Anti-EPCAM CAR-T cell therapy(Sinobioway Cell Therapy)

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票） 撰文：阿嫣 | 编辑：戴戴 系统性红斑狼疮(SLE)、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症等自身免疫性疾病的治疗通常涉及长期的免疫抑制。而通过CAR T细胞治疗进行B细胞清除来重置这些疾病中的异常自身免疫是一种潜在的策略，可实现持续的无需药物缓解。    往期推送：     CD19 CAR-T细胞治疗：揭示B细胞在系统性红斑狼疮中的作用 “细胞知聊”本期公众文为您带来2024年5月发表于《新英格兰医学》杂志，关于CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中应用的若干篇连续讨论。文章首先提及了2024年2月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的 Fabian Müller 博士和同事在《新英格兰医学》期刊上发表题为“ CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease — a case series with follow-up.”的系列事件报告(case series)[1]，其中探究了CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中的疗效和安全性。 在该研究中，Fabian Müller 博士和同事评估了15名患有系统性红斑狼疮(SLE)、特发性炎症性肌炎或系统性硬化症的自身免疫疾病患者在接受CD19 CAR T细胞治疗后的疗效和安全性。这些患者在接受治疗前使用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理，然后接受单一剂量的CD19 CAR-T细胞输注。 结果显示，所有患者的疾病活动度都有所下降，且在治疗后能够完全停止免疫抑制治疗。安全性方面，大部分患者仅有轻微的细胞因子释放综合征，没有出现严重的并发症。于是，Fabian Müller 博士和同事得出结论：CD19 CAR T细胞疗法在这些自身免疫性疾病中表现出较好的疗效和安全性。 针对Fabian Müller 博士及其同事的研究结果，2024年5月，一些学者在《新英格兰医学》期刊上发表了评论文章。 来自德国海德堡大学医院的Wolfgang Merkt博士和同事对Fabian Müller 博士的研究进行了评论[2]。以下为具体内容： 在Müller等人发表的系列事件报告(case series)中， 针对系统性红斑狼疮(SLE)患者的 CD19 CAR T 细胞治疗使患者迅速实现临床和血清学缓解。相比之下，在 Scl70 + 系统性硬化症患者中，CAR T 细胞治疗后的血清学缓解效果较差(Scl70是一种与系统性硬化症相关的自身抗体)。 这一观察结果与我们最近报道的一位系统性硬化症患者的案例不符[3]。在该系列事件报告(case series)中，CAR T细胞在几周内消失，而在我们给予的第三代CD19 CAR T细胞在11个月后仍然可以检测到。 值得注意的是，我们这位患者针对Scl70的自身抗体不仅逐渐减少，最终在治疗15个月后完全消失。我们使用的方案在几个方面与该系列事件报告(case series)中的略有不同，其中包括输入的CAR T细胞数量。 ▲图1: 接受第三代CD19 CAR T细胞治疗的系统性硬化症患者中的抗Scl70自身抗体水平变化。 此外，我们的患者在CAR T细胞治疗后最初继续使用霉酚酸酯(mycophenolate，一种免疫抑制剂)，但由于病情控制得较好，最终在7个月后停用了该药物。这些案例均提示，CAR T细胞疗法必须个性化定制，而不是适用于所有自身免疫性疾病的一种通用解决方案。在系统性硬化症患者中，CAR T细胞持续存在数周以上可能是自身抗体最终消失所必需的。 来自意大利罗马耶稣圣婴医院的Fabrizio De Benedetti博士和同事对Fabian Müller 博士的研究作出如下评论[4]： Müller等人报告了CD19 CAR T细胞疗法在自身免疫性疾病中显示出显著的疗效。他们报道的八名患者患有伴狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮(SLE)，如果在这些患者的目标组织(即肾脏)中观察到免疫病理特征的逆转，则SLE可能被治愈。 在狼疮性肾炎患者中，尿液检查结果可能无法准确反映肾脏病变的实际严重程度。因此，可能需要其他检查手段(如肾活检)来证实免疫病理特征的改变。 我们使用了与Müller等人相同的载体进行了CD19 CAR T细胞治疗，应用于一名16岁的患者，她患有自幼年起病的重度难治性系统性红斑狼疮，伴有肺动脉高压和II至V级的狼疮性肾炎。 治疗结果显示，除了出现显著的临床疗效(3 个月时实现无药物缓解，持续至 9 个月的最后一次随访，蛋白尿和肺压恢复正常)，在基线后的6个月重复进行的肾活检显示，在 CAR T 细胞治疗前 2 个月进行的活检中明显存在的C3、C1q和IgG的肾小球沉积物已经消失。 ▲图2: 免疫荧光分析显示在CAR - T细胞治疗前肾小球中有严重的IgG、C3和C1q沉积，而在CAR - T细胞治疗后6个月，免疫沉积消失。 这表明CD19 CAR T细胞疗法不仅在临床症状上有效，还在病理学层面上产生了积极的变化，具体表现为狼疮性肾炎患者肾脏中免疫复合物沉积物的消失。这种病理学上的改变表明，CD19 CAR T细胞疗法在治疗系统性红斑狼疮及其并发症方面具有很大潜力。 来自美国北卡罗来纳大学的James F. Howard博士和同事给出以下评论[5]： Isaacs的文章[6]提出了三个重要观点：浆细胞在自身免疫中起关键作用；自身免疫性疾病的 CAR T 细胞的开发应聚焦于疗效、安全性、成本和可接受性等方面的问题；2 期试验将阐明 CAR T 细胞在自身免疫性疾病领域的作用。 我们认为这些观点在他们进行的自体B细胞成熟抗原(BCMA)导向的mRNA CAR T细胞治疗Descartes-08的1 - 2 期试验中得到了证实。 在这项试验中，14名对标准免疫抑制疗法无效的广泛性重症肌无力患者，未进行清淋治疗，在门诊中接受了不同剂量和给药方案的Descartes-08治疗。 结果表明，所有病例没有出现剂量限制性毒性反应或细胞因子释放综合征的情况。接受每周一次、共六次输注的患者，其重症肌无力严重程度评分有显著改善，这种改善持续到 12 个月的随访期。这些结果强调了开发专门针对自身免疫的 CAR T 细胞疗法和其他创新细胞疗法的重要性。 随后，Fabian Müller博士及其同事对学者评论作出如下回复： Merkt和他的同事们指出，我们的系统性硬化症患者中，抗Scl70抗体虽然减少但并未转阴，并且Merkt他们使用第三代CD19 CAR T细胞疗法时观察到了抗体转阴的现象。我们同意他们的结论，即在自身免疫性疾病中CAR T细胞疗法需要进行个性化定制。 截至目前，我们仍不确定抗Scl70抗体在系统性硬化症中的确切致病作用。我们的系列事件报告(case series)中没有观察到抗体转阴，但所有受累器官的系统性硬化症疾病活动度都降低了。抗体转阴可能是一个理想的结果。 CAR T细胞的持续存在可能会有利于抗体转阴。另一方面，这也导致更长时间的B细胞耗竭、疫苗接种反应缺失以及免疫功能受损的状态。 因此，需要仔细权衡CAR T细胞持续时间和B细胞耗竭时间所带来的获益风险比。此外，在存在严重 B 细胞发育不全的情况下使用免疫抑制剂需要谨慎，因为B 细胞和 T 细胞的联合抑制会成倍增加机会性感染的风险。 我们称赞 De Benedetti 及其同事将 CD19 CAR T 细胞疗法应用于儿童系统性红斑狼疮(SLE)，并发现肾脏中免疫球蛋白沉积和补体激活的消退。我们同意，组织中自身免疫炎症的消退对于免疫重置至关重要，这使患者能够实现无需药物的缓解。在我们的系列事件报告(case series)中，我们没有进行后续的肾活检，但蛋白尿的稳定消失，或意味着肾脏病理特征的改变。 正如Howard和他的同事们所提到的，重症肌无力可能适合采用CAR T细胞介导的策略来进行免疫重置。BCMA靶向浆细胞的CAR T细胞疗法是否比通过CD19靶向B细胞的策略更好，还有待确定，这可能取决于患者的情况。 CD19 CAR T 细胞疗法已被证明能使重症肌无力患者实现长期的无药物缓解，并且不会影响基于浆细胞的免疫记忆，如疫苗接种反应。我们同意作者的观点，即降低治疗的复杂性，例如逐渐减少甚至省去清淋治疗，以及将治疗转移到门诊进行，这都是可行的。作者们在这方面已经开创了先河。然而，清淋治疗已被证明对CAR T细胞疗法的初期输注和长期有效至关重要。 在不使用免疫抑制(包括使用糖皮质激素)情况下的长期缓解，将是未来CAR T细胞疗法成功应用于自身免疫性疾病领域的关键。 参考文献： [1] Müller, Fabian et al. “CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up.” The New England journal of medicine vol. 390,8 (2024): 687-700.  [2] Merkt, Wolfgang et al. “CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease.” The New England journal of medicine vol. 390,17 (2024): 1628-1629.  [3] Merkt, Wolfgang et al. “Third-generation CD19.CAR-T cell-containing combination therapy in Scl70+ systemic sclerosis.” Annals of the rheumatic diseases vol. 83,4 543-546. 12 Mar. 2024,  [4] De Benedetti, Fabrizio et al. “CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease.” The New England journal of medicine vol. 390,17 (2024): 1629.  [5] Howard, James F Jr et al. “CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease.” The New England journal of medicine vol. 390,17 (2024): 1629-1631.  [6] Isaacs, John D. “CAR T Cells - A New Horizon for Autoimmunity?.” The New England journal of medicine vol. 390,8 (2024): 758-759. END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取限量免费门票！

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 文章来源： Bioon细胞 2023 年 6 月，Uresa A.（当时 15 岁）在埃尔朗根大学附属医院接受了 CAR-T细胞治疗。这种治疗是减缓系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）的最后手段。SLE是一种严重的自身免疫性疾病，正在攻击Uresa的身体，并突然严重影响了她正常生活的能力。如今，Uresa说，“这种治疗一年后，除了几次感冒，我感觉和确诊前一样好。” 这种治疗方法很不寻常，因为 CAR-T 细胞以前只用于治疗白血病或淋巴瘤，以及对患有某些晚期自身免疫性疾病的成人进行研究。CAR-T 细胞以前从未用于治疗患有自身免疫性疾病的儿童。 这名如今16岁的女孩是埃尔朗根大学附属医院德意志免疫治疗中心（DZI）在个体治疗尝试中接受免疫疗法的第一名SLE患儿。治疗这名女孩的相关研究人员近期在Lancet期刊上发表这一成功治疗的结果，相关论文标题为“CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis”。 埃尔朗根大学附属医院儿科和青少年医学系儿科风湿病专家 Tobias Krickau 博士解释说，“我们使用 CAR-T 细胞治疗自身免疫性疾病这一事实本身就很特别，因为这种疗法以前只被授权用于某些晚期癌症。尽管Uresa服用了各种药物，但她所患的SLE仍在以越来越快的速度恶化，因此我们面临着一个问题：是否应该把这些在实验室里经过基因改造的免疫细胞给孩子使用？据我们所知，这种针对儿童自身免疫性疾病的非标签疗法在世界上还从未尝试过。” 这种治疗方法包括在输注CAR-T细胞前从患者体内提取出一些免疫细胞（T细胞），并在一个特殊的洁净室实验室中为这些细胞配备嵌合抗原受体（CAR）。然后将这些 CAR-T 细胞输注回给患者，使之靶向患者血液中具有破坏性的自身反应性B细胞，从而将其摧毁。这样，免疫系统就会“重新启动”。 Uresa的症状始于 2022 年秋天，开始出现偏头痛、疲惫、关节和肌肉疼痛，脸上还出现红斑狼疮典型的红色蝴蝶疹。她的体温很高，红色血色素不足，某些在免疫反应中起作用的蛋白水平降低，狼疮特异性自身抗体水平升高，这些抗体正在攻击她的健康组织。她所患的SLE是在一家外部诊所确诊的。 随后，她接受了多种药物治疗。然而，这些药物攻击了 Uresa 的肝脏。尽管接受了强化治疗，她的病情还是恶化了，肾脏健康水平也恶化了。50%以上的SLE患者都会出现一种称为狼疮肾炎（lupus nephritis）的肾脏疾病。 虽然SLE在儿童中并不像在成人中那么常见，但这种疾病在儿童中往往更具侵袭性。目前可用的治疗方法往往会引起并发症和严重的副作用。 身为儿科风湿病专家的Krickau博士最终在2022年底接受了Uresa作为患者。他解释说，“我们开始使用经批准用于儿童的药片和每月静脉注射疗法，目的是抑制她过度活跃的免疫系统。但Uresa的肾功能迅速恶化。她的肾脏无法将液体排出体外，她出现了严重的水钠潴留，这导致她的腿、手、脚和脸部肿胀。她还患上了高血压。” 从 2023 年 3 月起，她住院的时间比在家的时间还多。Krickau说，“接下来，我们与小儿肾脏内科合作，尝试了一种对急性免疫性肾病有帮助的高免疫抑制性化疗，但她的病情并没有好转。” 正如Krickau所说的那样，在几个月的时间里，医生们不得不眼睁睁地看着“狼疮如何失控”。“我们的这名患者体内有大量的炎症信使物质。我们尝试用浆液抽吸法排出她血液中具有破坏性的自身抗体，并连续两周每天都这样做。” 但是，Uresa的肾脏继续恶化，直到最后完全衰竭，她不得不开始透析。Uresa此时已长期住院，与朋友和家人隔绝，这对她造成了严重影响。她回忆说，“我不喜欢医院，我只是不想再待在那里了。” “我已经没有什么好的治疗方案可以提供给她了” 就治疗方案而言，Krickau博士已经走到了尽头。当Krickau博士向儿科肿瘤部的团队提出尝试 CAR-T 细胞疗法的想法时，他是这样说的，“我已经没有什么好的治疗方案可以提供给她了”。 埃尔朗根大学附属医院小儿肿瘤科主任Markus Metzler博士解释说，“在此之前，这种免疫疗法只用于儿童癌症患者，还没有将其用于治疗年龄如此小的自身免疫性疾病患者的经验。这就是为什么这种初次治疗需要特别多的准备工作和风险评估。” 图片来自Lancet, 2024, doi:10.1016/S0140-6736(24)00424-0 此外，还必须克服大量的组织和法律障碍。埃尔朗根大学附属医院第五血液学与肿瘤学医学系拥有一个洁净室实验室，用于生产 CAR-T 细胞，作为临床研究和个体治疗的一部分。在与同事们详细讨论了这个病例后，Andreas Mackensen教授同意为这名年轻患者生产并使用 CAR-T 细胞。 Krickau博士强调说，“整个治疗团队在很短的时间内就将这一切与他们在医院的日常工作结合起来。根据《德国医药产品法》和《药用产品条例》，我们为Uresa启动了CAR-T细胞疗法，作为针对重症患者的扩展使用计划的一部分，也就是所谓的个体治疗尝试。” 自2021年以来，由埃尔朗根大学附属医院第三风湿病学和免疫学医学系主任Georg Schett博士教授和Mackensen教授领导的一个研究团队利用CAR-T细胞成功治疗了多种自身免疫性疾病（包括SLE）患者。 2024 年 2 月，该团队在New England Journal of Medicine期刊上发表了15例病例，作为一项试点研究的一部分；有24名参与者的CASTLE研究目前正在进行中。所有接受治疗的患者都很好——他们要么身体健康，要么症状明显减轻。这最终促使该团队同意对Uresa进行CAR-T细胞治疗。 Uresa的母亲 Albana A 说，“埃尔朗根大学附属医院第五血液学与肿瘤学医学系资深医生 Fabian Müller 博士和 Schett 教授向我们解释了这种治疗方法对成人的疗效，并认为这种治疗方法对 Uresa 很有潜力。”她回忆道，“但我害怕失去她。她自己说服了我，说‘我想这么做，你必须在表格上签字！’。整个团队都非常努力，为我女儿做了一切。” 以前的治疗没有这么有效 在埃尔朗根大学附属医院儿科和青少年医学部的BMT病房，Uresa接受了一个温和的化疗疗程，为她血液中的CAR-T细胞腾出了一些空间。Metzler教授解释说，“诀窍在于，一方面要确保化疗正常进行，不会立即被透析冲走，另一方面要确保剩余的肾功能不会受到威胁。” 重要的一天在 2023 年 6 月 26 日到来：Uresa 从儿科肿瘤部转入埃尔朗根大学附属医院第五血液学与肿瘤学医学系，并接受了专门为她改造的 CAR-T 细胞治疗。 Krickau博士说，“从这种治疗后的第三周开始，她的肾脏和狼疮数值就得到了改善。我们以前使用任何药物都没有达到过这种效果”。她的所有症状都逐渐消失了。 2023 年 7 月底，Uresa终于可以回家了，并拿到了毕业证书。她的目标是完成汽车行业的学徒培训，早日搬出家门，并养一只狗。她非常高兴，因为她又可以和朋友们见面，外出游玩，过正常青少年的生活了。 Mackensen教授解释说，“她的血液中还有大量的 CAR-T 细胞。由于CAR-T细胞不仅清除了有害的B细胞，还清除了健康的B细胞，因此如今这些细胞已经缺失，这意味着Uresa的身体无法正常抵御某些感染。”因此，在Uresa自身的 B 细胞恢复之前，她每四周都要在埃尔朗根大学附属医院接受一次重要抗体的静脉注射。 Krickau博士说，“我们之所以能避免对她的器官造成永久性损伤，是因为我们很早就决定采用 CAR-T 细胞疗法。” Schett教授强调说，“之所以能取得这样的成功，完全得益于德国免疫治疗中心多个学科的医生密切合作的方式。” 除了每月静脉注射免疫球蛋白，Uresa 不再需要任何药物或透析。Krickau博士说，“她曾身患重病，而现在她的肾脏已经完全康复，这是谁也无法想象的。” 如今，Krickau博士正与儿科肿瘤部门合作，计划对其他患有自身免疫性疾病的儿童和青少年进行研究，他希望在儿科风湿病学中发挥 CAR-T 细胞的巨大潜力。 参考资料： Tobias Krickau et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet, 2024, doi:10.1016/S0140-6736(24)00424-0. World’s first CAR-T cell therapy for a child with lupushttps://www.fau.eu/2024/07/08/news/worlds-first-car-t-cell-therapy-for-a-child-with-lupus/ END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取限量免费门票！