An Open-Label, Multicenter Phase I Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Preliminary Anti-Tumor Activity of RO7616789 in Participants With Advanced Small Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas
The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD) and preliminary anti-tumor activity of RO7616789. The study will have 3 parts: Dose Escalation (Parts 1 and 2) and Dose Expansion (Part 3). Participants with advanced stage small cell lung cancer (SCLC) and neuroendocrine carcinoma (NEC) will be enrolled in the study.
100 项与 RO-7616789 相关的临床结果
100 项与 RO-7616789 相关的转化医学
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项与 RO-7616789 相关的新闻（医药）12 月 7 日，CDE 官网显示，默沙东首次在国内递交了注射用 MK-6070 的临床申请，这是一款靶向 CD3/DLL3/Albumin 的三抗。
截图来源：CED 官网
MK-6070（HPN328）是默沙东今年初以总价 6.8 亿美元通过收购 Harpoon Therapeutics 获得。该药是一款靶向 DLL3 的 T 细胞接合器药物，旨在重定向 T 细胞以杀死表达 DLL3 的癌细胞，其中靶向 DLL3 的抗体为纳米抗体，抗 CD3 的抗体为 scFv 形式，抗白蛋白用于延长半衰期，整个分子约 50kDa。
截图来源：企业官网
目前，MK-6070 正在国外开展一项 I/II 期开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展研究，研究单药以及与阿替利珠单抗（靶向 PD-L1）或 Ifinatamab Deruxtecan (B7-H3 的 ADC) 联合治疗表达 DLL3 的晚期肿瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学。
在 2024 ASCO 上公布了 MK-6070 对患有前列腺神经内分泌肿瘤 (NEPC) 和其他神经内分泌肿瘤 (NEC) 的患者的 I/II 期研究的最新结果
截至 2024 年 1 月 5 日，14 个队列中的 86 名患者接受了 0.015-24 mg 的 HPN328 剂量（SCLC，n = 54，63%；其他 NEC，n = 32；37%）。先前接受的中位治疗方案数为 3（1-7）；83% 的患者之前接受过 PD-1/PD-L1 治疗。剂量优化队列中的 46 名患者中有 24 名（52%）正在接受治疗（1 mg 初始剂量，12 或 24 mg 目标剂量 QW 或 Q2W）。
在剂量优化组的疗效可评估患者中，SCLC 中确认的 ORR 为 50% (12/24)，其中 1 例完全缓解 (CR)。
在其他 NEC（NEPC 除外）患者中，确认的 ORR 为 44% (4/9)，其中 1 例为 CR。
11 名 NEPC 患者中有 4 例在 1 mg初始剂量组中出现未确认的 PR，5 名 NEPC 患者继续接受治疗 > 20 周。
截图来源：企业官网
HPN328 表现出线性 PK，暴露量随剂量增加而增加，中位 T 1/2 为 71 小时。给药后 24 小时内观察到细胞因子短暂增加和 T 细胞活化。
安全性方面，在目标剂量下未出现 3-4 级 CRS。9% 的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，均为 1-2 级。最大耐受起始剂量为 1 mg；目标剂量持续增加至 24 mg QW，但未达到最大耐受目标剂量。
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该研究结论表明，MK-6070 具有良好的耐受性，并且作为 SCLC、NEPC 和其他 NEN 的单药治疗显示出有希望的抗肿瘤活性。
DLL3（Delta-like ligand 3）是 Notch 细胞信号通路的抑制配体，在小细胞肺癌（SCLC）、前列腺神经内分泌肿瘤（NEPC）和其他高级神经内分泌肿瘤（NEN）中高度表达。
Insight 数据库显示，目前全球只有三款靶向 DLL3 的三抗进入临床阶段。除了 MK-6070 外，还有罗氏的 RO7616789，正在海外开展 Ⅰ 期临床；泽璟生物的 ZG006，正在国内开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床，也已在美国获批临床。
截图来源：Insight 数据库
除了三抗，全球还有多款 DLL3 x CD3 双抗正在研发中，但是目前只有安进/百济神州的塔拉妥单抗一款在美国获批上市，国内正处于 Ⅲ 期临床阶段。
此外，还有两款 DLL3 x CD3 双抗已在国内进入临床阶段，分别为勃林格殷格翰/中国生物制药的 BI 764532，正在开展 Ⅱ 期临床；齐鲁制药的 QLS31904，正在开展 Ⅰ 期临床。
封面来源：企业 Logo
免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。
编辑：vvy
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由国际肺癌研究协会 (IASLC) 主办的第 25 届世界肺癌大会 (WCLC) 上将于 9 月 7-10 日在美国圣地亚哥举行。根据 WCLC 大会官网摘要，默沙东的三特异性抗体 MK-6070 治疗小细胞肺癌 (SCLC) 的 1/2 期临床研究入选本届大会，并在包括脑转移患者在内的小细胞肺癌患者中表现出了良好的疗效和安全性。值得一提的是，第一三共刚于日前与默沙东达成合作，双方将合作开发和商业化 MK-6070。
截图来自：WCLC 大会官网
Delta 样配体 3 (DLL3) 是一种 Notch 抑制配体，在小细胞肺癌和其它神经内分泌肿瘤（如黑色素瘤、小细胞膀胱癌和转移性去势抵抗性前列腺癌）中高度表达，但在正常组织中表达最少。基于这一特性，DLL3 被认为是一个有潜力的肿瘤治疗靶点。
MK-6070（又名 HPN328）最初由 Harpoon Therapeutics 开发，它是 DLL3 × CD3 × albumin 三抗，为一种靶向 DLL3 的 T 细胞接合剂 。MK-6070 包含 3 个结合域，旨在重定向 T 细胞以杀死表达 DLL3 的癌细胞：抗 DLL3 用于靶向接合，抗 CD3 用于 T 细胞接合，抗白蛋白用于延长半衰期。
2024 年 1 月，默沙东斥资 6.8 亿美元收购了 Harpoon 公司，从而获得了包括 MK-6070 在内的一系列在研疗法。今年 8 月 7 日，第一三共又和默沙东宣布扩展双方现有的全球共同开发和商业化协议，将 MK-6070 也纳入其中。根据协议，两家公司将在全球范围内（日本除外）联合开发和商业化 MK-6070，默沙东仍将保留该药在日本的独家权力。在此项合作中，默沙东将获得 1.7 亿美元的预付款。
在本次 WCLC 大会上，研究人员即将公布的是一项正在进行中的 1/2 期临床试验 (NCT04471727) 数据，该试验人群为与 DLL3 表达相关的高级别神经内分泌肿瘤患者，包括小细胞肺癌患者，含脑转移小细胞肺癌患者。在该 1/2 期试验中，患者每周或每两周接受一次 MK-6070 静脉注射治疗，并在目标剂量之前接受一次起始剂量。评价指标方面：客观缓解率 (ORR) 使用 RECIST v1.1 评估确定；同时，研究还使用改进的 RECIST v1.1 评估颅外缓解 (EC-ORR)，以包括具有全身缓解和仅脑部进展的患者。
MK-6070 的 1/2 期试验研究总览图
截图来自：Insight 数据库
截至 2024 年 2 月 9 日，49 名 SCLC 患者接受 ≥ 1.215 mg（MK-6070 的最低有效剂量）治疗。既往治疗的中位数为 2（范围为 1-6），其中 100% 的患者既往接受过铂类治疗，47 名患者（96%）既往接受过抗 PD1/PD-L1 疗法治疗。28 名患者（57%）有脑转移病史，21 名患者（43%）没有脑转移病史。
试验数据显示：有脑转移的患者 ORR 为 37%，EC-ORR 为 52%，DCR 为 78%，均高于无脑转移患者（ORR 、EC-ORR 均为 19% ， DCR 为 48%）。在 28 名（32%）有脑转移的患者中，有 9 名发生了 CNS 进展事件，而无脑转移患者未出现此类事件。4 名患者达到颅外部分缓解 (EC-PR)，但出现 CNS 进展。这些患者接受了放射治疗以治疗其进展性脑转移，并继续接受研究评估。
在 14 名患有脑非靶病变 (NTL) 的患者中，有 2 名已确认脑 NTL 有反应。两组之间的 TRAE 相似（脑转移组，96%；无脑转移组，95%），包括细胞因子释放综合征（脑转移组，64%；无脑转移组，57%）。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 仅发生在有脑转移的患者中。3 名患者的 ICANS 为 G1，1 名患者的 ICANS 为 G2。
研究认为：MK-6070 对 SCLC 患者（包括有脑转移的患者）显示出良好的疗效，其中 1 名患者达到 CR。颅外部分缓解的患者在仅进行脑部治疗后仍可继续接受研究，以获得持续的临床益处。目前该试验仍正在进行中。
Insight 数据库显示，全球范围内共有三款靶向 DLL3 的三特异性抗体进入临床阶段。除了 MK-6070 外，另外两款分别为：罗氏的 RO7616789，正在海外开展 Ⅰ 期临床；泽璟生物的 ZG006，正在国内开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床，也已在美国获批临床。
除了三抗，目前也有很多 DLL3 x CD3 双抗正在研发中。Insight 数据库显示，全球范围内，目前仅有 1 款 DLL3 x CD3 双抗获批上市，即安进/百济神州的塔拉妥单抗，已在美国获批，国内处于 Ⅲ 期临床阶段。此外，还有两款 DLL3 x CD3 双抗已在国内进入临床阶段，分别为：勃林格殷格翰/中国生物制药的 BI 764532，正在开展 Ⅱ 期临床； 齐鲁制药的 QLS31904，正在开展 Ⅰ 期临床。
封面来源：企业 Logo
免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。
编辑：馨药
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