2026 年 4 月,圣地亚哥。当全球癌症研究界的目光聚焦于美国癌症研究协会(AACR)年会时,一个清晰的信号从无数海报和报告中迸发出来:体内 CAR-T(In vivo CAR-T)疗法已不再是实验室里的概念验证,而是正式完成了其临床概念的「关键一跃」。今年,礼来公司以最高 70 亿美元收购仅拥有 4 例患者数据的 Kelonia Therapeutics,更是将这一赛道的热度推向顶点,标志着细胞治疗领域一个全新纪元的开启。
与传统体外 CAR-T 不同,体内 CAR-T 通过递送系统直接在患者体内原位生成 CAR-T 细胞,彻底省去了体外细胞采集、基因修饰、扩增和回输的复杂流程,有望解决传统 CAR-T「制备周期长、成本高昂、可及性低」的核心痛点。
本次大会上,多个研究机构和生物技术公司公布了其核心管线的关键数据,覆盖慢病毒载体和脂质纳米颗粒(LNP)两大技术路线,适应症从血液肿瘤拓展至自身免疫性疾病和实体瘤。本文将以 2026 年 AACR 公布的最新进展为核心,为您全景式盘点这场正在发生的治疗范式革命。
▲ 备注:本表仅统计 Biotech、Pharma 展示的体内 CAR-T 疗法数据
慢病毒载体路线:临床突破引领行业
慢病毒载体凭借基因组整合带来的长效 CAR 表达和 T 细胞记忆能力,成为血液肿瘤治疗的主流技术路线,本届年会多项临床数据验证了其可行性。
1.Kelonia Therapeutics:70 亿美元收购背后的临床标杆
在 2026 AACR 大会上,Kelonia 展示了 BCMA/CD19 串联 CAR 的多种动物模型中测试数据,其中一个是为系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血单个核细胞人源化的免疫缺陷小鼠 SLE 模型,另一个为侵袭性 B 细胞淋巴瘤的小鼠模型。资料介绍道,测试数据证明了使用 iGPS(体内基因递送系统)颗粒在体内生成的串联抗 BCMA/CD19 CAR-T 细胞作为自身免疫性疾病有效治疗方案的潜力。此外,使用慢病毒载体(LVV)生成的持久性 CAR-T 细胞可能提供一种现成的单次治疗方案,能够同时清除致病性 CD19 阳性 B 细胞和新出现的 CD19 阴性浆细胞。
Kelonia 的核心管线 KLN-1010 是全球进展最快的体内 CAR-T 产品之一,基于其专有 iGPS 工程化慢病毒平台,靶向 BCMA 用于复发/难治性多发性骨髓瘤。此前在在 2025 年美国血液学会(ASH)年会上公布的 I 期临床数据显示,4 例可评估患者全部达到微小残留病灶(MRD)阴性,最长随访 5 个月仍维持完全缓解;体内生成的 CAR-T 细胞最高占循环 T 细胞的 85%,与传统体外 CAR-T 扩增水平相当;更关键的是,所有患者均未接受清淋预处理,且未出现 3 级及以上细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性。
凭借 ASH 年会上展示的突破性数据以及 Kelonia 的体内 CAR-T 在自身免疫疾病的潜力,礼来在 2026 AACR 会议期间宣布以 32.5 亿美元首付款、最高 70 亿美元总对价收购 Kelonia,创下体内 CAR-T 领域收购金额新纪录。
2.易慕峰生物:国产慢病毒平台的突破
易慕峰生物基于自研 iMagic 平台开发的 IMV102,是国内领先的靶向 BCMA 体内 CAR-T 疗法。iMagic 平台基于慢病毒路线,由突变的 MxV 糖蛋白(MxV-G-mut)和 T 细胞靶向模块(TCM3)共同构成,可在体内选择性激活并转导 T 细胞,实现对非目标细胞的极低脱靶率。
临床前数据显示,在 NCI-H929 和 MM1.S 两种多发性骨髓瘤异种移植模型中,静脉注射 5×106 TU/只的 IMV102 在超过 50 天的观察期内均显示出强效且持久的肿瘤抑制作用。抗肿瘤疗效伴随着稳健的 CAR-T 生成与扩增,以及 IFN-γ释放。治疗耐受性良好,未观察到显著体重下降。
3.EXUMA Biotech:GCAR 平台实现非人灵长类深度 B 细胞清除
EXUMA 的 GCAR 平台整合了一种针对 NHP/人源反应性 CD3 的慢病毒载体(LVV),该载体具有补体抗性融合蛋白,编码基于 CD3ζ的 CAR 以及一种优化的紧凑型合成共刺激蛋白(FD),以增强增殖、持久性和细胞毒性。
在非人灵长类(NHP)实验中,最高剂量的 GCAR CD20 CAR 给药后第 7 天即实现 B 细胞再生障碍,且持续时间显著长于传统 4-1BB CAR;所有剂量均耐受良好,无严重 CRS 或神经毒性。该平台支持静脉和鼻内多种给药方式,为不同适应症提供了灵活选择。
4.Vyriad:可逆衔接蛋白技术精准靶向静息 T 细胞
Vyriad 开发了高亲和力可逆衔接蛋白,可将 VSV-G 假型慢病毒载体(LVV)重定向至静息态 CD3 阳性 T 细胞。衔接蛋白修饰的 LVV 颗粒选择性结合 CD3 后,被内吞进入内体,在内体的低 pH 和缺乏钙离子条件下,衔接蛋白脱落,释放未修饰的 LVV。游离的 LVV 颗粒随后与内体膜融合,高效将其遗传货物递送至细胞质。该技术已获得诺华的战略合作,共同推进体内 CAR-T 疗法开发。
临床前数据显示,编码抗 BCMA CAR 的修饰慢病毒在 BCMA 阳性人源骨髓瘤异种移植瘤的(人源)PBMC 移植 NSG-DKO 小鼠中实现了快速且完全的肿瘤消退,且载体在室温长期储存和冻融循环后仍保持稳定。
LNP-RNA 路线:安全性优势凸显,自免领域潜力巨大
LNP-RNA 路线通过递送编码 CAR 的 mRNA 实现瞬时表达,无插入突变风险,且支持重复给药,在自身免疫性疾病等需要可控治疗窗口的领域展现出独特优势。
1.微滔生物(沙砾生物):GT801 展现临床可行性
沙砾生物的 GT801 采用 T 细胞靶向脂质纳米颗粒(T-LNP)包裹化学修饰的线性 mRNA,编码抗 CD19 CAR。T-LNPs表面通过CLAMP平台工程化修饰VHH抗体,实现位点特异性抗体偶联、可控配体密度以及高效、选择性的 T 细胞摄取。
体外数据显示,T-LNP平台可实现人源PBMC中>14天的稳健且持久的 CAR表达,在健康供者和自身免疫性疾病患者的PBMC中,仅需0.1 μg即可在24小时内实现强效的原代B细胞杀伤。临床前数据显示,在人源PBMC移植的NOG小鼠中,单次静脉注射低至0.01 mpk 剂量即可实现 > 95% 的 B 细胞清除,0.1 mpk 剂量在多种淋巴组织中实现近乎完全清除(<0.1%);脱靶摄取率 < 1%,连续给药毒理学研究仅观察到极微量细胞因子释放,无器官毒性。
初步临床数据证实了 GT801 在 B 细胞血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者中可诱导高水平体内 CAR 表达,且重复给药可行。
2.Citil Pharma:环状 RNA+CD8 纳米抗体靶向 AML
Citil Pharma 将 CD8 纳米抗体偶联至 LNP,包裹编码 CD13 nanoCAR 的环状 RNA,实现脾脏中 CD8+ T 细胞的原位工程化。CAR-T 细胞疗法尚未获 FDA 批准用于 AML,主要原因是造血干细胞和祖细胞的副作用。Citil Pharma 旨在通过利用基于 VHH 的纳米抗体低张力信号、环状 RNA(circRNA)的瞬时表达以及脂质纳米颗粒的非病毒特性,在最小化造血副作用的同时有效清除 AML。
临床前数据显示,靶向 circRNA 脂质纳米颗粒复合物可选择性转染 NPG 小鼠脾脏中 24% 的人 CD3+ T 细胞;在免疫缺陷 NPG CDX 小鼠模型中,对皮下移植的 THP-1 急性髓系白血病(AML)肿瘤表现出特异性且有效的体内杀伤作用。环状 RNA 的长效表达特性与 CD8 纳米抗体的精准靶向相结合,为 AML 治疗药物的开发提供了新思路。
3.CREATE Medicines:多免疫细胞编程与 RetroT 整合平台
CREATE Medicines 展示了两项突破性技术:一是多免疫细胞编程策略,通过细胞特异性 CAR mRNA/LNPs 同时工程化 T 细胞、NK 细胞和髓系细胞,将抗 HER2 CAR mRNA 封装至 LNP 中,并通过静脉注射递送。在结直肠癌模型中,使用 CAR mRNA/tLNPs 工程化的 T 细胞引发了强效的抗肿瘤活性。此外,将细胞特异性 CAR mRNA/LNPs 共同递送至髓系和 T 细胞区室可产生更强的肿瘤控制效果,凸显了协调多谱系免疫工程化的强大作用。
二是 RetroT 全 RNA 基因整合平台——一种第二代、全 RNA、非病毒基因组整合平台。该平台利用 LINE-1 逆转录转座子机制实现无双链断裂的精确基因组插入,整合效率提升约 50 倍。在原代人 T 细胞中,RetroT 介导了 CD19 CAR 盒的高效、位点特异性整合,CAR 阳性细胞比例高达 12%。在 NSG 白血病异种移植模型中,单次输注 RetroT 工程化的CAR-T细胞可显著降低肿瘤负荷,证明了持久的体内抗肿瘤活性。
研发趋势分析:
靶点、递送技术与范式的演变
从本届 AACR 年会公布的进展来看,体内 CAR-T 的研发正呈现出「靶点多元化、递送精准化、路线差异化、应用场景拓展化」的趋势。
01
靶点:成熟靶点验证平台,新靶点拓展边界
CD19、BCMA 等成熟靶点仍是本次 AACR 体内 CAR-T 管线的主流,占比超 70%,其高表达特异性和充分临床验证成为平台技术验证的首选。为破解 CD19 阴性免疫逃逸难题,BCMA/CD19、CD19/CD20 双靶点串联 CAR 成为研发热点。同时,研发重心向高未满足需求领域延伸,CD13 靶点为急性髓系白血病带来新治疗方向,HER2 等实体瘤靶点也取得初步进展,为体内 CAR-T 攻克实体瘤奠定了基础。
02
递送技术:两大路线并行优化
递送技术是体内 CAR-T 的核心壁垒,慢病毒与 LNP-RNA 两大路线并行升级。慢病毒通过包膜蛋白工程化(如突变 VSV-G)、靶向模块优化和免疫逃逸设计,实现 T 细胞精准转导;LNP-RNA 则通过表面修饰靶向抗体、升级环状 RNA、开发多细胞递送系统,突破肝脏嗜性限制。
产业界已形成清晰分工:慢病毒主攻需长效免疫的血液肿瘤,LNP-RNA 聚焦需可控治疗的自免病,礼来等巨头双线押注覆盖全适应症。
03
治疗范式:从单细胞改造到多免疫协同
传统 CAR-T 仅聚焦于 T 细胞工程,而实体瘤的复杂微环境需要多种免疫细胞的协同作用。本届年会上,CREATE Medicines 等企业展示的多免疫细胞编程策略,通过同时工程化 T 细胞、NK 细胞和髓系细胞,重塑肿瘤微环境,增强抗肿瘤免疫,代表了体内 CAR-T 未来的重要发展方向。
总结与展望
2026 年 AACR 年会是体内 CAR-T 发展史上的重要里程碑,标志着该领域正式从概念验证迈入临床转化的新阶段。多项临床数据证明,体内 CAR-T 不仅能达到与传统体外 CAR-T 相当的疗效,还能显著提升安全性和可及性,为全球数百万患者带来了新的治疗希望。
随着递送技术的不断优化,体内 CAR-T 的转导效率和靶向特异性将进一步提升,治疗窗口不断扩大。在实体瘤领域,通过多免疫细胞协同、肿瘤微环境调控等策略,有望在小细胞肺癌、结直肠癌等瘤种中取得突破性进展。同时,生产成本将大幅降低,预计比传统体外 CAR-T 降低 50%-90%,显著提升患者可及性。
尽管体内 CAR-T 仍面临长期安全性监测、递送效率提升、监管政策完善等挑战,但在全球科研人员和产业界的共同努力下,这些问题将逐步得到解决。千亿级的体内 CAR-T 市场正在加速形成,一个更高效、更普惠的细胞治疗新时代即将到来。
参考资料:
1.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/21436
2. 其他网络公开信息
PEIpro® 系列产品
PEI的生产遵循非常严格的质量控制和法律法规,有三个质量等级:研发级的PEIpro®用于工艺开发,更好质量等级的PEIpro®-HQ用于临床前研究和早期临床试验,最高质量等级即完全GMP级别的PEIpro®-GMP可用于临床病毒载体的生产(包括慢病毒,腺病毒,腺相关病毒等),满足细胞治疗和基因治疗的质量和监管要求。
FectoVIR®-LV
慢病毒载体被认为是同种异体或自体细胞疗法(如CAR-T)的首选载体。细胞治疗生产商通常使用瞬时转染系统生产这些载体,在工艺开发阶段进行放大。FectoVIR®-LV是下一代转染试剂,不含动物源成分,专为在HEK-293系统中提高LV的产率而设计。使用FectoVIR®-LV可以增加每批次生产的剂量数,以治疗更多的患者,同时降低生产成本。
与其他市售用于慢病毒生产的转染试剂相比,FectoVIR®-LV可提高功能滴度达3倍。
与慢病毒生产领域的竞争者相比,FectoVIR®-LV表现出高产率。
FectoVIR®-LV在提高生产率的同时DNA用量可以减半。为了支持我们的客户,赛多利斯ATS提供了全面的DOE服务,以优化转染步骤的关键参数,达到更高的滴度。
FectoVIR®-LV转染方案使用更少量的DNA并优化滴度,以提高工艺经济性。
大规模瞬时转染的挑战包括在最佳时间范围内转移转染混合物。如果转染试剂不适合大规模生产,这一步骤可能成为一个限制。FectoVIR®-LV为大规模生产而设计,可减少复合物体积并提高复合物稳定性, 从而有足够的时间将混合物转移到大型生物反应器(>200 L)中。使用推荐的5%复合物体积和30分钟的复合物孵育时间,FectoVIR®-LV证明了其高效性,该条件可以进一步优化以符合您的工艺。赛多利斯ATS建议使用适合您系统的DOE研究。
in vivo产品系列 用于DNA/RNA治疗
非病毒载体的活体转染试剂可用于各种类型核酸的体内递送,具有操作简便,性价比高,安全有效的优势。Polyplus提供一系列活体转染试剂,适用于任何动物模型的核酸转染,可满足处于各个阶段的客户,包括从科学研究,到初期的工艺开发,临床前研究以及临床试验和商业化。可用于基因治疗和疫苗。
LipidBrick® IM21.7c 独特的阳离子脂质 用于改进LNP配方
LipidBrick® IM21.7c是一种独特的阳离子脂质,用于改进LNP配方。它克服了目前LNP中使用的可电离脂质的挑战,通过向LNP添加正电荷LipidBrick®调整了LNP的整体电荷,实现了更广泛的体内生物分布并减少了在肝脏中的积累。概念验证已经表明,由于LipidBrick® IM21.7c调节了LNP总电荷的内在特性,它提高了药物效率和制剂稳定性,而不会出现安全问题,扩大了LNP在从预防性疫苗到治疗和肿瘤学的各种应用中的使用范围。
概念验证
Fig. 1 Polyplus 使用 LipidBrick® IM21.7c开发了cLNP,和基于脂质体的试剂in vivo-jetRNA®+及使用可电离脂质DlinMC3-DMA (Onpattro® like formulation)的LNP相比较做了定性研究。
体内生物分布比较
Fig. 2 通过使用LipidBrick® IM21.7c来调节LNP的电荷, Polyplus成功地扩大了生物分布,减少了在肝脏的聚积,和使用 可电离脂质的LNP相比较
in vivo-jetPEI® 即用型阳离子聚合物 可递送任何类型的核酸
in vivo-jetPEI® 是最先进的活体转染试剂,可以安全有效地在任何动物模型中递送DNA, si/miRNA和其他类型的核酸。有超过700篇参考文献,可用于体内基因功能研究,癌症研究和免疫/疫苗。
in vivo-jetPEI®有研发级用于基础研究和实验验证,PC级可用于临床前生物分布和毒理研究,GMP级 invivo-jetPEI®是最高质量等级的,符合人体临床试验的质量要求。
in vivo-jetRNA®+ 即用型阳离子脂质体 用于mRNA递送
高效的: 100% 的mRNA包装能力,可媲美LNP递送效率
in vivo-jetRNA®+是将mRNA递送至各器官的首选试剂。这是由其内在特性决定的: in vivo-jetRNA®+能保护其有效荷载免受无处不在的核酸内切酶降解,防止与蛋白质的非特异性相互作用,并促进有效的进入细胞。
in vivo-jetRNA®+表现出100%包裹mRNA的惊人能力(Fig. 3 A /),从而产生有效的基因表达,可与目前作为疫苗开发金标准的脂质纳米颗粒相媲美(Fig. 3 B /)。
Fig. 3 in vivo-jetRNA®+可以100%包装mRNA带来高效的mRNA递送。A / 使用凝胶电泳(agarose gel)分析 mRNA alone (lane 1) 和完全被vivo-jetRNA®+包裹的mRNA (lane 2) B/编码Luciferase的mRNA使用 in vivo-jetRNA®+或Dlin-MC3-DMA LNP 通过iv注射进小鼠。注射后24小时分析Luciferase的表达。
通用的: 通过不同的给药途径目标任何靶器官/ 组织
给药途径的选择带来不同的mRNA生物分布。in vivo jetRNA®+介导的mRNA递送可通过腹腔注射在多个器官中表达,特别是在免疫反应中起主要作用的脾脏和淋巴结中,但也在肺、肝、胰腺和子宫等其他器官中表达(Fig. 4).
作为一种非病毒递送载体,in vivo jetRNA®+可以安全地在动物中使用。不同于传统的疫苗方法,它是一类基于直接基因转移的新型疫苗。与病毒载体疫苗或抗原呈递细胞(APC)肽相比,它对接受者更安全,生产更快,更便宜,并且它具有巨大的潜力解决许多未满足的医疗需求。
Fig. 4 通过不同给药途径,in vivo jetRNA®+可以有效地将mRNA递送到不同的器官。编码荧光素酶的mRNA通过不同的给药途径A /腹腔(IP)和B /肌内注射(IM)使用in vivo jet RNA®+注射到小鼠体内。24小时后检测荧光素酶的表达。
除了包裹mRNA的能力外,in vivo-jetRNA®+还具有出色的稳定性。在不同 (低/高) mRNA浓度下,在室温或4°C,in vivo-jetRNA®+脂质体的大小可以稳定长达一个月。这使得in vivo-jetRNA®+成为mRNA疫苗或肿瘤治疗的首选试剂。
就安全性而言,in vivo-jetRNA®+是最佳选择。注射后没有副作用,所有动物都保持健康,没有动物出现疼痛反应。通过任何给药途径递送mRNA – in vivo-jetRNA®+脂质体后,靶向器官保持形态完整,没有观察到组织损伤。并且,使用 in vivo-jetRNA®+不会触发促炎细胞因子表达。
赛多利斯先进治疗
赛多利斯是国际领先的生物制药行业的合作伙伴,致力于帮助细胞和基因疗法开发人员生产和商业化其先进治疗药物产品(ATMPs)。在过去十年中,公司通过收购互补的先进治疗耗材、服务和技术(从质粒工程和制造到细胞培养基、试剂和整体柱层析),扩展了其传统的一次性生物工艺解决方案。赛多利斯先进治疗解决方案旨在通过提高生产力、改善工艺经济性以及支持安全合规的生产来克服当前的生产挑战。赛多利斯产品目前用于已获批的细胞和基因疗法,并积极支持全球临床管线。对创新解决方案的持续投资表明其致力于推动该领域的发展并使这些挽救生命的治疗方法成为现实。
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