体工程的改进正在努力克服这些问题，如上文所述的一些情况那样。尽管证据有限，但稳定且特异性的新型肽载体（如异二聚体和环肽）的开发表明放射性配体在癌症治疗方面具有巨大潜力。一些新的放射治疗诊断载体的开发和应用，包括核酸适配体、肽模拟小分子、脂质纳米颗粒以及具有更高放射性核素负载的载体系统，仍处于起步阶段，其中一些最近由 Zhang 等人进行了综述[136]。 图 4 不同放射性核素载体的一般优缺点 下一代放射性核素：挑战与新兴趋势 下一代放射性核素的发展处于推进放射治疗诊断学的前沿，满足了对更有效、更通用和更易获取的放射性药物日益增长的需求。随着该领域不断发展，用于治疗的放射性核素的选择已扩展到包括具有特定临床应用特性的α和β发射体。然而，仍存在若干挑战，包括放射性核素生产受限、成像和治疗放射性核素配对不匹配以及螯合化学的复杂性。 α 粒子发射体与β 粒子发射体 设计放射治疗诊断剂时，需要将载体分子与具有相似物理和生理化学性质的放射性核素相匹配。载体与放射性核素的匹配主要取决于循环时间。例如，由于 225Ac 的半衰期为 9.92 天，所以它最适合与循环缓慢的载体相匹配；而 211At 的半衰期为 7.21 小时，因此应与小分子、肽或抗体片段相配对。在开发放射治疗诊断剂时，除了考虑载体与放射性核素的匹配外，还应考虑适应症与放射性核素的匹配以及诊断与治疗放射性核素的配对。 对于治疗性放射性核素而言，选择α射线发射体还是β−射线发射体，从根本上说是在造成临床相关损伤所需粒子数量与肿瘤内能量扩散之间进行权衡[8]。要杀死一个细胞需要多个β−粒子，但对相邻细胞的轰击可通过交叉火力效应增强对非抗原表达细胞的杀伤，从而在一定程度上弥补肿瘤异质性[25]。由于α粒子的高线性能量传递（LET），杀死单个癌细胞所需的α粒子更少，而且α发射体的短射程意味着它们更善于保护非靶细胞[25]。因此，β−发射体最适合异质性肿瘤，而α发射体在治疗液态癌、微转移、微小残留病灶和同质性肿瘤方面优于β−发射体。然而，最近的证据表明，α发射体可通过旁观者效应杀死非抗原表达的癌细胞，这可能是通过p53介导的基因组不稳定性的转移、肿瘤微环境中活性氧水平的增加或适应性抗肿瘤免疫反应实现的[137]。这些效应使得α发射体在对抗具有多种抗原表达的癌症方面更具优势。极低的肿瘤外毒性以及更高的辐射能量，再加上能够治疗抗原表达异质性的患者，这些因素解释了为何靶向α治疗最近在放射诊疗领域引起了更多关注。尽管目前仅有三项活跃的临床试验，但211At 仍被广泛认为是靶向放射治疗中最有前景的α发射体之一，这得益于其几个独特的优势。其 7.2 小时的中等半衰期对于小分子、肽和抗体片段等短循环载体而言十分理想，这为准备、给药和肿瘤靶向提供了充足的时间，同时将对非靶组织的辐射暴露降至最低。与 225Ac 或 212Pb 等其他α发射体不同，这些发射体经历复杂的衰变级联，会释放多个α和β−粒子，而 211At 的衰变方案则较为简单，仅产生一个高能α粒子[138]。这一特性减少了对周围健康组织的附带辐射损伤，使其特别适合用于小的局部肿瘤或微转移灶的精准放射治疗。此外，211At 还得益于一种成本效益高且可扩展的生产流程。它是通过回旋加速器对广泛可得且价格低廉的材料铋 - 209（209Bi）进行辐照而制得的[138]。这种简单的生产方法相较于其他α发射体（如 225Ac）具有显著优势，后者依赖于全球有限的钍 - 229（229Th）衰变供应或对镭 - 226（226Ra）进行高能耗辐照。211At 更为简单的生产途径不仅降低了成本，还有可能增加其供应，从而解决基于α发射体疗法的主要瓶颈之一。开发 211At 放射性药物面临的挑战包括其难以预测的卤素类行为、低反应性以及易在体内发生脱砹的不稳定砹芳基键，这使得设计生物稳定性化合物变得更加困难[138]。正在进行的研究和技术进步有望扩大 211At 的临床应用，巩固其在下一代基于α发射体的放射性药物中的关键地位。除了在试验中见到的几种α发射体之外，其他新兴放射性核素还包括铽-149（149Tb）、铋-213（213Bi）和钍-227（227Th）。作为铽同位素家族的一员，149Tb 具有独特的特性，包括半衰期为 4.1 小时，以及能够发射高线性能量传递（LET）的α粒子（Eα = 3.97 MeV，140 keV/μm）[139]。它同时发射正电子的特性也使其能够用于同步成像，成为一种真正的诊疗放射性核素。213Bi 半衰期短，仅为 45.6 分钟[140]，适合快速靶向应用，而 227Th 半衰期较长，为 18.7 天[141]，则非常适合像抗体这类缓慢循环的载体。这些放射性核素丰富了临床α发射体的种类，为匹配特定肿瘤类型和治疗需求提供了多样化的选择，不过生产、物流以及螯合化学方面的挑战仍是其临床应用的关键障碍。 同位素配对 除了发射体特性外，将治疗性放射性核素与互补的成像剂配对仍是临床成功的关键因素。大多数治疗性放射性核素会发射伽马射线，但其伽马射线发射较弱，仅能在治疗期间进行监测，诊断潜力有限[142]。因此，治疗性放射性核素通常与直接结合或螯合在相同骨架上的成像放射性核素配对。真正的放射治疗诊断配对是具有相同质子数和电子数的同位素放射性核素，包括 64Cu/67Cu、123，124I/131I、152，155Tb/161Tb 和 203Pb/212Pb。化学性质几乎相同的配对同位素能够提供几乎相同的配对成像治疗剂的特异性、生物分布和代谢，这使得其在临床前开发中越来越受到关注[143， 144]。在上述配对中，64Cu/67Cu 突出，因为 64Cu 相对较长的半衰期（t1/2 = 12.7 小时）在物流上优于 18F 和 68Ga，能延长肿瘤成像时间，并能检测转移病灶。与 68Ga 相比，这种正电子发射体的正电子能量更低，从而提高了分辨率和成像质量[145]。此外，尽管 67Cu 相对较短的半衰期限制了其在大肿瘤中的应用，但对于小肿瘤而言，67Cu 是一种理想的治疗性放射性核素，因为其β−发射略高于 177Lu。铜基放射治疗诊断剂的发展受限于 67Cu 的短缺，但新的生产方法正在探索中[146， 147]。 两种铽同位素 152Tb 和 155Tb 是 161Tb 的潜在成像替代物，尽管在目前的临床试验中仅见 161Tb 与 68Ga 配对使用。γ 射线发射体 155Tb（半衰期为 5.32 天）在较长时期内具备单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像能力，适用于肽类和抗体；而正电子发射体 152Tb（半衰期为 17.5 小时）则更适合快速循环的放射性核素载体。同样，这些同位素的主要限制在于生产短缺和临床级纯度不足[148]。最后，铅同位素对 203Pb/212Pb 近年来也受到关注，这得益于其相对优化的生产和提纯工艺[149]。成像成分 203Pb 具有良好的成像特性，而治疗成分 212Pb 的半衰期（10.6 小时）比 225Ac 短，这使得这对同位素更适用于较小的载体。然而，212Pb 较短的半衰期给物流和运输带来了挑战，这使得其在研发和临床应用方面都面临困难。 放射性核素的生产 由于许多用于医疗的放射性核素的半衰期在数小时到数天之间，因此现场生产通常是必要的，以便为螯合和给药留出时间，同时减少放射性的损失。放射性核素通常在回旋加速器或反应堆中生产；这两种设备的建造、管理和维护成本都很高，这又增加了另一个物流方面的挑战[150]。例如，有前景的α发射体 225Ac 的需求高于其当前的供应能力。225Ac 通过 226Ra 的辐照或从 229Th 衰变产物中提取获得，这两种方法均在非 GMP 环境下进行，且供应商数量有限且分散[18]。质量可控的临床级 225Ac 的短缺迫使百时美施贵宝公司在 2024 年暂停了其 ACTION-1 期 III 临床试验中 [225Ac]Ac-DOTATATE 的患者招募数月[151]。除了已获批准用于医疗用途的治疗性放射性核素 177Lu、131I 和 90Y 之外，其他放射性核素的临床级生产尚未得到充分发展和优化。对于许多具有高潜力的放射性核素来说，这是主要的限制因素，比如 149Tb 或几种适用于匹配对应用的钪和镧同位素[152]。即使对于 177Lu 这种放射性核素，对其兴趣的增加也造成了供应短缺，需要立即解决。 为解决短缺问题，过去十年间，研究机构、私营企业和公共机构纷纷努力开发新的生产方案、分离方法和反应堆技术[153]。研究用和商用反应堆正在积极建设，以满足放射性核素的需求。2022 年 9 月，加拿大安大略省的布鲁斯核电站成为全球首个生产医用级 177Lu 的商用核反应堆，旨在满足这种关键放射性核素的全球供应需求直至 2064 年[154]。密苏里大学核反应堆（MURR）是美国唯一一家生产多种医用放射性同位素的机构，其扩建工程预计于 2024 年秋季完工[155]。制药公司与放射性同位素生产商之间的合作，包括 2024 年拜耳与 PanTera[156]、分子伙伴与 Orano Med[157]、ARTBIO 与 Nucleus RadioPharma[158] 以及 Provision Diagnostic 与 Ionetix[159] 等近期达成的协议，再加上通用电气等大型企业集团参与供应链，预计都将有助于提高产量。 螯合化学 放射治疗诊断剂的研发不仅取决于选择合适的放射性核素，还取决于通过有效的螯合化学确保其稳定性和相容性。螯合剂对于将放射性核素安全地结合到载体分子上、保持其生物分布以及减少脱靶效应至关重要。然而，由于衰变特性、化学行为和生物分布的差异，在没有同位素对的情况下为治疗性放射性核素设计成像对应物存在重大挑战。目前获批的两种 177Lu 药剂均与 68Ga 配对，68Ga 是一种半衰期为 67.8 分钟的正电子发射放射性核素。这种配对在标记小分子或肽时较为常见，而 89Zr 由于半衰期更长（3.27 天），在标记抗体方面应用更广泛，尽管锆与镥的螯合化学有所不同[160]。177Lu 还与 99mTc、18F 和 67Cu 配对[161–164]。225Ac 常与 111In 或 89Zr 配对用于长半衰期载体，与 68Ga 或 64Cu 配对用于短半衰期载体（例如，NCT05363111、NCT03746431、NCT03746431）。然而，一些半径较小的常见成像放射性核素的化学性质和行为与半径较大的放射性核素（如 225Ac、177Lu 或镧系和锕系元素中的其他元素）有所不同[165]。理解这些复杂性对于优化放射治疗诊断设计以及提高成像和治疗效果至关重要。 成对放射性核素的行为差异会导致从成像得出的剂量学估计值与实际治疗剂量学之间存在差异。68Ga/177Lu 配对被证明具有高度兼容性[166， 167]，但由于螯合化学的不同，在 89Zr/177Lu 中观察到了生物分布的不匹配，而 68Ga/225Ac 和 89Zr/225Ac 分别存在半衰期不匹配和螯合化学不匹配的问题[168]。螯合化学的差异是成像/治疗放射性核素稳定性不匹配的主要原因。稳定的巨环 DOTA 可螯合 +3 氧化态的元素，包括 Ga、Y、Lu、Tb、In 和 Ac，使其成为最常用的螯合剂之一[169]。然而，不同的 DOTA 配合物由于大小和形成/解离动力学的不同而具有不同的稳定性[170]。Zr4+ - DOTA 配合物稳定性较差，且在高温下发生的螯合反应不适合抗体，因此通常使用 DFO 来标记 89Zr[171]。 此外，放射性核素衰变时释放出的辐射会攻击其螯合剂，导致辐射降解，从而破坏稳定性[172]。不同的放射性核素具有不同的衰变链，会产生具有不同放射性的子体同位素。衰变后，放射性子体同位素可能会从螯合复合物中释放出来，自由分布到非靶组织。对于α发射体来说，这一点尤为重要，因为其强大的核反冲能量能够破坏化学键并弹出子体核，而测量这些子体在体内的再分布极其困难[173]。另一个重要问题是转金属化和转螯合现象。转金属化是指放射性核素被另一种金属离子取代，通常来自内源性来源，如Ca2+、Zn2+和Fe3+。这会导致放射性标记载体的解络合以及放射性核素的释放，可能会在非靶组织中积累，从而导致毒性。放射性核素的大小和螯合复合物的稳定性会影响转金属化的速率[174， 175]。另一方面，转螯合是指放射性核素被竞争性配体从其螯合剂中置换出来，例如内源性金属蛋白或其他生物分子[174]。这种现象的例子包括 89Zr4+ 被转铁蛋白置换[176]、225Ac3+ 被白蛋白置换[177] 或 64Cu3+ 被超氧化物歧化酶置换[178]。当竞争性配体对放射性金属具有高亲和力，并形成比原螯合剂更稳定的复合物时，就会发生这种过程，并可能导致放射性核素向非预期组织的非特异性再分布等类似问题[174]。 这些问题进一步使放射性核素配对变得复杂。为了克服这些挑战，必须增进我们对螯合化学、衰变物理学以及放射性核素生物效应的理解。需要开展更多研究来优化螯合策略，减轻辐射降解的影响，并防止金属交换和螯合剂交换，从而最终提高放射诊疗剂的安全性和有效性。放射杂合系统放射杂合系统代表了一种将具有不同螯合化学性质的成像和治疗放射性核素进行配对的新兴方法。放射杂合系统在同一个分子中包含两个配位基团，以独立的方式标记相应的成像或治疗放射性核素（图 3C）。例如，处于临床阶段的 TRT 试剂 [177Lu]Lu-rhPSMA-10.1 就是一种放射杂合、双螯合剂，其中含有一种硅氟受体（SiFA）用于 18F 氟化物标记，以及一个 DOTA 螯合剂用于与 Lu 配位[179]。在成像过程中，正电子发射体 18F 和天然 175Lu 与放射杂合配体配位，而在治疗剂中则掺入了稳定的 19F 和放射性 177Lu。由此产生的 18F[F]-rhPSMA-10.1 和 [177Lu]Lu-rhPSMA-10.1 具有化学上完全相同的分子，因此具有几乎相同的生物分布特征。至于抗体载体，2024 年的一项研究报道了首个用于 89Zr/177Lu 配对的放射性杂交系统[180]。该系统包括一个由 DFOB-DOTA 加合物通过一个 L-赖氨酸残基连接到 PSMA 单克隆抗体（HuJ591）上的结构。该系统被证明对 89Zr 和 177Lu 具有区域选择性结合，其中 DFOB 更倾向于与 89Zr 结合，而 DOTA 更倾向于与 177Lu 结合。用 89Zr 或 177Lu 配位的试剂在肿瘤积累和体外分布方面没有显著差异，这使其成为 89Zr/177Lu 配对的良好配体。这种 DFOB-DOTA 加合物的意义不仅限于 89Zr/177Lu 配对，因为 DOTA 还可以配位其他放射性核素。同构配对使得剂量学预测更加准确，这使得这种策略成为传统放射治疗诊断剂设计的一个很好的替代方案。总之，下一代放射治疗诊断用放射性核素的发展前景广阔，但要实现更广泛的临床应用，克服关键挑战至关重要。α 和 β 放射性核素的选择方面取得的进步，以及对新兴放射性核素的探索，为更有效和个性化的癌症治疗提供了令人振奋的潜力。然而，诸如放射性核素生产受限、同位素配对的复杂性以及螯合稳定性等问题必须得到解决，以确保这些创新能够充分发挥其临床潜力。持续的研究和技术进步对于完善这些方法以及克服当前障碍以优化放射治疗诊断剂的安全性和有效性至关重要。 总结与未来展望 核医学、分子成像以及多学科研究的迅速发展极大地拓展了放射诊疗学的边界。目前，许多新型放射诊疗剂正在研发中，用于从液体癌到实体癌的多种适应症，其应用潜力甚至超出了肿瘤学范畴[181]。然而，放射诊疗学的发展面临着关键挑战，尤其是在放射性核素的临床生产、人力短缺、监管问题以及实施障碍方面。放射性药物的监管框架往往复杂且在不同地区不一致，这可能会减缓有前景的新疗法的临床转化[150]。目前正努力简化这些流程，迫切需要在全球范围内协调监管标准，以确保更广泛地获得这些创新疗法。诸如国际原子能机构于 2023 年举行的咨询会议等举措，正试图通过开发全球培训课程和建立放射诊疗中心来解决人力缺口问题[182]。像美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）这样的监管机构，越来越愿意根据强有力的临床数据批准放射性配体疗法，这鼓励了该领域的进一步创新。行业、学术界和医疗服务提供者之间日益紧密的合作，加上生物医学科学、药物发现和核物理学的迅速进步，正在重塑放射诊疗的格局。临床前和临床试验不断拓展可从放射诊疗中获益的癌症类型范围，使我们更接近于一种更广泛、更个性化的肿瘤学方法。为了确保放射诊疗的持续发展和临床影响力，进一步投资于研究、技术创新和监管协调至关重要。通过解决当前的障碍，该领域有望彻底改变癌症护理，为全球患者提供更有效、更个性化的治疗方案。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 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