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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798报告作者分析师：余汝意资格编号：S0790121070029邮箱：yuruyi@kysec.cn联系人：汪晋资格编号：S0790123050021邮箱：wangjin3@kysec.cn— 投资要点 —GLP-1药物重磅单品频出，多肽产业链进入快速发展期。近年来GLP-1药物发展方兴未艾，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升，也吸引更多企业布局GLP-1药物管线。目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，随着下游市场的快速放量，药企对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升，国内多肽产业链相关的头部企业有望凭借自身较强的开发能力以及高性能产品获得更多订单，将进入快速发展期。GLP-1大单品快速迭代，推动下游多肽药物市场规模持续扩增。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织；除了糖尿病、肥胖等代谢疾病外，GLP-1药物也覆盖心血管、NASH等多个疾病领域，发展潜力较大。GLP-1药物快速迭代，以利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等为代表的重磅单品陆续上市，用药频率逐渐从日制剂向周制剂发展，临床疗效也不断实现超越，全球年销售额快速攀升。目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，GLP-1药物的快速发展催化了多肽药物行业的研发热情，推动下游多肽药物市场快速扩容。特殊结构改造催生长效多肽药物，化学合成法优势凸显。为了延长内源性GLP-1的半衰期，已上市的长效GLP-1产品（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽等）通过引入脂肪酸侧链、非天然氨基酸等方式对肽链主体进行修饰改造，以增强自身的稳定性。相较于生物合成法，化学合成法适用于中短肽的合成，具有可修饰性强、灵活度高等优势，更适合于天然肽类似物的结构改造与修饰，逐渐成为多肽合成的主流方法。固相合成是化学合成法中最常用的方式，合成过程涉及到的主要原材料包括树脂、保护氨基酸、多肽合成试剂、色谱填料等，随着行业下游的快速放量，对高品质原材料的需求预计将大幅提升。推荐及受益标的：推荐标的：药明康德（行稳致远的CRDMO龙头，新分子种类业务快速发展）；九洲药业（CDMO业务快速发展，前瞻性布局多肽产能）、昊帆生物（多肽合成试剂行业龙头，自有产能落地赋能长期发展）。受益标的：凯莱英（国内CDMO业务领军企业，多肽产能建设持续推进）；蓝晓科技（全球多肽合成固相载体主要供应商，产品品系丰富）；纳微科技（国产高性能色谱填料领军企业，多肽后期项目快速增加）；诺泰生物（多肽业务持续发展，CDMO大订单保障未来业绩高增长）；圣诺生物（深耕多肽药物研发生产，多肽CDMO业务快速成长）；昂博制药（全球领先的CDMO企业，中美双地布局多肽产能）。风险提示：多肽药物研发热度下滑、销售额不及预期、研发失败风险、GLP-1药物潜在安全性风险等。— 目录 —— 报告正文 —1. GLP-1重磅单品频出，催化多肽药物市场关注度持续提升多肽药物历史发展悠久，近年来重磅单品频出。多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，分子量介于小分子与蛋白药物之间，具有稳定性好、特异性强、免疫原性低、安全性高等诸多优势。自1922年第一款多肽药物胰岛素问世以来，全球已有近百余种多肽药物获批上市，覆盖糖尿病、癌症、骨质疏松症、罕见病等各个疾病领域。随着新制备技术的不断发展，近年来有多款多肽药物获批上市，其中也不乏类似利拉鲁肽、司美格鲁肽等重磅品种，多肽药物领域的市场关注度正持续提升。1.1 多肽药物市占率整体较低，非胰岛素肽类药物市场预计快速扩容多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势，发展潜力较大。与抗体药物相比，多肽不仅具备抗体药物特异性强、疗效好等优点，而且空间结构更简单、稳定性更高、免疫原性更低；与小分子化药相比，多肽药物不仅具备小分子药物质量可控、结构易确证等优点，而且在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面更优。然而，多肽容易受到体内蛋白水解酶的降解，造成口服吸收差、代谢快、半衰期短等问题。目前，多个企业通过结构优化、pH调节、肠溶技术、SNEDDS技术及促吸收剂等方法对多肽药物进行改造，增加其稳定性并提高生物利用度。根据《Perspective》数据显示，2019年在1.2万亿美元的全球药物市场中，小分子药物及大分子蛋白药物占主流，多肽药物市占率约5%，有较大的提升空间；另一方面，多肽药物可以用于治疗多种疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等，其中肿瘤、内分泌疾病、代谢类疾病占比较高，分别占比约17%。全球多肽药物市场稳健扩容，非胰岛素多肽药物发展潜力更大。根据Frost & Sullivan的数据显示，全球多肽药物市场稳健扩容，预计从2020年的629亿美元提升至2026年的1049亿美元，2020-2026 CAGR达8.90%；其中，非胰岛素肽类药物市场规模快速增加，预计从2020年的357亿美元（占比57.65%）提升至2026年的697亿美元（占比66.44%），2020-2026 CAGR达11.80%，非胰岛素多肽药物市场拥有更大的发展潜力。1.2 GLP-1靶点催化多肽药物研发热情，慢性病领域成为布局重点多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛，不同靶点适应症布局差异较大。INSR、GLP-1R、GCGR、GIPR、AMYR等靶点主要与糖和脂肪的代谢相关，针对这些靶点的药物主要用于治疗糖尿病、减肥、心血管疾病等慢性疾病，目前已上市药物较多，在研产品临床进度较快。FSHR、GNRHR、SSTR等靶点主要与不孕症、肿瘤、骨质疏松等适应症相关，已有部分多肽药物获批上市；针对阿尔茨海默症、帕金森等神经退行性疾病的在研多肽药物整体还偏早期。多肽上市新药布局的热门靶点有INSR、GLP-1R等，获批适应症主要是II型与I型糖尿病。截至2023年8月，全球共有82个多肽新药获批上市；其中胰岛素共有9个，其余布局较多的靶点分别有GLP-1R（7个）、FSHR（6个）、GNRHR（5个）等。从适应症领域看，2型糖尿病是布局最多的适应症领域（13个），其余热门适应症包括I型糖尿病（7个）、促排卵（7个）、肥胖（4个）、骨质疏松（4个）等。在这些靶点与适应症领域，多肽药物已拥有多款产品上市，技术相对更加成熟，疗效与安全性也已得到了市场的验证。多肽在研新药管线中，GLP-1R为目前最热门靶点，慢性病领域已成为重点发力方向。截至2023年8月，在研阶段的多肽新药项目共1324个。从靶点布局看，GLP-1R为目前最热门的靶点，共有111款多肽药物处于不同的研发阶段，其中I期及临床前项目占比达72.07%，体现行业对GLP-1R较高的研发热情；其余布局较多的靶点分别有INSR（37个）、GCGR（33个）、GIPR（32个）。从适应症领域看，现阶段在研多肽药物布局较多的适应症领域包括2型糖尿病（76个）、肥胖（47个）、实体瘤（36个）、1型糖尿病（26个）与非酒精性脂肪肝（12个），慢性病领域已成为目前在研多肽药物重点发力方向。近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健，绝大多数管线仍处于早期临床及临床前研发阶段。根据Insight数据库统计，全球及中国每年获批上市的多肽药物（包括新药、改良新药与类似药）数量分别从2018年的3/2个增加至2022年的10/7个，获批数量增长稳健。截至2023年8月，全球/中国共有168/80款多肽药物获批上市，615/164款处于临床研发阶段，绝大多数管线仍处于临床I期及临床前阶段（全球、中国分别占比约81.6%/62.7%），多肽药物领域仍有较大的发展空间。GLP-1药物年销售额遥遥领先，催化整个多肽药物行业快速发展。为了解释近年来多肽药物关注度持续提升的原因，我们梳理了2022年全球年销售额位居前列的多肽新药的基本信息，并按靶点类型、年销售额、最早上市时间进行归类。数据显示，相较于胰岛素以及其它靶点的多肽药物，以司美格鲁肽、度拉糖肽为代表的GLP-1多肽药物年销售额遥遥领先，且集中在2010年之后获批，每隔3-5年就有1-2个爆款诞生，是推动多肽药物市场扩容以及催化市场关注度不断提升的主要原因。2.GLP-1大单品陆续上市，推动下游多肽药物市场快速扩容GLP-12.1 药物研发方兴未艾，已上市产品均为多肽类药物GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，其激动剂可促进胰岛素分泌及延缓胃内容物排空。GLP-1是肠道内 L细胞分泌的一种多肽类激素，其受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP-1受体激动剂是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物，可通过刺激胰腺β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量；同时，它也能够抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃内容物排空，抑制食欲，实现减重的效果。GLP-1药物聚焦代谢领域，同时也覆盖心血管、NASH等多种疾病。目前GLP-1药物已经被广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖适应症，同时，在阿尔兹海默症、心血管疾病以及NASH等多种疾病领域也均有布局。其中，2型糖尿病、肥胖与心血管疾病已有适应症获批上市，其他适应症还处于临床研究阶段。海内外GLP-1药物市场快速扩容，长效GLP-1增速更快。在司美格鲁肽、替尔泊肽等大单品的催化下，全球GLP-1药物市场快速扩容。根据Frost & Sullivan数据统计，全球/中国GLP-1药物市场规模预计于2026年达到319亿美元/218亿元，2020-2026 CAGR达15.8%/54.5%，国内增速快于全球；其中，长效GLP-1多肽的市场规模预计于2026年达到289亿美元/159亿元，2020-2026 CAGR达21.9%/93.8%，长效GLP-1发展潜力更大。GLP-1多肽药物赛道火热，现阶段主要聚焦2型糖尿病。目前全球已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，包括日注射制剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽等）与周注射制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等）。目前上述药物均已获批用于2型糖尿病的治疗，其中利拉鲁肽、司美格鲁肽已获批肥胖和降低心血管风险的适应症，进一步扩大覆盖的疾病范围。在研药物中，赛诺菲、诺和诺德、礼来以及国内的信达生物、常山生化、派格生物等布局的多款GLP-1多肽药物已进入III期临床，主要聚焦2型糖尿病的治疗。GLP-1R靶点药物发展方兴未艾，也推动了整个多肽药物市场的扩容。2.2 GLP-1药物快速迭代，重磅单品陆续上市争夺“药王”宝座2.2.1 利拉鲁肽：全球首个长效GLP-1受体激动剂，国内多款生物类似物申报NDA利拉鲁肽于2009年在欧盟上市，是全球第一款长效GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽作为诺和诺德生产的第一代GLP-1药物，其氨基酸序列与内源性人GLP-1的同源性高达97%，半衰期为11-15h，是全球第一款长效GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽于2009年获欧盟批准上市，于2011年获NMPA批准上市，均用于治疗2型糖尿病；同时，利拉鲁肽目前有多个适应症处于后期临床阶段。随着多款GLP-1周制剂获批上市，近年来利拉鲁肽年销售额略有下滑趋势。自2009年获批上市后，利拉鲁肽的全球销售额一路攀升，销售额峰值于2018年达44.59亿美元。随着多款疗效更好的GLP-1周制剂获批上市，近年来GLP-1赛道竞争日益激烈，作为首个上市的GLP-1受体激动剂，利拉鲁肽的市场霸主地位受到较大挑战，年销售额略有下滑趋势。关键性III期临床研究LIRA-PRIME研究揭示了利拉鲁肽长期控糖疗效。2020 ADA年会上公布的LIRA-PRIME研究观察了利拉鲁肽与其他口服降糖药的疗效和安全性。研究从9个国家随机纳入1991例成人2型糖尿病患者，接受利拉鲁肽或其他任意一种口服降糖药（包括α-糖苷酶抑制剂、DPP-4i、格列奈类、SGLT2i、磺脲类、噻唑烷二酮类药物）。相比口服降糖药组，利拉鲁肽能够有效延长血糖的控制时间，以及推迟治疗中止时间。疗效方面，与口服降糖药组相比，利拉鲁肽治疗显著推迟了血糖控制不佳的中位时间（109周vs 65周）和提前中断治疗时间（80周vs 52周）；安全性方面，两组别严重不良反应与低血糖的发生率相似，利拉鲁肽没有产生新的安全性问题。整体来看，相较于口服降糖药，利拉鲁肽疗效好且安全性佳。国内已有多个利拉鲁肽生物类似药处于申报上市阶段。截至2023年8月，除了诺和诺德的利拉鲁肽原研药在中国获批上市外，华东医药的利拉鲁肽生物类似药也已获批上市，用于治疗2型糖尿病和肥胖，成为国内首个获批上市的利拉鲁肽生物类似药；此外，通化东宝、正大天晴以及联邦制药等多家企业均有利拉鲁肽生物类似药处于NDA阶段，陆续上市后会加剧国内的竞争态势。2.2.2 司美格鲁肽：新一代长效GLP-1周制剂药物，全球销售额快速增长司美格鲁肽已获批用于治疗糖尿病、肥胖以及降低心血管风险，多个管线已处于III期临床阶段。诺和诺德的司美格鲁肽是继利拉鲁肽后的下一代长效GLP-1受体激动剂，半衰期显著延长至165h，于2017年首次获FDA批准用于治疗2型糖尿病。截至2023年8月，司美格鲁肽已有3个适应症在全球范围内获批上市，分别为2型糖尿病、肥胖以及降低心血管风险，其中2型糖尿病以及降低心血管风险也于2021年获NMPA批准上市；同时，膝骨关节炎、NASH等多个适应症已进入III期临床阶段。随着管线的快速推进，新适应症预期陆续上市，司美格鲁肽的市场规模有望进一步扩大。司美格鲁肽目前共拥有Ozempic、Wegovy、Rybelus三个品牌，分别对应2型糖尿病注射剂、肥胖治疗注射剂以及口服片剂。司美格鲁肽自2017年上市起快速放量，2022年3个品牌分别实现营收84.55/8.76/15.99亿美元，合计109.3亿美元，同比增长73.24%；2023H1延续高增长态势，合计实现营收91.88亿美元，同比增长约87.22%。现阶段司美格鲁肽的销售额主要由北美市场贡献；自2021年在中国获批后，国内销售额快速增长，2022年同比增速超500%。降糖领域，“头对头”临床试验中司美格鲁肽优势明显。诺和诺德开展了一系列名称为“SUSTAIN”的针对司美格鲁肽的III期临床试验，研究结果表明无论是与度拉糖肽、利拉鲁肽等同靶点药物，还是与卡格列净、西格列汀、甘精胰岛素等传统药品相比，司美格鲁肽都显示出更优异的临床疗效。其中SUSTAIN 10是司美格鲁肽与利拉鲁肽的“头对头”临床试验，结果显示用药30周后，司美格鲁肽组与利拉鲁肽组的糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度分别为-1.70%vs-1.00%，体重变化分别为-5.8 kg vs-1.9kg，司美格鲁肽的临床疗效显著优于利拉鲁肽。肥胖领域，口服50mg司美格鲁肽组患者在68周的治疗后体重显著下降15.1%。2023年5月，诺和诺德公司公布了关于每日口服司美格鲁肽50mg片剂减重效果的研究数据（OASIS 1试验）。结果表明，口服司美格鲁肽组患者的体重减轻幅度为15.1%（vs 2.4%），此外，口服司美格鲁肽组中有85%的患者的体重减轻幅度≥5%，而安慰剂组该比例仅为26%。安全性方面，口服司美格鲁肽安全且耐受性良好，最常见的不良事件为胃肠道反应，绝大多数为轻至中度，并随着时间推移而减少。国内已有多个司美格鲁肽生物类似药及改良型新药处于后期临床阶段，适应症聚焦于2型糖尿病。截至2023年8月，除了诺和诺德的司美格鲁肽注射剂原研药已在中国获批上市外，口服司美格鲁肽已处于NDA阶段；此外，丽珠集团、联邦制药等多家企业均有司美格鲁肽生物类似药处于III期临床阶段，在国内司美格鲁肽专利到期后将陆续上市。2.2.3、 替尔泊肽：全球首个GIP/GLP-1双靶点激动剂，降糖疗效优于司美格鲁肽替尔泊肽是礼来开发用于治疗成人2型糖尿病的首个GIP/ GLP-1双靶点激动剂，于2022年5月获FDA批准上市。2022年9月，替尔泊肽在中国递交2型糖尿病的上市申请，目前仍处于审核中。同时，替尔泊肽针对肥胖、心力衰竭以及心血管疾病等适应症的研究均处于III期临床，有望在未来陆续上市，进一步打开市场空间。自2022年5月上市起，替尔泊肽的销售额快速攀升，2022全年达4.83亿美元。2023H1持续高增长态势，实现销售额15.5亿美元，已位列礼来2023H1全球药品销售额TOP3；其中，2023Q2销售额达9.8亿美元，环比增长约72.48%。我们预计，随着替尔泊肽针对减肥及其它代谢疾病领域的适应症陆续获批，市场空间将进一步打开。替尔泊肽与司美格鲁肽头对头III期试验展现出优良疗效。在SURPASS-2的III期临床试验中，研究人员分析了1879例使用1500 mg二甲双胍治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者数据。研究人员随机分配受试者每周皮下注射一次5 mg、10 mg、15 mg的替尔泊肽或1 mg司美格鲁肽，40周后进行安全随访期。结果表明，所有剂量的替尔泊肽组疗效均优于司美格鲁肽组，替尔泊肽 5 mg、10 mg和15 mg治疗组的HbA1c水平自基线平均下降2.01%、2.24%和2.30%，司美格鲁肽组下降仅1.86%。替尔泊肽减重适应症的注册申请主要基于包括SURMOUNT系列在内的26项临床试验结果。2023年7月，礼来公司宣布了两项关键III期研究SURMOUNT-3和SURMOUNT-4的成功结果，评估了替尔泊肽在治疗肥胖和维持肥胖患者体重减轻方面的潜力。此前，礼来已公布了替尔泊肽治疗肥胖症或超重群体的全球III期临床试验SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的关键数据。SURMOUNT-1试验中入组了2400个受试者，用药72周后，替尔泊肽15mg、10mg、5mg组体重平均降幅分别为22.5%、21.4%、16.0%，而安慰剂组仅为2.4%；SURMOUNT-2主要考察替尔泊肽对合并2型糖尿病的肥胖患者的临床疗效，给药72周后，替尔泊肽15mg、10mg组体重平均降幅分别为15.7%、13.4%，安慰剂组仅为3.3%，显示出了优异的减肥疗效。3. 特殊结构改造催生长效多肽药物，化学合成法优势凸显3.1 特殊结构改造延长半衰期，GLP-1多肽药物逐步走向长效内源性GLP-1半衰期极短，结构改造能够有效延长其半衰期。GLP-1（胰高血糖素样肽1）是人体自身分泌的一种内源性多肽，由于其N端8号位的丙氨酸（Ala）容易受到二肽基肽酶4（DPP-4）水解而失活，在人体内的半衰期极短。为了减少内源性GLP-1被DPP-4降解与肾过滤，并增强与靶点GLP-1R的结合能力，研究人员对其进行结构改造，先后开发出了艾塞那肽、利西那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽以及司美格鲁肽等产品；其中，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽与内源性的GLP-1的同源性分别达97%、90%、94%，通过化学修饰显著延长其半衰期，安全性高且能够持续发挥功效，GLP-1多肽药物逐步走向长效。3.1.1 司美格鲁肽通过引入脂肪酸侧链与非天然氨基酸增强药物的稳定性结构修饰的目的是为了在不影响与靶点亲和力的前提下增强GLP-1药物本身的稳定性。以利拉鲁肽与司美格鲁肽为例，其主链结构与内源性GLP-1基本相似，但分别在26号位的赖氨酸残基上引入C16脂肪链与C18脂肪酸侧链，能够有效增强多肽分子与血清白蛋白的结合力，提升稳定性的同时降低肾脏清除率。与利拉鲁肽不同，司美格鲁肽在8号位使用非天然氨基酸2-氨基异丁酸（Aib）替换原有的Ala，在掩盖DPP-4的水解位点的同时保留对靶点GLP-1R的亲和力。3个位点的结构改造使得司美格鲁肽的半衰期延长至165h，为开发周制剂提供了可能性。司美格鲁肽与利拉鲁肽主要通过发酵法+化学合成法完成制备。根据原研药企诺和诺德专利CN101910193A，司美格鲁肽主要分为主链（片段①）、含非天然氨基酸二肽（片段②）与脂肪酸侧链（片段③）三个片段，通过发酵法与化学合成法结合的方式实现制备。其中，片段①由天然氨基酸组成，为降低成本主要通过基因工程菌发酵实现制备；片段②含非天然氨基酸Aib，主要通过固相合成法实现制备；最后通过液相合成法，将片段②、片段③依次与片段①偶联，通过色谱柱提纯后得到司美格鲁肽。利拉鲁肽的合成过程与之类似，由于其不包含非天然氨基酸片段，仅包含多肽主链与脂肪酸侧链两个部分，合成工艺相对更加简单。替尔泊肽是礼来公司自主研发的GIP/ GLP-1双受体激动剂多肽类药物，由39个氨基酸组成。为了获得与GIPR和GLP-1R双靶点的活性，替尔泊肽融合了来自内源性GLP-1、内源性GIP与艾塞那肽的氨基酸残基，并使用了一些特有的氨基酸残基，以增强其对DPP-4酶的抵抗能力。同时，与司美格鲁肽类似，替尔泊肽也在20号位的赖氨酸残基上修饰了C20脂肪二酸侧链，以增强其与血清白蛋白的结合能力，半衰期延长至116.7h。由于对主链进行了较多的融合与改造，以及引入了较多的非天然氨基酸，替尔泊肽很难通过传统发酵法实现合成，工业端一般采用固液相结合的方式进行制备。根据原研药企礼来的专利CN113330024A，替尔泊肽制备的方法有多种，可以直接通过固相合成法合成主链后再接上侧链，也可以单独制备不同的片段后再偶联。以其中一个为例，该方法将替尔泊肽拆分成4个多肽片段，分别为艾塞那肽尾链部分（片段①）、中间改造部分（片段②）、含脂肪酸侧链部分（片段③）与含非天然氨基酸部分（片段④）；4个片段以固相合成法单独制备后，通过液相合成法由片段①到片段④依次连接，通过色谱柱提纯后得到替尔泊肽。3.1.2 口服与注射司美格鲁肽辅料成分略有差异，注射型产品依赖注射笔进行给药司美格鲁肽目前分为注射与口服两种剂型，其辅料成分也略有差别。除原料药外，注射型司美格鲁肽还包括组氨酸、丙二醇与二水和磷酸二氢钠等辅料成分，其中组氨酸的存在可以增强司美格鲁肽在溶液中的稳定性；口服型司美格鲁肽包括SGLT-2、SNAC、烟碱胺或间苯二酚、润滑剂等成分，其中SGLT-2能够协同司美格鲁肽实现降糖功能，SNAC能够提高胃内司美格鲁肽局部pH值，减少胃蛋白酶对其降解，并在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜后吸收入血，增加口服给药途径的生物利用度。注射型司美格鲁肽上市后提供2mg/1.5ml与4mg/3ml两种剂型，一般需要借助注射器进行皮下给药，给药装置一般采用预充式注射笔或耐用注射笔。其中，预充式注射笔是已在注射器中灌注药液的一种“药械合一”的产品，具有药剂量更准确、可直接注射、使用方便等特点；耐用注射笔在每次使用时需要重新更换注射剂芯与注射针头，具有可重复使用、剂量调整灵活、成本低等优势。注射型司美格鲁肽目前主要采用原研药企诺和诺德自主开发的注射装置进行给药，代表性产品包括预充式注射笔FlexPen®以及耐用式注射笔NovoPen® 4与NovoPen® 5，其中NovoPen® 5能够记录上一次注射剂量与相隔时间，大幅提升患者自我注射的便捷度与安全性。替尔泊肽上市后共提供6种剂量的产品（2.5mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg）；同时，替尔泊肽注射剂将使用礼来公司自主研发的预充式注射笔，该笔带有预先连接的隐藏针头，实现了患者视觉上的“无”针头化。3.2 化学合成法灵活度高、可修饰性强，逐渐成为多肽合成主流方法多肽药物的合成已经历近百年的发展，进入21世纪后，多肽序列越来越长，且需要在特定位点进行标记与修饰，这对多肽合成技术也提出了更高的要求。多肽药物的合成主要分为多肽制备、多肽纯化、富集、检测等多个步骤，其中制备主要包括生物合成与化学合成两种方法，纯化手段包括反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法等；多肽药物种类繁多，理化性质也各不相同，研究人员可根据多肽自身特性选择不同的制备与纯化方法。现阶段多肽制备的主流方法包括生物合成法与化学合成法。生物合成法主要利用自然界已存在的有机物，通过微生物发酵、酶类降解或者直接提取获得目标多肽，是一种“自上而下”的制备手段；以发酵法为例，其主要利用大豆等价格相对较低的农产品作为原材料，具有较高的量产规模，但前期产能投入较大，且研发难度也较高。化学合成法主要通过氨基酸之间的缩合反应来获得特定序列的多肽，是一种“自下而上”的制备手段，其主要采用保护氨基酸作为原材料，成本相对较高，但前期产能投入较小且研发难度较低，适合引入一些非天然氨基酸作为修饰。生物合成法是制备多肽的常用技术手段，主要包括天然提取法、酶解法、发酵法与基因工程法等。天然提取法受到原材料限制且纯化难度高已逐步被淘汰；酶解法由于产量低且污染严重等问题，现阶段也很难实现产业化。发酵法主要利用微生物代谢获得多肽，原料易得且成本较低，未来应用前景广泛，大单品司美格鲁肽即通过发酵法制备合成。基因工程法是目前最为前沿的多肽制备技术，但现阶段研发难度较高且研发周期较长。整体看，生物合成法适用于长链多肽以及修饰程度较低多肽的合成，其优势在于原料易得、生产成本低（除基因工程法外），但存在纯化难度大、可修饰性差等问题，目前能生产的多肽药物整体偏少。化学合成法是目前最为广泛使用的多肽合成技术，主要包括固相合成法、液相合成法与固液相合成法3种技术手段。其中，液相合成法发展时间较早，主要采用逐步合成或片段缩合的方式合成目标多肽，但每一步反应后纯化耗时耗力，合成长肽时产率较低；固相合成法可以简化反应后的后处理步骤，自1963年问世以来得到快速发展，大幅提升了多肽合成的效率与产率。固液相合成法结合了上述两者的优势，适用于长肽的合成。整体看，化学合成法的优势在于纯化较容易、可修饰性强，在产业端应用领域广泛；但由于其需要过量投料导致成本较高，如何优化工艺压缩成本成为通过化学合成制备多肽药物的关键环节。多肽药物的长度对其制备方式有重要影响。一般而言，大部分小于30个氨基酸序列的多肽药物采用化学合成法制备，比如兰瑞肽（8AA）、奥曲肽（8AA）、利那洛肽（14AA）等。30-50个氨基酸序列的多肽药物可选择的空间较大，比如司美格鲁肽（31AA）与利拉鲁肽（31AA）的主链改造较少，采用生物发酵法制备；替尔泊肽（39AA）的主链进行了较多的融合与改造，并引入了较多的非天然氨基酸，采用化学合成法制备。50个氨基酸序列以上的多肽药物主要是胰岛素类产品，如果采用化学合成法制备收率非常低，一般倾向于使用生物合成法。相较于生物合成法，化学合成法整体灵活性更高、可修饰性更强，也更适合于天然肽类似物药物的结构改造与修饰。根据肽研社的数据统计，截至2021年底，有近68.7%的多肽分子通过化学合成方法制备，其中固相法、液相法与固液相法占比分别为57.3%/10.7%/0.8%，化学合成法已成为目前多肽药物制备的主流方法。分离纯化是制备多肽药物的关键步骤。刚制备完成的粗肽通常为多肽混合物，成分较复杂，需要通过分离纯化后才能得到目标多肽。长链多肽在制备过程中容易形成分子量相差很小的杂质，往往需要2-3步的纯化才能获得目标产品；同时，多肽药物对于纯度的要求较高（一般超过99%），合适的分离纯化方法能够有效提升目标多肽的产率与质量。常用的提纯方法包括反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和层析法等，不同的分离方法原理各不相同、也各有利弊，目前产业端多采用高效液相色谱法与离子交换色谱法实现分离纯化。3.3 多肽固相合成涉及多种物料，行业下游放量带来新需求我们以现阶段较主流的固相合成法为例，具体介绍多肽化学合成的步骤以及涉及到的原料产品。根据保护基团的不同，多肽固相合成法目前主要分为Boc（叔丁氧羰基）固相合成法与Fmoc（9-芴甲氧羰基)固相合成法，分别适用于强酸和弱碱两种不同的脱保护条件。固相合成法中，首先将第一个保护氨基酸的C端固定在不溶性载体树脂上，脱去N端的保护基团后，利用多肽缩合试剂诱发第一个氨基酸的N端与第二个氨基酸的C端发生缩合反应，实现肽链的延长；按多肽序列重复上述操作直到多肽链完成，切肽后通过色谱柱法分离提纯，获得目标多肽。合成过程中涉及到的主要原材料包括树脂、保护氨基酸、多肽合成试剂、色谱填料等。3.3.1 载体树脂：起始物料，通过表面活性位点与氨基酸偶联作为多肽固相合成的起始物料，载体树脂通常具有机械强度高、化学稳定性好、空间位阻小等特点，同时表面包含了大量与氨基酸偶联的连接分子，在目标多肽制备完成后易切除且不易发生副反应。根据连接分子的不同，树脂主要分为羟基树脂、氯甲基树脂与氨基树脂3类，可分别通过酯键、取代反应以及酰胺键实现与氨基酸的偶联。3.3.2 保护氨基酸：肽链主体，可根据实际反应条件选择保护基团氨基酸是分子内含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称，也是多肽与蛋白质的基本组成单位。常见的天然氨基酸共有20种，按理化性质可分为非极性氨基酸、极性含中性R基氨基酸、酸性氨基酸与碱性氨基酸4种。除此之外，还可以通过化学合成的方式获得自然界中不存在的非天然氨基酸。中国是氨基酸生产和出口的大国，根据智研咨询数据，2020年中国氨基酸产量达570.62万吨，其中，谷氨酸占42.06%，赖氨酸占36.80%，苏氨酸占12.72%，蛋氨酸占5.52%。固相合成中通常采用保护氨基酸单体，即用一些保护基团将普通氨基酸的特定官能团（包括氨基、羧基、侧链基团等）进行屏蔽，只在所需要的部位上发生化学反应，进而降低副反应的发生概率。被选定的保护基团需要能够在之后的反应条件中稳定存在，并在特殊条件下快速脱去保护。以氨基保护为例，常用的保护基团有叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-芴甲氧羰基（Fmoc），分别能够在酸性环境、还原性环境与弱碱性环境中脱去保护，研究人员可根据实际反应需要选择不同种类的保护氨基酸。3.3.3 多肽合成试剂：不断迭代，离子型缩合试剂具体更广阔发展空间多肽合成试剂可诱导羧基（-COOH）与氨基（-NH2）发生脱水缩合反应形成酰胺键（-CO-NH-），从而实现肽链的延长。根据分子结构的差异，多肽缩合试剂主要包括碳二亚胺型、磷正离子型、脲正离子型及其它类。1955年，以DCC、DIC为代表的碳二亚胺型缩合试剂首次被开发，其具有反应条件温和、价格便宜等诸多优势，但单独使用时容易产生严重消旋。在第一代的基础上，科研人员逐步开发出了分别基于消旋抑制试剂HOBt、HOAt与Oxyma的三代离子型缩合试剂（包括HBTU、HATU、PyBOP等），不断优化产品在产物消旋程度、反应收率、后处理简便性、操作安全性等方面的性能。3.3.4 色谱柱填料：多肽提纯的关键，反相层析色谱与离子交换色谱应用较多由于固相合成多肽涉及的底物原料种类多，合成步骤多，合成条件苛刻，因此最终拿到的粗品纯度很低（20%~40%不等），杂质较多（水解、脱氨杂质等），需要通过分离纯化获得目标多肽。大于5肽的合成多肽的纯化目前主要依赖液相色谱，即以液体作为流动相，粗产物中的各组分经过固定相时，由于与固定相发生作用(吸附、分配、排阻、亲和)的大小、强弱不同，在固定相中滞留不同的时间后流出色谱柱，实现分离提纯的目的。现阶段常用的色谱柱填料主要分为3大类：以多孔二氧化硅为代表的硅胶色谱填料、以琼脂糖/葡聚糖为代表的软胶介质填料以及以交联聚苯乙烯/聚甲基丙烯酸酶为代表的聚合物色谱填料。其中硅胶主要用于中小分子的分离纯化及实验室分析检测，软胶主要用于生物大分子的分离纯化，聚合物色谱填料可以同时满足小分子和大分子的分离纯化，是全能型色谱填料。实际应用中，多肽类药物的分离纯化主要通过反相层析色谱与离子交换色谱。由于多肽主体结构肽键和疏水侧链的疏水性差异，加之缓冲液离子对效应对净电荷的屏蔽，可以通过反相色谱实现分离纯化，具体包括聚合物反相色谱和C18硅胶反相色谱，成功纯化案例有甘精胰岛素、利拉鲁肽、司美格鲁肽等；同时，由于多肽分子具有末端羧基、氨基和侧链可解离基团，分子会随环境pH变化呈现不同带电状态，因此多数合成肽可通过离子交换纯化，成功纯化案例有地特胰岛素、德古胰岛素、乙酰化四肽等。4.多肽产业链蓬勃发展，各细分领域头部企业有望受益多肽药物产业链主要分为上游原材料、中游CXO/原料药与下游药品。受司美格鲁肽、替尔泊肽等大单品影响，多肽药物市场快速扩容，也吸引了更多企业布局多肽药物管线，对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升。同时，为了增强药物的稳定性，现阶段设计的多肽药物多进行了非天然氨基酸、侧链等修饰，对原料药工艺开发与生产以及上游原材料质量与纯度的要求均较高，头部企业有望凭借自身较强的开发能力以及高性能产品获得更多订单，将迎来快速发展期。4.1 药明康德：行稳致远的CRDMO龙头，新分子种类业务快速发展药明康德是一家全球领先的药物研发生产服务提供商，其开创了独特的CRDMO与CTDMO业务模式，为全球客户提供一体化、端到端的新药研发与生产服务。公司营收与利润增长稳健，2022年实现营收393.55亿元，同比增长71.84%；扣非归母净利润82.60亿元，同比增长103.27%；经调整的Non-IFRS净利润93.99亿元，同比增长83.20%，营业能力持续提升；2023H1公司实现营收188.71亿元，同比增长6.28%；扣非归母净利润47.61亿元，同比增长23.67%；经调整的Non-IFRS净利润50.95亿元，同比增长18.50%，增速放缓主要系同期大订单交付基数较高等影响。逐步搭建多肽药物服务平台，持续推进产能建设。2018年，公司开始布局寡核苷酸和多肽药物相关业务，近几年持续推进相关产能建设。2022年，公司常州寡核苷酸及多肽生产大楼正式投产，满足全球客户在寡核苷酸及多肽药物开发方面日益增长的需求。截至2023年2月底，公司共拥有27条寡核苷酸生产线与总体积超过10000升的多肽固相合成仪，寡核苷酸和多肽研发团队超过1000人。2023年9月，子公司合全药业已启动常州和泰兴两个生产基地的多肽产能扩建工程，扩建完成后，合全药业将新增多条多肽固相合成生产线，新产能预计将于2023年12月投入使用，届时公司的多肽固相合成反应釜体积将由原计划的20000L增加至32000L。新分子种类相关业务（TIDES）快速发展，服务客户与项目数量持续高增长。公司TIDES业务以寡核苷酸和多肽项目为主，2022年实现营收20.37 亿元，同比增长158.3%，其中D&M业务收入达15.78亿元；D&M服务客户数量达到103 个，同比增长81%；D&M服务分子数量达到189个，同比增长91%。同时，公司也注重寡核苷酸与多肽的原料药+制剂一体化平台建设，2022年共完成了16个相关CMC项目。快速发展的TIDES业务有望打开化学板块成长的向上空间。4.2 凯莱英：国内CDMO业务领军企业，多肽产能建设持续推进凯莱英是中国医药研发生产服务外包领军企业，公司深耕小分子CDMO 领域20余年，并积极探索与布局新业务领域，致力于打造专业的一站式服务平台。受益于大订单的执行与交付，公司业绩实现跨域式增长，2022年实现营收102.55亿元，同比增长121.08%；实现扣非归母净利润32.31亿元，同比增长245.44%。2023H1，实现营收46.22亿元，同比下滑8.33%；剔除大订单后收入26.77亿元，同比增长33.27%，常规业务营收增速稳健。新兴业务快速发展，持续推进多肽产能建设。公司依托在小分子CDMO积累的竞争优势，持续推动化学大分子、临床研究服务、生物大分子等新兴业务的发展。2022年，新兴业务实现营收9.96亿元，同比增长150.52%；其中寡核苷酸、多肽等化学大分子业务实现营收3.73亿元，同比增长138.71%，合计开发新客户40余家，承接新项目68个，推进到临床II期之后的项目合计超25个。同时，公司加速多肽产能建设，2019年新建cGMP多肽生产车间并安装了2条多肽生产线，2021年商业化多肽生产车间投产，预计2024上半年固相合成总产能将超过10000L，可满足百公斤级别的固相多肽商业化生产需求。4.3 九洲药业：CDMO业务快速发展，前瞻性布局多肽产能九洲药业是国内领先的特色原料药+CDMO研发生产企业，近年来公司业绩增长稳健，CDMO业务快速发展。2022年，公司实现营收54.45亿元，同比增长34.01%；实现扣非归母净利润9.27亿元，同比增长61.70%。凭借2019年全资收购诺华苏州工厂，公司成功切入诺华Entresto、Kisqali等多款重磅药品API供应链体系，CDMO业务快速发展，收入占比从2018年的28.83%快速提升至2023H1的76.27%；CDMO总项目数量于2023年6月底达934个，同比增长26.22%，其中已上市、III期临床、I/II期临床项目数量分别为29/66/839个。3大研发中心+2大生产基地，前瞻性布局多肽产能。公司目前拥有瑞博台州、瑞博杭州、瑞博美国3个新药定制研发中心，以及瑞博台州和瑞博苏州2个新药定制生产基地，研发人员超400人，具备从实验室放大到商业化生产一站式研发生产服务能力。公司于2021下半年开始前瞻性布局多肽业务，目前瑞博杭州的多肽团队已拥有30-40人，瑞博苏州中试多肽车间已投入使用，首个多肽商业化车间也已开始建设；自2022年起，公司已承接了多个多肽IND项目，完成多个多肽化合物交付，部分项目的订单金额超过千万元。4.4 蓝晓科技：全球多肽合成固相载体主要供应商，产品品系丰富蓝晓科技是一家专业从事吸附分离材料研发、生产与销售的企业。近年来公司业绩增长稳健，2022年实现营收19.20亿元，同比增长60.69%；实现扣非归母净利润4.90亿元，同比增长65.27%。同时，公司总部与比利时子公司Puritech多路阀设备合作，增强了海外推广能力；德国、阿根廷子公司陆续投入运营，提高本土化和技术服务前移水平。2022年公司海外实现营收4.04亿元，同比增长46.8%，收入占比从2018年的15.71%稳健提升至2022年的21.04%，增长动能强劲。为满足固相合成多肽行业不断发展的需求变化，公司在原有多肽固相合成载体的基础上，对产品和服务进行了延伸，为客户提供预接氨基酸固相合成载体；通过对原料、生产过程的严格程序化管控实现对成品的质量控制，预装氨基酸载体的单杂、二肽等含量可控制在0.1%以下。2022年以来，固相合成载体产品已签订单总额数亿元，公司凭借seplife2-CTC固相合成载体和sieber树脂已成为多肽领域的主要供应商。4.5 纳微科技：国产高性能色谱填料领军企业，多肽后期项目快速增加纳微科技是一家专注于高性能纳米微球的研发制备的领军企业，公司深耕底层技术，突破微球精准制备的技术难题，打破进口产品垄断市场的局面。2022年收购赛谱仪器、英菲尼和RILAS公司，积极拓展层析纯化仪器系统及海外业务，为公司营收带来新的增长点。2022年公司分别实现营收与归母净利润7.06/1.97亿元，2018-2022 CAGR达71.1%/113.5%，近5年业绩稳健增长。根据Frost & Sullivan数据统计，色谱填料市场规模稳健增长，预计2025年全球/中国市场规模分别达54.64亿美元与96.88亿元，2020-2025 CAGR达8.46%/16.57%，国内市场增速快于全球，公司作为国内色谱填料龙头企业将迎来发展新机遇。公司色谱填料覆盖全部医药纯化领域，多肽类商业化项目占据数量优势。公司色谱填料产品覆盖抗体、疫苗、 血液制品、酶、CGT、胰岛素、多肽/寡核苷酸等多个应用领域，2022年导入各个阶段应用项目的数量约928个。其中抗体类导入研究阶段、临床I期、临床II期和临床III期项目最多，分别有250/43/20/17个；多肽/寡核苷酸类导入商业化阶段项目最多，共27个。2023H1，导入各个阶段应用项目的数量约630个，多肽与寡核苷酸类项目合计达188个，胰岛素和多肽/寡核苷酸共有3个商业化项目。4.6 昊帆生物：多肽合成试剂行业龙头，自有产能落地赋能长期发展昊帆生物是一家为全球医药研发生产企业提供特色原料的公司，产品主要聚焦于全系列的多肽合成试剂。公司目前拥有1个自有生产基地与2个研发中心，产品直接销往欧美、日韩、东南亚等30多个国家与地区。2022年，公司分别实现营收与扣非归母净利润4.47/1.27亿元，2017-2022 CAGR达36.62%/41.76%，近5年保持30%以上的年复合增速。根据肽研社数据，全球多肽缩合试剂市场规模预计于2026年达到84.4亿元，2020-2026 CAGR达7.01%，其中离子型缩合试剂增速远高于传统碳二亚胺型试剂，公司作为国内离子型缩合试剂行业龙头将迎来快速发展。多肽合成试剂品种覆盖率达75%，离子型缩合试剂细分领域市占率国内第一。1955年至今，全球范围内共有200余种多肽合成试剂被开发，公司能够量产并稳定供应的有160余种，占比约75%；同时，公司约占全球离子型缩合试剂供应量的25%，细分领域市占率排名国内第一。国内厂商目前在售的多为第一代碳二亚胺型缩合试剂；公司产品品类齐全，具备从第一代到第四代全系列缩合试剂产品的供应能力，目前在售品类约110余种，远超海内外竞争对手。自有产能建设加速推进，未来3年预期有近2000吨新产能落地。随着市场需求的快速提升，产能受限已成为制约公司发展的重要因素之一。近年来公司加速自有产能建设，安徽昊帆一期工程于2021年6月进入试生产阶段，年产量可达350吨（均为多肽合成试剂）；二期工程预期2023Q3试生产，三期工程预期2023年年底开工建设，规划年产能分别近1000吨。随着新产线陆续落地，公司自有产能将得到快速补充，有望进一步提升产品的竞争力与市场占有率。4.7 诺泰生物：多肽业务持续发展，CDMO大订单保障未来业绩高增长诺泰生物是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物医药企业。2023H1，公司实现营收4.01亿元，同比增长49.38%；其中，自主选择产品中多肽业务持续快速增长，实现收入2.48亿元，同比增长 118.51%；扣非归母净利润0.43亿元，同比增长276.12%。2023年5月，全资子公司澳赛诺与欧洲某大型药企签订了累计金额约1.02亿美元（含税）的cGMP高级医药中间体的7年供货合同，保障未来业绩高增长的同时也提升了公司品牌的国际影响力。公司在连云港（公司本部）和建德（澳赛诺）拥有两大生产基地，能够为客户提供临床至商业化阶段不同需求的定制生产服务。其中，连云港工厂主要从事多肽及小分子化药原料药、制剂生产，现有2个多肽原料药生产车间；IPO募投项目“106车间多肽原料药产品技改项目”将于2023年10月完成，106车间司美格鲁肽出口欧盟已通过GMP 检查；多肽601车间建设有序推进，募投项目“多肽类药物及高端制剂研发中心项目”已完成结项，为公司快速发展的多肽业务提供产能保障。4.8 圣诺生物：深耕多肽药物研发生产，多肽CDMO业务快速成长圣诺生物是国内领军的多肽药物研发生产企业，其主营业务包括多肽药物CDMO服务，自主研发、销售多肽原料药和制剂产品以及多肽药物生产技术转让服务等。公司已搭建长链肽偶联、困难序列偶联、片段偶联等多个多肽合成以及侧链修饰技术平台，在多款多肽产品中得到了应用。2022年，公司实现营收3.96亿元，同比增长2.38%；实现扣非归母净利润0.57亿元，同比下滑2.59%。截至2023年6月底，公司已拥有16个自主研发的多肽类原料药品种，其中在国内取得了包括恩夫韦肽、卡贝缩宫素在内11个品种的生产批件或激活备案，海外取得了包括利拉鲁肽在内9个品种的美国DMF备案。凭借多肽合成和修饰的核心技术优势，公司先后为山东鲁抗、山西锦波、派格生物、百奥泰制药、江苏普莱、哈尔滨医大等新药研发企业和科研机构提供研发生产服务。截至2022年年底，公司已为40余个项目提供药学研究服务，其中抗艾滋病药物注射用艾博韦泰已获批上市进入商业化阶段，抗血栓的巴替非班注射液已进入申报生产阶段，其余17个多肽创新药处于不同的临床研发阶段。4.9 昂博制药：全球领先的CDMO企业，中美双地布局多肽产能昂博制药是一家服务全球客户的多肽CDMO企业，总部位于南卡罗来纳州，在中美均设有工厂。公司可以承接从小（毫克级）到 大（>100公斤）任何规模的项目，非GMP定制多肽产品，由公司内部质量控制小组检查通过到交付，最短只用3-4周的时间。2020年公司实现营收4.82亿元，同比下滑12.16%；其中，北美、亚洲、欧洲分别实现营收3.01/1.26/0.50亿元，占比约62.5%/26.2%/10.3%。公司在中美均设有工厂，其中美国工厂位于南卡罗莱纳州北奥古斯塔，总建筑面积约7671 m2，目前共有约200名员工，主要负责多肽的纯化及质控以及肽类似物的研发；中国工厂位于中国上海，总建筑面积约38900 m2，约有350名化学研究员从事化学合成工作，主要负责多肽的合成、纯化、质控与研发。截至2020年底，美国工厂共有10条纯化生产线，每年可生产300 kg以上成品肽；中国工厂拥有71个规格介于20-5000L的反应器以及6条肽纯化生产线。5.投资建议目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，随着下游市场的快速放量，药企对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升，国内多肽产业链相关的头部企业有望受益。以药明康德、凯莱英、九洲药业为代表的CXO企业前瞻性布局多肽产能并已搭建多肽药物技术研发平台，能够充分满足大客户的需求；诺泰生物与圣诺生物深耕多肽药物多年，其丰富的研发生产经验有望获得更多客户的青睐；昊帆生物、纳微科技与蓝晓科技为多肽药物产业链上游头部企业，在各自的细分领域拥有较强的竞争优势，凭借高质量产品有望获得更多订单。我们预计随着海内外以GLP-1为代表的多肽药物陆续上市，多肽产业链将蓬勃发展，建议关注已有多肽产能布局的平台型CXO企业、深耕多肽药物研发生产的专业型CXO企业以及产业链上游相关原料企业。6. 风险提示多肽药物研发热度下滑、销售额不及预期、研发失败风险、GLP-1药物潜在安全性风险等。— 报告具体信息 —研究报告名称：《开源证券_行业深度报告_GLP-1药物重磅单品频出，多肽产业链蓬勃发展_医药团队_20231012》报告发布时间：2023年10月12日报告发布团队：开源证券研究所医药团队— 特别声明 —特别声明《证券期货投资者适当性管理办法》、《证券经营机构投资者适当性管理实施指引（试行）》已于2017年7月1日起正式实施。根据上述规定，开源证券评定此研报的风险等级为R4（中高风险），因此通过公共平台推送的研报其适用的投资者类别仅限定为专业投资者及风险承受能力为C4、C5的普通投资者。若您并非专业投资者及风险承受能力为C4、C5的普通投资者，请取消阅读，请勿收藏、接收或使用本研报中的任何信息。因此受限于访问权限的设置，若给您造成不便，烦请见谅！感谢您给予的理解与配合。分析师承诺负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证，本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映分析人员的个人观点。负责准备本报告的分析师获取报酬的评判因素包括研究的质量和准确性、客户的反馈、竞争性因素以及开源证券股份有限公司的整体收益。所有研究分析师或工作人员保证他们报酬的任何一部分不曾与，不与，也将不会与本报告中具体的推荐意见或观点有直接或间接的联系。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

2024年新年伊始，NMPA批准了诺和诺德的司美格鲁肽片在中国的上市申请，用于治疗2型糖尿病。宣告着中国GLP-1RA类药物将迈入口服时代。但GLP-1最为令人遐想的空间却非只是糖尿病。在减重领域，制药巨头们正在争夺千亿美元的市场空间，据悉至2030年，这一数字将会达到1000亿-3000亿美元。而在心血管、慢性肾病、NASH、甚至阿尔茨海默症等疾病领域，也能见到GLP-1类产品的探索实践以及可期未来。大家都想分得一羹。相比新冠药物的昙花一现，慢性病药物显然拥有更久的生命周期。而在资本寒冬、裁员大潮、反腐不明的风声鹤唳的市场环境中，中国药企的确也更需要一场“久旱逢甘霖”。目前国内减重市场上，已有华东医药利拉鲁肽类似药和仁会生物贝那鲁肽获批上市。与此同时，包括替尔泊肽、玛仕度肽等在内的多款产品已处于临床后期，在未来3年，我们将有望观看到大批GLP-1减重产品密集获批。而这，究竟是“甘霖”还是再一次的“泡沫”？跟随药渡数据，我们一起来寻找问题的答案。  01  新功能推介批准&注册库下设12个子栏，不光涵盖了世界主流医药市场——中国、美国、欧盟、日本等国家/地区的批准子库，还可查询到俄罗斯、爱尔兰、加拿大的药物批准概况。另外，此次更新还纳入生产药品备案子库，以便为用户提供更全面的信息。药学研究库可查询到原料药、中间体、生产工艺等核心信息；而除中国原辅包登记以外，亦可查询到美国DMF登记、欧盟CEP登记、日本MF登记情况，为原料药、CDMO企业在全球市场的布局提供有力的数据支持。不论是正在考虑进入新赛道的药企，还是已经在国际市场上有一席之地的大手，我们的数据都能为您提供有力的参考和指导。  02  Q1：在研管线如何？根据药渡数据，目前国内处于临床III期、申请上市以及获批上市的GLP-1药物共有20款。其中，已获批的GLP-1多针对于2型糖尿病，仅有上述所提到的华东医药利拉鲁肽类似药和仁会生物贝那鲁肽有减重适应症上市。值得一说的是，华东医药的利拉鲁肽类似物为日制剂（1次/日），原研药为诺和诺德的利拉鲁肽。根据临床数据，利拉鲁肽在连续56周给药后，患者平均体重可下降7.4%。相比更新一代的长效周制剂，获得20%左右的减重优势的GLP-1药物来说，利拉鲁肽本身不占有竞争优势。而后紧追待上市的礼来的替尔泊肽、瑞他鲁肽、以及诺和诺德的司美格鲁肽（已提交NDA并获受理），他们的减重数据更加优秀。如此，华东医药的优势在于在上市时间窗口中的渠道销售。同为利拉鲁肽类似物的还有万邦医药的GLP-1，目前正处于临床III期。贝那鲁肽更为短效（3次/日）。其糖尿病适应症于2016年即获批，但反响平平，在2022年仅销售额为1000万元。相比后来强有劲的对手，贝那鲁肽的市场竞争力将会进一步被削弱。中国GLP-1竞争图（减重适应症）此外，由上图我们也可以看出GLP-1的创新方向可分为：单靶点或者双/多靶点两类。例如先为达的Ecnoglutide、鸿运华宁的Gulgafafusp alfa都是单靶点创新药；而礼来的替尔泊肽为GLP-1/GIP双靶点、信达的玛仕度肽是GCGR/GLP-1R双靶点、以及礼来的瑞他鲁肽是GLP-1/GIP/GCG三靶点。在全球药物-中国批准子栏中，可以查看相关获批药物的批准文号、以及剂型、给药途经、批准适应症等基础信息。与此同时，还可以订阅该药物，以追踪NMPA数据更新，包括生产厂商、批准时效等信息。追踪诺和诺德的司美格鲁肽片全球药物-生产药品备案子栏，可以查询到药物的备案号、批准文号、备案内容、上市许可持有人/原料药申请人、生产企业名称等信息。左侧设有精准筛选条件。GLP-1药品备案信息并且根据全球药物-中国注册子栏，可以看到最近历年审理/审结GLP-1可视化图表；在2022年，GLP-1在中国的临床试验申请/批准出现高峰；在此之前2021年，司美格鲁肽刚被FDA批准用于减重适应症。我们或可推测，诺和诺德的减重积极结果是一个催化剂。但无论如何，当《Science》将GLP-1药物评为2023年度突破，我们可以承认预先投资的这些企业嗅到了机会。GLP-1中国注册概况  03  Q2：专利悬崖逼近，仿制药有多大空间？明星产品司美格鲁肽正在接受专利挑战。根据药渡数据，诺和诺德以898项专利遥遥领先，涵盖范围包括化合物、用途、制备、制剂等四大分类，其中用途和制备分类最多。此外，从时间上来看，诺和诺德在2019年-2021年集中申请专利。而到了2024年，逐渐开始有部分专利失效。请查看如下视频，其包含近10年内预估失效的专利内容。诺和诺德的司美格鲁肽近年失效专利在药学研究-中国上市药品专利子栏中，我们也可以查看到司美格鲁肽相关专利信息。包括其境内联系人及联系方式。司美格鲁肽相关专利信息华东医药发起了专利挑战，2022年中国国家专利局做出了5项专利无效宣告。海外，2023年3月，仿制药巨头Viatris对诺和诺德司美格鲁肽3项专利发起无效挑战，但其中两项已被驳回。我们可以看看仿制药的机会。在药学研究子栏中，能查看到相关原料药、中间体、杂质、合成工艺、药用辅料等信息。司美格鲁肽的药学信息根据药渡数据，目前已有较多国内企业布局司美格鲁肽生物类似物。如上文总表，丽珠新北江制药、杭州九源基因、珠海联邦制药的进度处于前列，为临床III期阶段。  04  Q3：热情上游，原料药海外申报下游对GLP-1的热情，很快传导到产业链的中上游。根据药渡数据，多家企业已提交利拉鲁肽和司美格鲁肽原料药登记。司美格鲁肽原料药中国登记在国内上市公司中，诺泰生物已提交利拉鲁肽原料药和司美格鲁肽原料药的登记，翰宇药业、圣诺生物已提交利拉鲁肽原料药登记，湃肽生物提交了司美格鲁肽原料药的登记并已获得受理。同时，国内企业也在积极进行美国DMF申报，诺泰生物、湃肽生物两家企业的利拉鲁肽原料药和司美格鲁肽原料药均已取得美国DMF备案。请查看下列视频，包含司美格鲁肽原料药美国DMF登记、欧盟CEP登记、日本MF登记情况。诺和诺德的司美格鲁肽原料药登记  05  总结目前国内减重市场存在较大尚未满足的临床需求。从国内减重市场竞争格局看，有多款GLP-1药物已处于临床后期，包括单靶点、双/多靶点、复方制剂等创新。除此之外，随着司美格鲁肽的专利逐渐失效，以及利拉鲁肽生物类似物的开发及上市，仿制药的竞争市场也会逐渐激烈。而在产业链中，下游的热情也传导到上游，原料药企业布局已不限于国内，而向海外出发。