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基因疗法自诞生以来就被认为有望应用于各种疾病。所谓基因疗法就是应用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正缺陷基因而根治疾病。纠正的途径既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。但是基因治疗的道路却是进展缓慢的，有意思的是基因治疗的繁荣之门由来自眼睛的一道光照亮。2017年12月10日，FDA批准了Spark公司的AAV基因疗法，通过腺相关病毒（AAV）载体，将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞，用于治疗先天性黑朦症2型。这也标志着人类基因治疗时代的正式到来。为什么基因治疗青睐眼病在所有应用基因疗法的疾病中，眼病是最备受青睐的适应症的其中之一，为什么是眼睛？这是因为眼睛这一器官有它的特殊之处。基因治疗的一个关键是递送，载体的有效和无害至关重要。眼睛的第一个特殊之处是免疫赦免，除了中枢神经系统、胎盘和胎儿以及睾丸，人眼也享有免疫赦免。我们知道免疫系统是及其排外的，以清除异己为己任，同样递送的治疗药物或者载体也会被视作敌人。而免疫赦免可以使得眼睛不对外来抗原如疾病或病毒载体产生强烈的免疫反应。这样在对眼睛进行基因治疗时就会产生很小的炎症反应。眼睛的第二个特殊之处是已经定位的致病基因比较多。人类基因组计划对人类DNA中约3万个基因进行了测序和定位。其中55个基因已在人眼中分离，118 个视网膜疾病位点已被定位。确认的致病基因位点多，就意味着可以用于基因疗法的靶点多。一时间眼睛的基因治疗成为众矢之的。那么国内布局眼科基因治疗的企业有哪些呢，让我们来梳理一下。上海朗昇生物2022年4月19日，朗信生物旗下上海朗昇生物科技有限公司宣布，其自主研发的基因药物 LX101 注射液的临床试验申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者。LX101 注射液是朗信生物自主研发的一款以rAAV为载体的基因疗法。产品通过对RPE65基因编码序列优化设计，高效表达人源RPE65蛋白，补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失，眼内给药后可有效治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者。LX101 注射液是国内递交的首个先天性黑朦（LCA）基因治疗新药临床试验申请，不仅有望使更多 LCA 患者摆脱失明，同时也开启了国内基因治疗遗传性眼病的时代，对基因治疗在眼科领域的应用具有里程碑的意义。先天性黑朦（LCA）是一类发生最早、最严重的的遗传性视网膜病变，大多数LCA患者在婴儿期或儿童期开始出现视力障碍，在30到40岁时彻底失明。一直到基因疗法的出现，这种严重视网膜遗传病才有了可用的治疗方法。LCA是导致儿童先天性双眼盲目的主要遗传性眼病(占10%~20%)，其中由RPE65基因突变引起的LCA2约占所有LCA的6%，更是罕见病中的罕见病。2017年FDA批准的第一个基因治疗就是用于治疗由RPE65双等位基因突变引起的Leber先天性黑朦症2型（LCA2）。中因科技中因科技是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断和基因治疗药物研发的公司。据中因科技官网介绍，该公司同时具有基因替代治疗和基因编辑治疗两个平台，基于中国遗传性视网膜变性的常见致病基因和突变，结合基因的发病机制，分别开发基因替代治疗或基因编辑治疗药物。中因科技研发管线重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液（ZVS101e注射液）是中因科技开发的一款基因替代治疗药物，拟开发用于治疗CYP4V2突变导致的结晶样视网膜色素变性（BCD）。80%~90%的BCD患者是由CYP4V2基因突变所致。ZVS101e主要是使用rAAV病毒将正常的CYP4V2基因拷贝携带到患者视网膜细胞中，补充视网膜细胞中正常CYP4V2基因的表达量，恢复视网膜细胞功能，以达到治疗的目的。2021年8月ZVS101e获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗BCD。该疗法目前已经进入Pre-IND阶段。今年6月，中因科技的第二款基因疗法ZVS203e-1获得FDA的孤儿药资格认定。ZVS203e-1注射液是由中因科技自主研发的，用于Rhodopsin基因突变导致的常染色体显性遗传视网膜色素变性(adRP)的基因编辑治疗产品。RHO是最早发现的RP致病基因，约30%-40%的常染色体显性遗传(adRP)由该基因所致，是adRP最主要的致病基因。设计基因编辑治疗药物ZVS203e主要是将RHO基因中的突变位点修复，使其恢复表达正常的RHO基因产物，进而恢复视网膜细胞正常功能，最终达到恢复患者视力的目的。目前该项目已完成主要非临床研究工作，结果显示良好的安全性及显著有效性。纽福斯纽福斯生物成立于2016年，在李斌教授团队的带领下，从2008年开始对眼病基因治疗进行研究。公司首个候选药物NFS-01旨在治疗莱伯氏遗传性视神经病变 (LHON) 。LHON自1871年由德国眼科医生 Theodor Leber首次发现，目前全球患者约60万人，其中中国有10万人。LHON是线粒体DNA突变所导致的疾病，位于线粒体基因组上的第11778、第14484和第3460位点为该病的3个原发位点。由于该突变使线粒体生物呼吸链受损，造成ATP缺乏，使患者视神经节细胞产生氧化应激，导致细胞凋亡。目前临床上尚无针对Leber遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。NFS-01的作用原理2011年，团队应用候选药物NFS-01开始了全球首个LHON基因治疗探索性临床研究，参与临床试验的9例患者已持续随访8年，至今无严重不良反应且其中5例患者视力显著提高。NFS-01以重组腺相关病毒(rAAV)作为载体，将正常的ND4基因递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能，从而治疗G11778A (ND4) 位点突变所引起的LHON疾病。纽福斯研发管线2020年9月NFS-01获得美国FDA孤儿药资格认定，于2021年3月成为国内首个获得I/II/III期无缝临床试验许可的眼科体内基因治疗药物，已在2021年6月完成首例患者入组给药，2022年1月获得FDA授予IND许可，是首个获得美国FDA临床试验许可的中国籍眼科体内基因治疗药物，同月获EMA孤儿药认定。目前纽福斯产品管线包含针对遗传线粒体疾病、遗传性视神经萎缩、视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目，从眼科罕见病逐步扩展到眼科常见病。康弘药业康弘药业在ASGCT2022年会上公布了公司研发的眼科基因治疗产品AAV-KH902的临床前数据。AAV-KH902在临床前研究中显示出较好的数据。角膜新生血管(CoNV)已被确定为角膜移植排斥反应的主要危险因素之一，康弘药业的AAV-anti-VEGF(AAV-KH902)目的在于提高高风险角膜移植大鼠模型的角膜移植存活率。数据显示：与对照组(N=6)相比，AAV-KH902治疗组(N=6)的角膜新生血管（CoNV）、角膜移植物混浊、移植物厚度显著降低。治疗后2个月，AAV-KH902治疗组移植存活率较PBS注射组显著提高33.3%。此外，两组眼压（IOP）均在正常范围内。在基质内注射2周后，角膜内发现微量CD11b+细胞，表明AAV-KH902的治疗没有引起IOP异常和炎症。2022年5月6日，国家药品监督管理局药品审评中心受理康弘药业提交的KH631临床试验申请。KH631眼用注射液是通过腺相关病毒（AAV）递送目标基因用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）的，是具有自主知识产权的1类生物新药。目前康弘药业拥有眼科基因工程药物KH902和KH906，康柏西普（项目名：KH902，商品名：朗沐）2013 年 12 月获得CFDA批准上市，2014年4月上市销售，至2016年已销售破8亿。安龙生物老年相关湿性黄斑病变（wet-AMD）已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素，全球患病人数不断攀升，而目前针对wet-AMD的治疗，主要是抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）疗法。虽然已经有成熟的疗法上市，但是抗VEGF疗法仍有自身局限，长期频繁的玻璃体内注射，让患者体验不佳，严重降低了患者依从性，也增加疾病进展的风险。安龙生物的AnLong001是一种AAV基因治疗模式，采用了目前最先进的脉络膜上腔注射方式。AAV载体使得AnLong001以视网膜为生物反应器，持续稳定表达抗VEGF分子，在患者中最大限度地减少症状的发生，而脉络膜上腔注射也能够显著降低炎症等副作用发生率。目前，AnLong001已进入毒理实验阶段。从当前进展来看，该款产品能够抑制视网膜变性、损害以及新生血管形成，同时，在动物实验中未见明显的病理改变。九天生物2022年1月11日，九天生物的眼科基因治疗战略合作研讨会暨学术交流会在中国眼谷举行。双方签署了战略合作备忘录。将共同致力于推动全球先进的基因治疗在国内眼科的创新发展。九天生物是一家创新基因及细胞治疗公司，致力于研究、开发和生产具有突破性的基因和细胞疗法。九天生物成立于2019年，自主研发建立了完整的腺相关病毒(AAV)基因治疗技术平台，拥有先进的衣壳发现和病毒载体构建技术、分析和工艺开发实力、以及全球领先的临床级AAV载体大规模GMP生产能力。目镜生物上海目镜生物医药科技有限公司是一家专注于基因工程化定向进化技术开发新型AAV外壳用于眼科疾病基因治疗技术和产品研发的创新公司。目镜生物建立了先进独特的shuffling mediated AI re-targeting （SMART）AAV外壳筛选平台，利用AAV衣壳定向进化和DNA shuffling技术，通过人工智能机器学习和动物体内筛选的方式，开发出系列的具有高组织特异性、高渗透性、高感染性、低免疫原性的新型AAV衣壳库，利用这些新型衣壳提高AAV在视网膜的渗透能力，将基因药物更高效的递送至特定细胞和减少全身毒副作用的目的，提高AAV介导的基因药的安全性。目镜生物目前已经有了一款AMD基因治疗的候选药物。星眸生物合肥星眸生物科技成立于2019年8月，公司聚焦眼科疾病的基因治疗药物开发和基因编辑技术研发和服务。星眸生物的先发产品深耕wAMD这一赛道，目前已经实现体内体外药效显著优于美国头部产品RGX-314，并配合自有的新衣壳在该领域实现了玻璃体腔注射的术式。AMD分为干性和湿性，均可致盲，其中湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是最具破坏性的类型。wAMD人群占黄斑变性总体人群的比例为10%~15%，而80%-90%的干性AMD也会转化为湿性。除了进度最快的wAMD管线之外，星眸生物在青光眼，甲状腺眼病，非青光眼性失明，以及干性AMD方面也有布局。辉大基因辉大生物科技有限公司成立于2018年，致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。目前辉大基因拥有三大研发平台：基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台。辉大基因研发管线HG-004通过递送正确的RPE65基因，治疗由于RPE65基因突变导致的先天性黑蒙2型疾病（LCA2）。HG-203通过RNA编辑手段敲低VEGFA基因表达，用于治疗老年湿性黄斑病变（wetAMD）。鼎新基因鼎新生物从AAV病毒设计的底层进行了最精细化的改造，打造rAAV文库高通量筛选迭代技术平台，提高组织嗜性、转染效率、表达持续性和安全性。该AAV病毒载体平台能够持续输送工程化改造的血清型，满足不同候选分子精准递送要求，并能免疫逃逸实现再次给药要求。鼎新基因一直将治疗场景设立于耳科和眼科领域，聚焦的眼科耳科适应症是治疗靶点成熟的眼科慢性病和先天性耳聋。公司AAV基因治疗以眼科及耳科作为切入口，建立了成型的AAV基因治疗研发和技术体系，已基本完成了第一个眼科慢性病、第一个先天性耳聋研发管线的临床前候选分子确认，进入了国内相关产品研发的头部阵列，正在扩展新型AAV的临床转化并扩大治疗领域。凌意生物凌意生物专注于代谢类、神经类和眼科类遗传性罕见病相关的基因治疗药物研发，借助于完善的罕见病模型平台、AAV基因治疗技术平台和生产平台，凌意生物已建立丰富的产品管线。凌意生物瑞风生物瑞风生物是中国领先的基因药物创新企业，以基因编辑技术为核心驱动，致力于革新性药物的诞生。瑞风生物是国际上最早应用基因编辑探索遗传疾病治疗的顶尖团队，并持续在血液科、眼科等疾病方向积累了开创性成果，在包括基因编辑工具创新、成药策略发现、新型动物模型构建、多层次药效和安全性评估等层面具备了高水平的技术积累，拥有体内和体外两大创新药物方向。金唯科金唯科是一家致力于眼科疾病、神经肌肉疾病、遗传代谢疾病等的AAV基因治疗新药研发公司。金唯科研发管线2020年4月金唯科开始运营3000平米的AAV新药研发平台，包括GMP级AAV制备车间、质粒制备车间、质量研究平台和成药研发平台，实现了从AAV药物设计、成药性研究、中试生产到质量研究的完善AAV基因治疗技术链。公司自主研发了可放大的、成本可控的AAV规模化制备及层析纯化工艺，在研的多条关于眼科和全身给药的产品管线均得到了良好的推进。其中，治疗湿性老年性黄斑变性(wAMD)的JWK001和治疗X连锁青少年视网膜劈裂症(XLRS)的JWK002作为龙头管线，进展最快，将先后申报IND。因诺惟康北京因诺惟康医药科技有限公司（Innovec Biotherapeutics）是一家从事基因治疗技术和产品研发的公司。因诺惟康目前有诸多基因治疗的产品管线储备，大部分集中于眼科和神经科领域，公司生物医药技术包括新型病毒载体的设计和开发、基因编辑药物开发，临床级病毒载体的生产和应用，研究遗传疾病的自然发生过程、特征及突变基因，建立遗传疾病相关的动物模型。公司主要项目处于临床前的研究阶段。南京贝思奥南京贝思奥生物科技有限公司成立于2020年，公司致力于研发基于重组病毒载体和非病毒载体的基因治疗药物。主要通过基因重组治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等疾病。埃微路新成都埃微路新生物技术有限公司成立于2020年5月，主要的目的是采用定向进化技术来改造AAV以提高其在临床试验中对不同组织器官的转导效率，并能够避免在运送基因的过程中被人体中和抗体中和。因此这将是一个具有巨大商业潜力的基因治疗载体平台，依据主要采用的技术命名为AAVolution（AAV+evolution），即AAV载体的定向进化。与此同时，结合研发团队自身的背景和现在AAV的市场应用，将主要关注的基因治疗靶向的疾病前期设定为心脏和视网膜相关疾病。领诺医药领诺医药位于上海张江药谷，IN-2004（AAV基因治疗，眼科）/LIN-2004（AAV基因治疗，半乳糖脑苷脂酶 Galactocerebrosidase /GALC)）为领诺医药的两款正在开发中的候选产品。领诺医药眼病基因治疗产品纽伦捷生物纽伦捷生物于2021年12月在园区成立，是一家旨在利用其具有自主知识产权的细胞转分化技术、遗传替代技术开发新型基因治疗药物的生物科技公司。纽伦捷生物由多位神经生物学家、眼科专家、基因治疗专家和生物制药行业的资深人士共同创立，致力于将新兴的细胞转分化技术转化为针对未被满足临床需求的解决方案。目前，围绕细胞转分化技术，纽伦捷生物已搭建了包括转分化因子筛选、病毒及非病毒载体设计、体内外药效学方法开发等关键技术的新型基因治疗药物研发平台，并已经申请了多项关键专利。纽伦捷生物产品管线聚焦于神经系统疾病，重点面向致盲性眼病以及难以治疗的神经系统肿瘤开发具有自主知识产权的原创基因治疗药物。天泽云泰目前天泽云泰拥有具有自主知识产权的一系列核心技术平台，包括ViVec®AAV载体筛选平台、ViLNP®脂质纳米粒平台、ViCas®CRISPR基因编辑平台和ViHiYi® AAV高产技术平台，通过基因替代、基因调控和基因编辑等策略，开发治疗中枢神经系统疾病、代谢及血液系统疾病、眼科疾病以及肿瘤等领域的创新基因治疗药物，拥有包括多个潜在First-in-class产品的多元化管线。极目生物极目生物用于治疗青光眼的基因疗法ARVN601正在临床前开发中，ARVN601是基于microRNA (微小核糖核酸)的神经保护基因治疗。自2010年世界青光眼协会共识会议召开以来，视神经保护作为一种预防和推迟青光眼视神经退化性改变的非降眼压相关的疗法，已被认为是青光眼治疗的重要潜在策略。然而，目前尚无任何视神经保护疗法获批专门用于青光眼的临床治疗。2021年，极目生物与香港大学签署合作备忘录，与香港大学眼科学系系主任及临床教授梁啟信教授（Prof. Christopher Leung）展开研究合作，共同发现和开发针对青光眼的新型神经保护疗法（ARVN601）。此次项目有三个主要研究目标 ：①调节线粒体活性作为应对青光眼的神经保护策略；②开发基于microRNA (微小核糖核酸)的基因疗法以促进视神经再生；③研究细胞代谢重程序设计对于视网膜神经节细胞（RGC, Retinal Ganglion Cell）的保护和再生的作用。这一开创性合作，标志着全球青光眼新型疗法的研发进入了新的篇章。青光眼，是由于视神经病变导致的一种不可逆的神经退行性疾病，其典型的病理表现为视网膜神经节细胞进行性丢失，在全球不可逆性致盲性眼病中发病率占首位。据估计，2020年全球约有7600万青光眼患者，预计2040年将超过1亿，中国是青光眼患者最多的国家，2020年我国青光眼患病人数达到2100万，致盲人数可达567万。而随着老龄化进程的加快，我国青光眼的患病率逐年增加。极目生物早期科学研究助理副总裁丁锦东博士（Dr. Jindong Ding）表示：“青光眼的治疗目前依旧存在巨大的未被满足的需求，这背后反应的是我们对于疾病机理依旧缺乏了解，治疗手段依旧需要完善。新型神经保护疗法是对该领域治疗方案的全新的探索，意义深远。同时，这一过程也将面临非常大的挑战，这表明极目生物在科学创新方面勇于接受挑战，承担风险的勇气和决心。希望在不久的将来我们就能够把这一疗法推进到临床阶段。”新型神经保护疗法ARVN601不仅聚焦了目前青光眼治疗领域，仅通过降低眼压无法满足部分病人得到有效治疗的这一未被满足的临床需求，更是启动了无论在技术平台、靶点、机理等方面都具有独创性的研究探索。一直以来极目生物致力于填补眼科疾病疗法空白，助力患者和大众更有效地应对眼健康挑战。总结由于免疫赦免的存在，基因治疗核心的载体递送问题在眼病的治疗上得到规避，为眼病的基因治疗打开了绿色通道。多种致病基因在眼病中被确认，已经定义的眼科遗传病近580种，眼病致病基因近400个，眼病似乎是基因治疗大展宏图的入场券。中国每年新增盲人约45万人，低视力人群135万人，眼病的基因治疗市场大有可为。目前国内最快的眼病基因疗法已经进入临床阶段，而大多数公司针对的眼病类型有所不同，可以预见的是第一款上市的眼病基因疗法已经在不远处。参考来源：从罕见病到常见病，盘点近期AAV基因治疗领域的进展 中国医药创新促进会 2022.06.08纽福斯官网中因科技官网基因治疗在治疗某些眼病上具有突出优势 药明康德测试事业部 2022.05.25极目生物官网&官方微信各公司官网信息点亮在看，传递信息♥