IMV-102

2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上众多in vivo CAR-T的结果亮相，标志着体内CAR-T疗法迎来了一个转折点。这一领域曾经仅停留在临床前概念验证阶段，如今已在多个平台上获得了令人信服的临床概念验证数据——患者实现了完全缓解、持久的微小残留病灶阴性以及良好的安全性——而且所有这些都无需传统CAR-T所需的体外制备和清淋化疗。 以下是本次会议上报告的关键进展的系统性概述。1. Kelonia Therapeutics（KLN-1010）——临床突破 Kelonia的KLN-1010是一种基于慢病毒载体的体内CAR-T疗法，靶向BCMA，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，在2026年AACR上提供了最成熟的临床数据集。该疗法使用工程化的VSV糖蛋白与抗CD3单链抗体（scFv）融合，通过CD3表面结合选择性地转导T细胞。 正在进行的I期试验的主要发现： 疗效：所有四名可评估患者均达到微小残留病灶阴性（100%）。最佳总体缓解为完全缓解（CR），所有患者均维持缓解状态，最长随访时间达到五个月。 体内CAR-T扩增：在部分患者中，体内生成的CAR-T细胞最高占循环T细胞的85%，与传统体外CAR-T的扩增水平相当。 记忆细胞持久性：在三个月的随访中，所有四名患者体内均检测到CAR-T记忆细胞，提示具有持久的存留潜力。 安全性：未报告3级及以上不良事件。未观察到3级及以上细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或迟发性神经毒性。血细胞减少症的发生频率显著低于传统CAR-T疗法。 无需清淋化疗：患者未接受任何预处理化疗，直接降低了治疗的毒性和复杂性。 2026年1月，KLN-1010获得FDA的IND批准，成为首个获准在美国开展多中心临床试验的抗BCMA体内CAR-T项目。该数据极具说服力，促使礼来公司以高达70亿美元的交易额收购了Kelonia——这是体内CAR-T领域最大的一笔收购之一。2. ImmunoScape——针对实体瘤的“Seed-and-Boost”平台 ImmunoScape是一家由A*STAR孵化的公司，在会议上展示了其专有的Seed-and-Boost™平台的大量临床前数据。该方法将低剂量肿瘤特异性T细胞（“种子”）与经过临床验证的CUE-100系列分子（“增强剂”）相结合，后者可在体内驱动高度选择性的T细胞扩增。 首个项目靶向WT1（Wilms瘤抗原1），该抗原被美国国家癌症研究所列为最重要的癌症抗原之一，在间皮瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和结直肠癌等多种肿瘤中广泛过表达。 主要临床前发现： 低剂量有效性：Seed-and-Boost联合疗法在标准剂量和低细胞剂量下均能驱动显著的TCR-T细胞扩增和抗肿瘤效应，提示有望大幅降低细胞疗法的制造成本。 卵巢癌模型中100%生存：在高肿瘤负荷的卵巢癌模型中，联合治疗组实现了100%的生存率，而单药治疗组死亡率显著。 胰腺肿瘤浸润：联合治疗导致肿瘤特异性T细胞显著浸润入胰腺肿瘤。 CD8+ T细胞富集：对肿瘤浸润淋巴细胞的分析证实，与肿瘤反应性T细胞表型相关的标志物上调，且优先扩增CD8+ T细胞。 无需全身性IL-2给药：在无需额外细胞工程改造或全身性IL-2给药的情况下，实现了选择性的体内扩增。 ImmunoScape已与美国一家顶尖NCI癌症中心签署了谅解备忘录，计划开展首次人体研究者发起的临床试验（IIT），首例患者预计于2026年秋季入组，初步人体数据预计在2027年初获得。3. Citil Pharma——用于原位CAR-T细胞的CD8纳米抗体靶向脂质纳米颗粒 利用基于VHH纳米抗体的低本底信号、环状RNA的瞬时表达以及脂质纳米颗粒的非病毒特性，在有效根除AML的同时，将对造血系统的负面影响降至最低。具体来说，将CD8纳米抗体连接到脂质纳米颗粒上，在环状RNA骨架上构建了CD13纳米CAR，并组装了靶向性的环状RNA-脂质纳米颗粒复合物。这些复合物能够在原位对脾脏中的人源CD8+ T细胞进行细胞特异性的工程化改造，从而产生能够靶向AML主要群体的细胞毒性CD13纳米CAR-T细胞。 通过生成对人多CD8+ T细胞具有86%反应性的CD8纳米抗体，验证了该方法的可行性。随后，用带负电的聚谷氨酸尾对该CD8纳米抗体进行了定制，以与带正电的专有脂质纳米颗粒形成强静电结合。我们通过纤维素纯化制备了双链RNA杂质水平检测不到的CD13纳米CAR环状RNA，并通过微流控混合将其包封在脂质纳米颗粒中。整个靶向性环状RNA-脂质纳米颗粒复合物选择性地转染了先前移植了人PBMC的NPG小鼠脾脏中24%的人CD3+淋巴T细胞。随后测定并筛选出具有高CD13表达且体外非特异性T细胞杀伤作用低的人THP-1 AML细胞系。在免疫缺陷型NPG CDX小鼠模型中，包封了CD13纳米CAR环状RNA的CD8纳米抗体靶向脂质纳米颗粒，对皮下移植的THP-1肿瘤表现出特异且有效的体内杀伤作用。4. CREATE Medicines——多免疫细胞体内编程及RetroT平台 CREATE Medicines在2026年AACR上展示了两张海报，展示了其体内免疫细胞编程平台的广度。 多免疫细胞CAR编程：数据显示，使用定制的CAR mRNA可以同时工程化T细胞、NK细胞和髓系细胞，在结直肠癌模型中驱动肿瘤消退并重塑肿瘤微环境。 RetroT的首次体内数据：RetroT是一种首创的全RNA基因整合平台，能够在无需病毒组分、无需双链断裂、无需DNA载荷的情况下实现稳定、持久的CAR表达。RetroT利用人源LINE-1逆转录转座子机制。在白血病模型中，经RetroT工程化的CAR-T细胞显著降低了肿瘤负荷，验证了该平台实现稳定、持久CAR表达的潜力。 CREATE在体内CAR-T领域建立了最大规模的人体临床数据集，拥有超过50名患者的经验，为其平台开发提供了依据。5. 易慕峰生物 —— 针对多发性骨髓瘤的iMAGIC平台 易慕峰生物在2026 AACR年会上公布了其基于自研iMAGIC平台开发的靶向BCMA体内CAR-T候选疗法IMV102的最新临床前研究成果。该研究显示，IMV102在多发性骨髓瘤模型中实现了持久且显著的抗肿瘤活性，为突破传统CAR-T疗法的可及性瓶颈提供了全新路径。 ● 在体外研究中，IMV102展现出对T细胞的高度特异性转导能力，在Jurkat等T细胞系中实现高效转导，而在非目标细胞（如肝细胞及Kupffer细胞）中未检测到显著转导，体现出良好的靶向特异性。此外，IMV102生成的靶向BCMA CAR-T细胞在与NCI-H929骨髓瘤细胞共培养时，表现出强效细胞毒作用，并伴随IFN-γ显著上调，验证了其杀伤肿瘤细胞活性。 ● 在体内研究中，IMV102通过单次给药在两种多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型（H929-Luc和MM.1S-Luc，人PBMC重建）中成功诱导靶向BCMA CAR-T细胞体内生成，并伴随IFN-γ分泌水平的升高。研究期间，在两个模型中均实现显著且持续的肿瘤负荷降低。同时，在整个研究期间，给药组未见小鼠状态异常，体重保持稳定，说明其具有良好的安全性。以上结果说明在多发骨髓瘤小鼠模型中IMV102通过单次给药可诱导CAR-T生成，发挥抗肿瘤作用，并且具有良好的安全性。6. 沙砾生物——靶向 CD19 的 in vivo CAR-T的临床前研究 沙砾生物其靶向 CD19 的 in vivo CAR-T 候选分子 GT801 的研发及临床前数据在 2026 AACR 年会公布。GT801采用 T 细胞靶向脂质纳米颗粒（T-LNP）封装编码抗 CD19 CAR 的化学修饰线性 mRNA，并通过 CLAMP 平台表面偶联 VHH 抗体，实现 T 细胞高效选择性摄取。 通过优化的mRNA化学修饰技术，T-LNP平台可在人外周血单个核细胞（PBMC）中实现稳健且持久的CAR表达，体外持续时间超过14天。在0.1 mg/kg的剂量下，靶向递送可在多个淋巴组织中达到受体饱和水平，而脱靶摄取率低于1%。在移植了人PBMC的NOG小鼠中，单次静脉注射低至0.01 mg/kg的剂量即可清除超过95%的B细胞；而0.1 mg/kg的剂量可在多个淋巴组织中实现近乎完全的B细胞清除（残留低于0.1%）。 在CDX模型中，重复给药后显示出强效的抗肿瘤活性，并增强了CAR-T细胞的扩增，这表明细胞在转染后具有良好的体内适应性，且扩增由B细胞清除所驱动。在来自健康供体和自身免疫病患者的PBMC中，仅0.1微克的剂量即可在24小时内实现强效的原代B细胞杀伤。连续给药的毒理学研究仅引发极少量细胞因子释放（IL-6、TNF-α），且在所有检测器官中均未观察到器官毒性，证实该平台具有良好的安全性。针对B细胞血液恶性肿瘤和自身免疫病的初步临床数据显示，体内CAR表达水平高，并证实了重复给药的可行性。 7. 西湖大学——红细胞介导的mRNA递送系统mRNA-LNP-Ery 利用红细胞固有的脾脏归巢能力，mRNA-LNP-Ery在实现高度选择性和高效地向脾脏递送mRNA的同时，最大限度地减少了肝脏的摄取。细胞表征显示，该平台优先靶向脾脏中的CD11b+髓系细胞。机制上，mRNA-LNP-Ery通过吞噬作用被细胞内化，同时逃逸了溶酶体降解，从而显著增强了mRNA的翻译和蛋白表达。 为了评估该平台的治疗潜力，递送了编码靶向HER2或CD19的CAR的mRNA，这些mRNA在体内生成了功能性的CAR-髓系细胞，这些细胞呈现出促炎性、抗原提呈的表型。这些细胞迁移到肿瘤部位，清除癌细胞，并重塑肿瘤微环境，从而增加了效应T细胞和NK细胞的浸润。在功能上，与传统的mRNA-LNP相比，尽管只使用了十分之一的mRNA剂量，mRNA-LNP-Ery在多种肿瘤模型（包括免疫冷肿瘤）中均诱导了更强、更持久的肿瘤消退。在脾切除小鼠中，抗肿瘤效应被消除；在裸鼠中，该效应部分减弱，表明该治疗既依赖于脾脏内CAR-髓系细胞的形成，也依赖于与适应性免疫的相互作用。此外，mRNA-LNP-Ery诱导的全身毒性极小，突显了这种脾脏靶向递送方法的安全性和转化潜力。 综上所述，研究结果建立了一个具有临床转化潜力的、基于红细胞的mRNA平台，该平台可与现有LNP技术整合，实现直接的体内免疫细胞编程，并推动用于实体瘤的CAR-免疫细胞疗法的发展。 8. 中科院——基于脂质纳米颗粒和环状RNA的DLL3靶向体内CAR-T ● 体内CAR-T细胞生成效率：为了量化体内CAR-T细胞的百分比，将LNP静脉注射到8周龄小鼠体内。注射后24小时，通过流式细胞术对免疫器官和外周血中的CAR-T细胞进行表征。结果显示，与无靶向的LNP（未偶联LNP和IgG偶联LNP）相比，CD5偶联的LNP在外周血（约15%）和免疫器官（淋巴结中约12%，脾脏中约16%，胸腺中22%）中显示出显著更高的CAR-T细胞百分比。 ● CAR-T细胞体内持续时间：进一步分析了体内CAR-T细胞的持续时间。以每只小鼠30 µg RNA的剂量，将CD5靶向的LNP静脉注射到8周龄小鼠体内。在每一个时间点分离免疫器官和外周血，并通过流式细胞术进行表征。观察到表达CAR的T细胞在24小时达到峰值，然后在5天后完全消失。 ● 抗肿瘤疗效与安全性：利用小鼠皮下和原位模型，证明了基于circRNA的CAR-T疗法在根除SCLC肿瘤方面的有效性，并显著延长了生存期。注射后第28天，实验组中3/4的小鼠仍然存活，而对照组中的所有小鼠在第21天前均已死亡。在各组之间，未观察到肝毒性（以AST和ALT为指标）的显著升高，提示该疗法具有良好的安全性。从当前的in vivo CAR开发中，BCMA、CD19、CD20 等成熟靶点仍在持续推进，夯实血液瘤方向的研发基础；另一方面，CD13、DLL3 等新靶点的出现，也为AML和实体瘤等领域打开了新的想象空间。与此同时，递送技术的竞争也在不断升级：LVV、LNP 等主流平台持续迭代，功能化VLP、可逆 engager 重定向、红细胞介导递送等新策略则不断涌现。 体内CAR-T正迅速从一个研究概念发展成为一种经过临床验证的治疗模式，有潜力实现细胞疗法的普及化。