4-1BB x CD3 x DLL3

摘要：文章历史 双特异性抗体（bsAbs）是一类与单特异性单克隆抗体（mAbs）相比可以介导新颖作用机制的抗体。自从20世纪80年代和90年代发现mAbs并将它们作为治疗剂以来，bsAbs的开发一直具有相当的吸引力。尽管如此，截至2020年底，只有三种bsAbs（卡妥珠单抗、贝林妥单抗、艾美珠单抗）获得了批准。然而，自那时以来，已有11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中九种（阿米万他单抗、特宾他单抗、莫苏尼单抗、卡多尼利单抗、特利珠单抗、格洛菲他单抗、依匹他单抗、塔尔奎他单抗、艾兰他单抗）被批准用于癌症治疗，另外两种（法利珠单抗、奥扎利珠单抗）用于非肿瘤学适应症。值得注意的是，在目前批准的13种bsAbs中，有两种，艾美珠单抗和法利珠单抗，已经达到了重磅炸弹药物的地位，显示出这类小说类治疗药物的潜力。在2020年代，可以预期在血液恶性肿瘤、实体瘤和非肿瘤学适应症中批准更多的bsAbs，确立bsAbs作为治疗武器库中的重要组成部分。 介绍 自单克隆抗体被发现以来，可以作为治疗药物使用的双特异性版本就引起了极大的兴趣。然而，由于在临床试验中生成和生产双特异性抗体(bsAbs)以及对更复杂的机制（MOAs）的生物学理解方面的挑战，开发进程被放缓了。第一个bsAb，即EpCAM/CD3ε T细胞引导剂卡妥珠单抗，最终在2009年被批准用于治疗恶性腹水患者（图1）。这种bsAb随后在2013年从市场上撤回，可能与其只能腹腔内给药有关，因为当通过静脉给药时，患者会出现严重的输注反应，以及由于其大鼠-小鼠嵌合四价设计的完全功能性Fc部分导致的高免疫原性。从2009年到2020年，只有另外两种bsAbs被批准：(1) 2014年，无Fc串联单链可变片段(scFv)基础的CD19/CD3ε双特异性T细胞引导剂(BiTE)贝林妥单抗(Amgen)用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)，和(2) 2017年，人源化异二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig艾美珠单抗(Roche group)，作为凝血因子VIII模拟物用于治疗血友病A（图1）。 图1. 双特异性抗体监管批准的时间线及其相应的作用机制（MOA）。Linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab目前正在进行监管审查，预计2024年将有决定。使用Biorender.com创建。 由于对这些分子的极大兴趣以及在过去二十年中用于开发它们的技术的进展，已经描述、设计并临床前开发了数百种bsAbs。其中，超过100种bsAbs已经进入临床试验。基于在开发新型bsAb格式、新颖的靶标组合和双特异性领先分子方面的重大努力，最近的情况已经发生了实质性的变化，自2021年以来bsAb的批准变得频繁。仅在过去三年（2021-2023年），就有11种新的bsAb被美国、欧洲、日本和/或中国的卫生当局批准用于患者（图1，表1）。在这些11种bsAbs中，有九种被批准用于治疗癌症：(1) EGFR/c-MET bsAb amivantamab（强生公司(J&J)）用于治疗带有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，(2) gp100-pMHC/CD3ε bsAb tebentafusp（Immunocore）用于治疗无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，(3) CD20/CD3ε T细胞引导剂(TCE) mosunetuzumab（Roche group）用于治疗复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤，(4) PD-1/CTLA-4 bsAb cadonilimab（Akeso）用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，(5) BCMA/CD3ε TCE teclistamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤，(6) CD20/CD3ε TCE glofitamab（Roche group）用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，(7) CD20/CD3ε TCE epcoritamab（AbbVie/Genmab）用于治疗R/R DLBCL，(8) GPRC5D/CD3ε TCE talquetamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤和(9) BCMA/CD3ε TCE elranatamab（辉瑞）用于治疗R/R多发性骨髓瘤。 两种额外的双特异性抗体（bsAbs）被批准用于非肿瘤适应症，针对VEGF-A/Ang-2的双特异性抗体faricimab（罗氏集团）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首个被批准用于眼科的双特异性抗体，以及针对TNF/人血清白蛋白（HSA）的双特异性抗体ozoralizumab（大正制药）用于治疗难以控制的类风湿性关节炎。罗氏集团与中外制药目前以四种获批的双特异性抗体领先该领域，紧随其后的是强生公司，拥有三种获批的双特异性抗体。值得注意的是，在目前获批的13种双特异性抗体中，有两种，emicizumab和faricimab，已经实现了重磅炸弹的地位，年销售额分别超过四十亿和二十亿美元，突显了这种新型治疗类药物的商业前景。 双特异性抗体格式 开发的双特异性抗体格式的多样性反映了在这些获批的双特异性抗体中应用的技术多样性（图2）。各自的双特异性抗体格式涵盖了非IgG样的双特异性抗体，包括1）安进公司的短半衰期串联scFv基础的BiTE格式，应用于blinatumomab，2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基础的ImmTac格式，应用于tebentafusp，以及3）Ablynx公司的三价双特异性串联纳米抗体格式，通过HSA结合延长半衰期，应用于ozoralizumab。然而，大多数双特异性抗体是IgG样分子，其药代动力学与抗体相似，因为存在Fc。五种非对称1+1 IgG样双特异性抗体源自于控制的Fab臂交换，基于Duobody技术，应用于amivantamab、talquetamab、辉瑞公司的teclistamab、epcoritamab，或者相关链交换技术，应用于elranatamab。或者，通过中外制药的ART-Ig技术强制正确的链关联，应用于非对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab以及常见的轻链。正确的重链关联也可以通过应用在mosunetuzumab中的knobs-into-holes技术来确保，或者与CrossMab技术一起应用，以强制正确的轻链关联在1+1 IgG样双特异性抗体faricimab中。最后，Akeso的cadonilimab包含一个对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合。在获批的双特异性抗体中，有四种应用了Genmab的Duobody技术，三种应用了基因泰克的knobs-into-holes技术，以及两种应用了罗氏pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明“标准化”的双特异性抗体不太可能出现，但近期的批准强调了对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注。这些双特异性抗体通常显示出IgG样的药代动力学和低发生率的抗药物抗体。 获批双特异性抗体的作用机制 TCE是双特异性抗体，一个特异性结合到细胞表面肿瘤抗原，另一个特异性结合到TCR复合体的一个亚单位，因此在同时结合到肿瘤抗原和TCR时，T细胞随后被激活以杀死肿瘤细胞，分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞的参与严格依赖于双特异性，并且不能通过两种传统单克隆抗体的组合来实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞的参与，获批和临床试验中最多的双特异性抗体是TCE。图2a显示了获批TCE双特异性抗体格式的演变。这类分子包括用于治疗复发/难治性血液癌症的TCE：1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗ALL，2）CD20/CD3ε TCE mosunetuzumab用于治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL），以及glofitamab和epcoritamab用于治疗R/R DLBCL，3）BCMA/CD3ε TCE teclistamab、elranatamab和GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗R/R多发性骨髓瘤。虽然通常T细胞参与治疗实体瘤似乎更具挑战性，可溶性的gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合tebentafusp是首个被批准用于治疗葡萄膜黑色素瘤的TCE，为在血液肿瘤之外的使用提供了证据。 血友病A是一种遗传性出血性疾病，其特征是缺乏血液凝固因子VIII。虽然可以给患者注射重组因子VIII，但这与因子VIII生产、短半衰期频繁给药和中和抗体的发展等挑战有关。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉近，模仿血液凝固因子VIII的功能，同时展现出延长的药代动力学。 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的cetuximab和panitumumab或抗HER2的trastuzumab和pertuzumab，已经彻底改变了癌症治疗。尽管在靶向额外RTKs方面进展甚微，但针对两个RTKs同时的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab最近被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的特定亚组NSCLC患者。除了其双重信号抑制功能，包括通过阻断配体结合位点和通过受体下调，amivantamab还包含一个afucosylated Fc部分，以介导增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）以促进NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。 在过去的十年中，获批的免疫检查点抑制性抗体，包括针对PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域，并确立了癌症免疫疗法。基于这一经验，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制性双特异性抗体cadonilimab，目标是专门且理想地同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。 促血管生成因子VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和破坏血管稳定性，导致渗漏、随后的水肿和炎症，从而促成视力丧失。VEGF-A和Ang-2在眼睛中干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症（图2e）。为了最小化外周活动并消除FcγR的结合，它被设计为带有工程化的Fc部分，具有Triple A FcRn和P329G LALA突变，以实现FcRn循环。 图2. 获批双特异性抗体（bsAbs）的示意图、适应症和作用机制：a) T细胞引导剂（TCE），b) 因子VIII模拟物，双重信号抑制：c) 双特异性受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（BsRtki），d) 双特异性检查点抑制剂（BsCPI），e) 双配体抑制剂（DLI），f) 半衰期延长（HLE）配体抑制剂。使用Biorender.com创建。 值得注意的是，双特异性是考虑眼内给药时的一个主要优势。对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，应该指出，从功能上讲，这种纳米抗体结构像一个单特异性抗体一样阻断TNF，第二个单一域特异性仅需要通过与HSA结合来实现IgG样的药代动力学，而不依赖于Fc部分，从而实现FcRn循环。 在增强内源性或预先存在的免疫反应的研究领域，另一个主要的研究领域仍然是开发针对例如PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）的双重靶向检查点抑制性双特异性抗体。这些双重检查点抑制剂中有几个目前正在进行高级临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于相应的PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的组合。值得注意的是，双重靶向PD-1/VEGF抑制性双特异性抗体ivonescimab目前正在中国国家药品监督管理局进行监管审查，用于治疗NSCLC。 展望未来 在这十年中，已经有11种双特异性抗体获得批准，预计未来几年将有更多的具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体获得批准。在肿瘤学领域，开发差异化的双重RTK信号抑制剂，并通过双特异性抗体共靶向不同的细胞表面受体，仍然是一个活跃且先进的临床研究领域。一些例子包括：EGFR/LGR5如petosemitab，HER3如zenocutuzumab，HER2或双伞型双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab，目前正在美国进行审查。 鉴于双特异性抗体的多功能性和介导完全新颖的作用机制的潜力，双特异性抗体领域有望看到新出现的方法和候选药物进入临床试验，希望在未来几年内，在肿瘤学和非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科等领域，提供关键数据。这些新概念包括最近描述的不同方法，包括：1）与TCE不同的效应细胞引导者，如髓系细胞、NK或γδ-T细胞，2）原位组装概念，以特别激活在双重靶标表达细胞上的双特异性抗体或在肿瘤微环境中，3）PROTAC类方法导致膜蛋白的内化和降解，4）基于抗体的细胞因子模拟物触发细胞因子受体，以及5）独特的解决方案，用于传递双特异性抗体超越障碍，如血脑屏障，包括双伞型单特异性双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab zovodotin（ZW49）或c-MET与REGN5093。 开发用于治疗不同血液恶性肿瘤的TCE将继续是合成免疫方法领域的一个主要研究领域，因为这类治疗已经证明了其益处。到目前为止，基于Regeneron的VelociBi技术的不对称1+1 TCE odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在进行监管审查，可能会在2024年获得批准，还有各种其他的TCE正在进行高级临床开发，用于NHL、多发性骨髓瘤和AML。重要的是，新出现的数据显示，TCE将来也可能在实体瘤中找到更广泛的应用。事实上，最近已经发布了针对Amgen的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab治疗R/R小细胞肺癌的有希望的临床数据，目前正在进行监管审查，以及Xencor/Amgen的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗R/R前列腺癌。这些数据支持了这样一个观点，即足够肿瘤特异性以实现强大的抗肿瘤效果，同时限制靶标外肿瘤毒性的实体瘤靶标是可用的。在这种情况下，像蛋白酶激活这样的肿瘤激活机制旨在增加针对实体瘤的TCE的治疗窗口。 基于TCE的作用机制，为T细胞提供TCR信号1，目前正在快速临床采用靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体，为T细胞提供信号2，从而实现持续和更持久的T细胞反应，这可能对治疗神经退行性疾病和其他疾病有应用。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024 年 ESMO 年会正在进行中。根据 Insight 数据库，本届大会上有 30 多项双特异性抗体的临床研究数据入选，其中包括许多尚未获批的在研双抗新药，靶点涵盖 PD-L1/VEGFA、TIGIT/PD-1、CD3/STEAP1、CD20/CD47、CD3/CEACAM5、CD47/PD-L1、4-1BB/5T4、DLL3/CD3、4-1BB/CLDN-18.2、EGFR/FCGR3A 等等。本文将分享其中 5 项首次披露临床数据的在研双抗研究，仅供读者参阅。 阿斯利康首次公布TIGIT/PD-1 双抗胃癌研究数据 Rilvegostomig 是一种在研 PD-1 / TIGIT 双抗，全球和国内的最高研究进度均为 Ⅲ 期临床。本次大会上，阿斯利康首次公布了 Rilvegostomig (以下简称 Rilve) + 化疗治疗 HER2–局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌的 GEMINI-Gastric (NCT05702229) 研究结果。 截图来源：ESMO 官网 在该研究中，患者接受 Rilve 750 mg Q3W IV + XELOX（奥沙利铂 + 卡培他滨）或 FOLFOX（奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸）治疗。主要终点是 ORR（通过基线 PD-L1 综合阳性评分 (CPS) <5 vs ≥5 进行分析）和 6 个月时 PFS；次要终点是安全性。  在数据截止时（2023 年 12 月 27 日），40 名患者接受了 Rilve+ XELOX（n=27）或 Rilve + FOLFOX（n=13）治疗，并有机会进行≥3 个月的随访（2 次治疗期间扫描）；27 名患者（67.5%）正在接受治疗。72.5% 的患者为亚洲人，52.5% 的患者 ECOG PS 为 0。所有患者均患有 IV 期疾病且伴有远处转移。 有效性数据显示，未证实的 ORR 为 67.5%（PD-L1 CPS ≥5 和 CPS <5 的患者分别为 81.3% 和 59.1%），证实的 ORR 为 52.5%（详见下表）。所有患者均有疾病控制（客观反应或疾病稳定）；无原发性进展性疾病。 截图来源：ESMO 官网 所有患者均有治疗引起的不良事件 (TEAE) 和治疗相关 AE（TRAE，60.0% 与治疗相关）。最常见的 TEAE 是恶心、中性粒细胞计数减少和食欲下降。≥3 级 TEAE 发生率为 45.0%，TRAE 发生率为 37.5%（7.5% 与 Rilve  有关）。未发生与 Rilve 有关的严重 AE (SAE)，任何原因的 SAE 均未导致死亡。 研究认为，Rilve +化疗显示出初步疗效和可控的 AE。该研究正在进行中，阿斯利康会在未来提供更新的疗效数据。 BMS 首次公布 TCER 双抗 Ⅰ 期临床数据 IMA401 是一种新一代 TCER 双特异性抗体，最初由 Immatics 公司研发。BMS 在 2021 年与 Immatics 公司达成一项高达 9.2 亿美元的合作，获得了该药的全球独家许可。本届大会上，研究人员以口头报告形式首次公布了该药在 I 期剂量递增中的初始安全性、药代动力学和抗肿瘤活性数据。 截图来源：ESMO 官网 IMA401 结合了针对 HLA-A*02:01 呈递的 MAGEA4/8 肽的高亲和力 TCR 结构域、低亲和力 T 细胞募集抗体和用于延长半衰期的 Fc 部分。MAGEA4/8 在多种实体瘤中表达，包括鳞状非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、子宫癌、食道癌和卵巢癌、黑色素瘤等等。 这项正在进行的 1a/1b 期首次人体临床试验评估了 IMA401 对复发/难治性实体瘤患者的初步效果和安全性。HLA-A*02:01+ 和 MAGEA4/8+ 患者最初接受 一周一次治疗（QW），然后接受两周一次（Q2W）静脉输注 IMA401。研究主要目标是确定 MTD 和/或 RP2D，次要目标是安全性、耐受性、PK、初始抗肿瘤活性。 截至 2024 年 4 月 1 日，25 名接受过大量前期治疗的癌症患者接受了第一剂量水平（DL1-7、6.6 μg-2.5 mg）的 IMA401。IMA401 表现出可控的耐受性，最常见的（≥30%）治疗相关不良事件是短暂性淋巴细胞减少症（G1-4）和 CRS（G1/2）。在引入地塞米松预处理后，在 DL7 观察到的高级（G3/4）中性粒细胞减少症没有复发。未达到 MTD/RP2D，并且剂量递增研究正在进行中。中位终末半衰期为 15.0 天。 在剂量递增阶段接受治疗的疗效可评估患者中，55% (11/20) 的患者实现了疾病控制 (SD/PR)，其中包括卵巢癌、鳞状非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和神经内分泌癌患者。45% (9/20) 的患者靶病变缩小（中位数 -21.7%），其中 3 名患者在首次输注后 4+月、10+个月 和 11+ 个月时确认持续 PR。 综合上述数据，研究认为 IMA401 耐受性良好，其单药抗肿瘤活性通过持久的客观反应和疾病控制得到证实，半衰期延长促使患者在剂量递增期间每 2 周切换一次治疗。研究表示，这项正在进行的 1 期剂量递增试验的数据为下一代半衰期延长 TCER® 形式及其在多种实体瘤中的潜力提供了第一个临床 PoC。 普米斯首次公布 PD-L1/VEGFA 双抗 NSCLC II 期研究数据 PM8002（BNT327）是普米斯开发的一种 PD-L1 /VEGF-A 双抗。本届大会上，PM8002 联合化疗治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的单臂 II 期研究入选了口头报告。2023 年 11 月，BioNTech 公司曾与普米斯达成一项超 10.55 亿美元的授权合作，获得了该药在大中华区之外的全球其它地区的开发、生产和商业化权利。 截图来源：ESMO 官网 在该研究中，患者接受 PM8002 加卡铂和培美曲塞 Q3W 治疗 4 个周期，随后接受 PM8002 和培美曲塞维持治疗。主要终点是 ORR（RECIST v1.1）。通过免疫组织化学法对 EGFR-TKI 治疗进展后采集的活检样本进行 PD-L1 表达分析，并根据肿瘤比例评分 (TPS) 分为阴性（<1%）、低表达（1 %至 49%）或高表达（≥50%）。 截至 2024 年 4 月 12 日，64 名患者接受了 PD-L1 TPS 检测：28 名为 TPS<1%，23 名 为 TPS 1%-49%，13 名为 TPS ≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。数据显示： 总体 ORR 为 54.7% (35/64)，DCR 为 95.3% (61/64)。PD-L1 TPS＜1% 组 ORR 为 35.7%，DCR 为 92.9%；TPS 1%-49% 组 ORR 为 56.5%，DCR 为 100%；TPS≥50% 组 ORR 为 92.3%，DCR 为 92.3%。  95.3% 的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，54.7% 的患者发生了 3 级以上 TRAE。28.1% 的患者发生了任何级别的免疫相关 AE (irAE)，4.7%  的患者发生了 3 级以上 irAE。6 名患者因 TRAE 停止使用 PM8002 和/或化疗，其中 1 例 TRAE 相关死亡。 Insight 数据库显示，PM8002 是国内首个也是目前唯一一个进入 Ⅲ 期临床的 PD-L1 /VEGF 双抗，正在开展治疗三阴性乳腺癌的 Ⅲ 期研究。此外，该药也已在今年 7 月获 CDE 批准开展联合紫杉醇注射液对比化疗二线治疗免疫经治的小细胞肺癌的注册性 Ⅲ 期临床。 宜明昂科首次公布 CD47/PD-L1 双抗Ⅰ 期临床数据 IMM2520 是一种在研 CD47/PD-L1 双特异性抗体，正在国内开展Ⅰ期临床。本次大会上，宜明昂科公布了 IMM2520 的 Ⅰ 期研究结果，该研究旨在评估 IMM2520 对晚期实体瘤患者的安全性、RP2D/MTD 和抗肿瘤作用。IMM2520 每周给药一次，每 28 天为一个周期。本次大会展示的是剂量递增阶段的结果。 截图来源：ESMO 官网 截至 2024 年 4 月 4 日，18 名患者接受了 5 个剂量水平（从 0.1mpk 到 4mpk）的治疗。大多数患者 (61%) 之前接受过 ≥ 3 线全身抗肿瘤治疗，其中 9 名患者有 PD-(L)1 疗法治疗史。研究尚未观察到 DLT。所有患者均报告了治疗相关不良事件 (TRAE)，其中 10 名 (56%) 患者为 ≥ 3 级。任何级别最常见的 TRAE 是血小板减少、贫血、白细胞减少和输液相关反应 。≥ 3 级的最常见 TRAE 是淋巴细胞减少、血小板减少和厌食症。未观察到导致治疗停止的 AE。 在 11 名可评估疗效的患者中，在 2mpk 治疗后，小细胞肺癌 (SCLC) 患者中观察到 1 例未证实的部分缓解（之前接受过 2 种疗法，包括免疫疗法和 PD-L1 表达阴性）和 5 例病情稳定，其中包括 1 例宫颈癌 (肿瘤缩小 21.1%），1 例结直肠癌（肿瘤缩小 11.1%）。药效学生物标志物包括外周循环 CD3+T 细胞上的 CD47 靶标占有率 (TO)。CD47 TO 率较轻，呈剂量依赖性趋势。 研究认为，IMM2520 在评估剂量下表现出耐受性，并且在晚期实体瘤中表现出初步的抗肿瘤活性，尤其是对于 SCLC。目前该研究的剂量递增研究正在进行中。 2024 年 8 月，Instil Bio 公司曾与宜明昂科达成授权合作，Instil 全资子公司 SynBioTx 获得 IMM2510 和 CTLA4 单抗 IMM27M 在大中华区以外的全球其它地区开发和商业化权利。该项交易包括高达 5000 万美元的首付款及潜在近期付款，以及总计超过 20 亿美元的里程碑付款。 石药集团/康宁杰瑞首次公布 HER2 双抗+化疗胃癌 II 期数据 KN026 是石药集团旗下津曼特生物从康宁杰瑞引进的一种新型 HER2 靶向双抗，可结合 HER2 的两个不同结构域。本次大会上，石药集团首次公布了 KN026 与化疗联合治疗无法切除或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管癌 (GC/GEJC) 患者的 II 期研究数据（NCT05427383）。 截图来源：ESMO 官网 在这项多中心、开放标签、II 期研究中，接受含曲妥珠单抗方案一线治疗后，HER2 阳性 GC/GEJC 患者根据既往治疗情况由研究者酌情分配接受 KN026（30 mg/kg，D1，Q3W）+紫杉醇（175 mg/m2，D1，Q3W）或伊立替康（125 mg/m2，D1 和 D8，Q3W）治疗。主要终点是 IRC 确定的安全性和 ORR 。 在数据截止时（2024 年 3 月 26 日），39 名患者入组并接受了至少一剂治疗。34 名患者观察到 HER3+染色。分别有 35 名和 37 名患者符合 IRC 和研究者评估疗效的条件。 IRC 确认的 ORR为 40.0% (14例PR) ，  DCR 为 80.0% (8例SD)。研究者确认的 ORR 为 45.9%(17例PR)  ， DCR 为 81.1% (13例SD)。 中位缓解时间为 1.38 个月，缓解持续时间为 11.7 个月。中位无进展生存期为 8.6 个月，总生存期为 13.2 个月。 最常见的≥3 级 TRAE（≥5%）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲劳、腹泻、淋巴细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、低钾血症和咳嗽。未发生与治疗相关的死亡。未观察到新的安全信号。 研究认为，KN026 联合化疗对一线治疗后 HER2 阳性 GC/GEJC 患者具有良好的抗肿瘤疗效，且安全性良好。KN026 与化疗联合治疗的 III 期研究正在进行中。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

8月21日，乐普生物发布2024H1业绩报告：上半年公司录得收入1.33亿元，较去年同期增长一倍，主要源于PD-1普特利单抗的销售增长，实现收入约0.95亿元，同比2023H1的0.44亿元增长115.45%。由此可见，乐普生物销售渠道已基本构建覆盖一个网络，商业推广有序推进，业绩有望保持长期稳健。MRG003预计年内申报，则有望成为国内首款EGFR ADC，随着其未来商业化的兑现，公司差异化ADC龙头的地位也得以确立。 如今，乐普生物就像一颗蓄势的火山，将要迎来属于自己的腾飞时刻。除了一系列即将商业化和推进至关键性临床的ADC管线群，BIC、FIC创新分子如潮水般的输出，也进一步印证了公司创新研发平台强大的研发能力，未来造血将更加多元化。 未来十年注定是ADC、多抗共舞的时代。 ADC、多抗作为过去化疗和现在IO单抗的各自迭代，2024H1分别实现了60亿美元、63.5亿美元的全球销售，更是创造了如HER2 ADC德曲妥珠单抗（2024H1销售17.72亿美元）和VEGF-A/Ang-2双抗法瑞西单抗（2024H1销售20.27亿美元）这样的新重磅炸弹，两大领域俨然行齐头并进之势。 常言道：“选择对的方向，比努力更加重要。” 这意味着若Biotech能同时掌握ADC、多抗两大领域的研发脉络，无论是商业化还是出海都前景可期。而如若要问哪家Biotech在未来最有可能获得时代的垂青，在新一代ADC和多抗技术平台拥有前瞻性布局且领先的乐普生物必定位列其中。 1 先行产品群 加速进入商业化、临床后期 乐普生物继PD-1普特利单抗商业化放量后，EGFR ADC产品MRG003也即将成为公司下一个商业化更强劲的创新品种。 MRG003在2023年底已完成注册临床的入组，目前处于随访阶段。公司预计在年内将完成NDA的申报，最快2025年获批上市，有望成为国内首个获批的EGFR ADC。 全球范围内目前仅有一款EGFR ADC获批上市，为日本厚生省批准的光敏ADC产品ASP-1929，用于二线头颈鳞癌。乐普生物MRG003是国内乃至全球临床进度最快的EGFR ADC，而从现有国内管线，其鼻咽癌适应症在短时间内不会遭遇强有力的挑战。 鼻咽癌虽然不算是一个大适应症，但不可小觑其开发潜力。据2020年全球癌症数据统计，全球鼻咽癌新发病例约13.3万例，其中国内新发病例就高达6.24万例，占到全球新发病例近50%。早期患者接受根治性手术和局部晚期接受放化疗患者5年生存期分别高于95%、75%，这意味着国内存量的一二线鼻咽癌患者至少超过20万人。除了新发病例外，这些存量病例均为MRG003的潜在使用患者。 无论是一线和二线后的鼻咽癌治疗，MRG003及免疫治疗组合的疗效与安全性均展现出远超现有标准疗法的潜力。 乐普生物在2023 ESMO最新公布的MRG003治疗二线鼻咽癌的IIa期数据显示：在61例可评估患者中，2.0mg/kg剂量组ORR为39.3%，DCR为71.4%；2.3mg/kg剂量组29例可评估疗效，ORR为55.2%，DCR为86.2%。对比单药化疗、PD-(L)1针对二线及以上鼻咽癌患者只有20-30%的客观缓解率，MRG003有望成为二线及以上鼻咽癌最佳治疗药物。 MRG003冲击一线治疗也不在话下，目前2024 CSCO指南一线治疗鼻咽癌为PD-1联合吉西他滨联合顺铂（GP化疗方案），其ORR普遍在60-80%不等，而三级以上不良反应率超过80%。在乐普生物MRG003联合PD-1普特利单抗探索实体瘤的一期临床数据显示，9名PD-1+化疗经治EGFR阳性患者的ORR为77.8%、DCR为100%，严重不良反应发生率仅为12%（与MRG003单药治疗二线及以上鼻咽癌患者的IIa期临床相近），这意味着未来MRG003联合PD-1普特利单抗将有很大概率挑战现有的一线治疗标准。 除了鼻咽癌适应症，乐普生物的在2023 ESMO大会最新头颈癌二期临床数据显示：PD-1/L1抗体耐药二线头颈癌患者中，接受2.3mg/kg MRG003治疗组ORR为43%、DCR为86%，mPFS为4.2个月，mOS为11.3个月，相比PD-1/L1抗体在同类病人仅有6-7个月的OS，疗效亦具突破性。 MRG003卓越的疗效和关注未满足临床需求的特性，也使得其海外兑现预期的进一步加强。 本月初，MRG003获得了FDA的突破性疗法认定认定（BTD），此前MRG003治疗复发/转移性鼻咽癌适应症已经拥有了FDA孤儿药、快速通道两大特殊认定，这不仅代表药物的创新性和突破性获得FDA认可，同时这些认定可以加速转化成优先审评和加速审批，为药物未来的快速海外推进打下基础。基于MRG003先发优势及在两大适应症上的潜力，预计该品种国内销售峰值可能超过20亿。 乐普生物的ADC管线在消化道和胰腺癌领域的实力强劲。 目前，乐普生物/康诺亚共同开发的CLDN18.2 ADC管线CMG901已将海外权益授权给阿斯利康（AZ），AZ已在全球启动治疗晚期或转移性胃癌的全球三期临床，成为首个开启全球大三期临床的CLDN18.2 ADC。另外，乐普生物在中报管线图中也出现了一个新的分子代号MRG007，也是针对CRC适应症靶点的一个ADC候选药物，预计在2025年进行IND的申报。 更令人期待的是乐普生物的TF ADC管MRG004A，其不仅是临床进度全球前二的TF ADC，同时在适应症布局上与全球首款获批产品Tivdak差异化布局，在“癌王”胰腺癌上呈现出大量潜力。 在胰腺癌领域，MRG004A方面，在ASCO大会最新公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。其中在TF高表达（TF≥50%）、3+强度及既往接受二线或以上治疗的5例胰腺癌患者中， ORR及DCR分別为80%及100%，mPFS为5.5个月。 2 全新ADC平台 诞生First in class的温床 乐普生物的全新ADC研发平台Hi-TOPi，极可能成为下一代同类首创和同类最佳ADC的孵化温床。 目前这一代ADC的研发仍存在不少的问题，主要包括Payload的效力、靶点表达异质性、Linker不稳定导致的脱靶毒性（提升安全性）、关乎用药时长的耐药性等等。 乐普生物的Hi-TOPi平台对于ADC各个部分的核心零部件都进行了全面优化，包括抗体、Linker和Payload等：抗体层面，乐普生物Hi-TOPi有能力筛选出对目标靶点亲和力更强、内吞更快的抗体；Linker层面，Hi-TOP平台的连接体在血液循环中高度稳定并在肿瘤细胞中高效释放，用该连接体链接Payload的ADC在多种肿瘤类型的PDX中展现出很强的肿瘤活性；Payload层面，具有优于对手的良好潜力（非Pgp的底物，具有克服耐药性的潜力）。 乐普生物最新进入临床阶段的ADC管线MRG006A ，其实切实向市场展现了乐普生物 Hi-TOPi技术平台量产FIC或BIC的实力。 MRG006A虽然未公布其结构和具体采用的Linker，但乐普生物透露了这是一款DAR为8的ADC，与过去采用Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）ADC的DAR普遍为4不同。有效载荷越多，那么解决体内毒性的问题就极为关键，目前尚未能看到Hi-TOPi平台提升Linker在血液循环中的稳定性、改善ADC治疗窗口层面优化措施的优异性，但有效载荷的优化不乏出现一些端倪。 药物外排泵是耐药的主要形式之一，多药转运体P-糖蛋白（Pgp）是一种ATP结合盒式外排体，这些糖蛋白导致了细胞膜渗透性变差，从而介导了化疗阶段的耐药，ADC的有效载荷同受此影响；而采用的有效载荷并非Pgp的底物，使其避开了上述耐药的机制。临床前效力展现层面，相比临床阶段的抗体，MRG006A对GPC3 阳性肿瘤细胞有更强的结合力，且在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能。 在靶点的选取上，乐普生物的MRG006A也的确慧眼如炬。 GPC3在正常成人组织中几乎不表达，而在超70%的HCC组织中高表达，并以可溶性GPC3（sGPC3）的形式出现在HCC患者的外周血中，这显然是一个很适合做ADC分子的靶点。 目前全球靶向GPC3的研发管线不少，但主要以抗体和CAR-T管线为主，但目前均未出现确证性大样本的临床数据，同时CAR-T的可及性也给后来的GPC3双抗和ADC新型药物带来了更多差异化的竞争机会，这个靶点全球处于群雄逐鹿的阶段。 从全球GPC3 ADC研发格局来看，MRG006A在今年7月取得IND批件，8月完成FPI，I 期临床入组中。 3 乐普生物领跑“ADC+免疫”新时代 全球“ADC+单抗”和“ADC+多抗”联用之风已逐步兴起。 MNC巨头中，罗氏率先利用自家的CD79b ADC和CD3/CD20双抗组合疗法探索在复发性/难治性非霍金奇淋巴瘤上的疗效；8月6日，默沙东和第一三共扩大合作，在三种在研DXd ADC药物之外添加默沙东的在研多抗MK-6070，旨在探索旗下ADC与T细胞嵌合器MK-6070的联用疗效。 乐普生物新一代T细胞衔接器平台TOPAbody的发布，切切实实走在了时代的前沿。 据乐普生物介绍，TOPAbody特点包括在特异性肿瘤相关抗原存在的情况下，同时启动TCR信号和4-1BB介导的共刺激途径（旨在释放T细胞的所有潜能），以改善实体肿瘤微环境对于T细胞的活性限制。 TOPAbody平台可以算得上现有T细胞嵌合器CD3双抗的“升级版”，‌CD3在免疫系统中扮演着关键角色（激活T淋巴细胞），尤其是CD8+T细胞（T杀伤细胞）和CD4+T细胞（T辅助细胞），但有相当一部分肿瘤，其肿瘤细胞内的CD8+T细胞因持续的肿瘤抗原刺激和免疫抑制微环境出现耗竭，单纯CD3双抗起不到非常好的疗效。以小细胞肺癌（SCLC）为例，不少SCLC患者接受CD3/DLL3双抗治疗仍无反应，其主因便是T细胞耗竭及浸润不足。 相比于CD3，4-1BB信号的引入全面提高了T细胞潜能，解决了只有CD3单一信号分子激活而造成T细胞耗竭等问题。此外，4-1BB还能够调整T细胞代谢途径以适应肿瘤微环境，促进T细胞在肿瘤内的增殖及浸润，并诱导机体产生更多的记忆性T 细胞，从而增强免疫细胞对肿瘤的攻击能力，尤其对于PD-1治疗无效的免疫冷肿瘤展现出巨大的应用前景。 据罗氏公布的DLL3/CD3/4-1BB三抗的临床前数据显示：相比DLL3/CD3双抗，DLL3三抗具有更好的抗肿瘤活性和更显著的肿瘤体积缩小，同时其诱导的T细胞活性更高且更持久、细胞毒性更强，这同时也映射了乐普生物TOPAbody平台的先进性和前瞻性。 目前在乐普生物的TOPAbody平台已有相当的数据积累，其产生的TCE抗体拥有特异性更强的结合活性、持久的T细胞激活能力、更强大的抗肿瘤活性等特质，同时其在安全性层面也能够显著减少细胞因子风暴的风险。 TOPAbody平台首个孵化的分子是CTM012（DLL3/CD3/4-1BB三抗），目前已经进入临床申报阶段，我们可以期待一下该分子未来的早期临床数据呈现。 对于手握新一代ADC平台Hi-TOPi和前沿T细胞衔接器平台TOPAbody的乐普生物，无疑站在了时代最前沿的风口，投资者很难不报以美好的期待。新一代的ADC，可以通过抗体的特异性精准的将毒素递送到肿瘤细胞进行杀伤发力，而全新一代的多抗会比现有的双抗更持久的刺激T细胞对肿瘤进行杀伤清除，以达到联用协同作用。 如若乐普生物两大平台的新分子进行组合布局，那么未来的组合疗法潜力和想象力，将远超现有的ADC+PD-1开发计划，扎实的走在时代前沿。 结语：市场投资者近期对于乐普生物的担心和恐慌导致的股价错杀很可能是多余的，尽管现金管道维持在2年左右，但背后还有大股东力量的支持，无论短期和长期均无断粮之忧；而真正应该看到的是，乐普生物目前所拥有的“即将商业化及后期ADC管线的巨大潜力+创新分子平台的巨大价值”，方能体会这家手握ADC+多抗技术平台创新Biotech的真正内在价值。 关于同写意  同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。 尊享多重企业/机构会员特权  ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。 入会请联系同写意秘书处  同写意创新链盟机构  （上下滑动查看更多） 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 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