This phase Ib/II trial tests the safety, side effects, best dose and how well giving CX-5461 works for the treatment of patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. CX-5461 may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving CX-5461 may be safe, tolerable and/or effective in treating patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma.

开始日期2027-01-11

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07137416

/ Recruiting临床1期IIT

Phase 1b Study of Pidnarulex and Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2 Expressing Solid Tumors

This phase I trial tests the safety, side effects, and best dose of pidnarulex in combination with trastuzumab deruxtecan in treating patients with breast cancer and other solid tumors that express varying levels of a protein called HER2 and that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), that cannot be removed by surgery (unresectable), or that has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced). Pidnarulex is an enzyme inhibitor that causes cell death and prevents tumor cell growth. Trastuzumab deruxtecan is in a class of medications called antibody-drug conjugates. It is composed of a monoclonal antibody, called trastuzumab, linked to a chemotherapy drug, called deruxtecan. Trastuzumab attaches to HER2 positive tumor cells in a targeted way and delivers deruxtecan to kill them. Giving pidnarulex in combination with trastuzumab deruxtecan may be safe, tolerable and/or effective in treating patients with metastatic, unresectable, or locally advanced HER2-expressing breast cancer or other solid tumors.

开始日期2026-10-06

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07147231

/ Recruiting临床1/2期IIT

A Phase 1 and Randomized Phase 2 Trial of Pidnarulex (CX-5461) and Cemiplimab (REGN2810) in Refractory Microsatellite Stable Colorectal Cancer

This phase I/II trial studies the side effects and best dose of pidnarulex when given together with cemiplimab and to see how well it works in treating patients with microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC) that does not respond to treatment (refractory). Pidnarulex may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as cemiplimab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving pidnarulex with cemiplimab may be safe, tolerable and/or effective in treating patients with refractory MSS CRC.

开始日期2026-08-10

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 Pidnarulex 相关的临床结果

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100 项与 Pidnarulex 相关的转化医学

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100 项与 Pidnarulex 相关的专利（医药）

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171

项与 Pidnarulex 相关的文献（医药）

2026-12-31·Autophagy reports

TFEB confers resistance against the chemotherapeutic agent CX-5461

Article

作者: Boucher, Marie-Josée ; Bessy, Laure ; McDuff, Florence ; Marchand, Benoît ; Rolland, Marjorie

Identifying mechanisms underlying chemoresistance is essential for improving the efficacy of chemotherapeutic drugs. Previously, we showed that cancer cells respond to gemcitabine by activating protective signals dependent on the master regulator of autophagy and lysosomal biogenesis, transcription factor EB (TFEB). However, how gemcitabine triggers these protective responses remains elusive. While gemcitabine primarily aims at disrupting DNA replication, it is also suspected to induce nucleolar stress. In this study, we aimed to examine the effect of gemcitabine on nucleolar stress and investigate whether nucleolar stress inducers could trigger TFEB-dependent protective signals. Besides gemcitabine causing nucleolar stress, the anticancer agent CX-5461, primarily designed to induce nucleolar stress, promoted TFEB nuclear accumulation. Interfering with TFEB improved the sensitivity of cancer cells to both CX-5461 and gemcitabine. Our findings suggest that TFEB provides broad protection against the stress caused by chemotherapeutic drugs, representing a promising target for intercepting chemoresistance and improving the efficacy of anticancer agents.

2026-10-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

The G-quadruplex ligand CX-5461 inhibits laryngeal cancer via inducing immunogenic cell death and remodeling the tumor immune microenvironment

Article

作者: Teng, Fang-Yuan ; Xu, Yong ; Li, Hong-Xia ; Liu, Yue-Xi ; Zhang, Bo ; Wu, Qi ; Qin, Gang

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

G-quadruplex (G4) structures, formed by guanine-rich nucleic acids, are implicated in tumor progression and represent promising therapeutic targets. In laryngeal cancer, the profile and clinical relevance of G4s, as well as the efficacy of G4 ligands, remain unexplored. This study aims to examine the clinical significance of G4 accumulation and investigate the antitumor and immunomodulatory mechanisms of the G4 ligand in laryngeal cancer.

METHODS:

G4 formation was analyzed in laryngeal cancer and adjacent normal tissues by immunohistochemistry (IHC), and its correlation with patient prognosis was evaluated by Kaplan-Meier survival curves. In vitro, the effects of G4 ligand CX-5461 and Pyridostatin (PDS) on cell proliferation, apoptosis, and cell cycle were assessed. Tumor cells were co-cultured with dendritic cells (DC), and the immunogenic cell death (ICD) of tumor cells was detected by ELISA and immunofluorescence. The DC maturation was also examined by flow cytometry analysis and ELISA. In vivo, the antitumor efficacy of G4 ligand alone and in combination with anti-PD-1 was validated in immunocompetent mouse xenograft models. The tumor immune microenvironment was analyzed by flow cytometry.

RESULTS:

Clinical data revealed significantly higher G4 levels in laryngeal tumor tissues compared to adjacent normal tissues, with elevated G4 levels closely associated with poor prognosis. In vitro, CX-5461 and PDS induced apoptosis and G2/M cell cycle arrest. CX-5461 significantly inhibited tumor growth in the subcutaneous tumor model of mice, but PDS was poor in vivo. Furthermore, CX-5461 can promote DNA double-strand breaks in SNU1076 and SNU899 cells, increase the expression level of γ-H2AX, and cause the cells' calreticulin (CRT) to protrude outward while increasing the secretion of high mobility group box 1 (HMGB1). When tumor cells treated with CX-5461 are co-cultured with DC cells, it can promote the increase in the expression of CD80 and CD86 on DC cells, and also increase the secretion of cytokines IL-6, IL-12, and TNF-α. In vivo, CX-5461 significantly suppressed tumor growth and enhanced infiltration of CD8⁺ T cells, CD45⁺ immune cells, and DCs in the tumor microenvironment. Combined therapy with CX-5461 and anti-PD-1 demonstrated a striking synergistic antitumor effect in vivo.

CONCLUSIONS:

G4 is a novel prognostic biomarker for laryngeal cancer. CX-5461 exerts anti-laryngocarcinoma effects by inducing ICD and reshaping the tumor immune microenvironment, providing a strong preclinical rationale for combining CX-5461 with immune checkpoint blockade in laryngeal cancer treatment.

2026-08-24·NUCLEIC ACIDS RESEARCH

The UVA-induced single-base mutational signature of CX-5461 in human cells

Article

作者: Yap, Damian ; Tan, Jay ; Hafezi, Auden ; Lai, Daniel ; Cerda, Viviana ; Gelmon, Karen ; Stirling, Peter ; Zaikova, Elena ; Seymour, Lesley ; Hilton, John ; Sarvar, Armaghan ; Cescon, David W ; Aparicio, Samuel ; Li, Kaylee

Abstract:

Drug-related UVA-induced photoreactions have been reported for several therapeutic compounds, including fluoroquinolones. CX-5461 is a clinical stage quinolone-derived anti-cancer small molecule with documented UVA-sensitizing activity. Here, we compared, by bulk and clonal whole-genome sequencing under extraneous light-protected conditions, the mutational signatures in human retinal pigment epithelial cells (RPE1) exposed to UVA, CX-5461, or co-exposed to UVA and CX-5461. Treatment with CX-5461 or UVA alone resulted in a low single-base mutation burden and background-like mutational profiles. In contrast, bulk sequencing of human cells co-exposed to UVA and CX-5461 had a markedly higher mutation burden characterized by T > A and T > C substitutions. Furthermore, single-cell clonal expansion and sequencing of CX-5461 alone, UVA alone, or CX-5461+UVA treatments confirmed that the pattern was only observed when cells were exposed to both UVA and CX-5461. The CX-5461+UVA-associated SBS signature we report arises only when CX-5461-treated cells are exposed to UVA, and is not observed when CX-5461-treated cells are shielded from light. We do not observe strong single-base mutagenic activity of CX-5461 alone, under light-protected conditions. Our data define a human SBS mutagenesis signature for CX-5461 potentiated UVA mutations and emphasize the need for appropriate controls and light-exposure precautions when studying SBS activity of known photosensitizer molecules.

项与 Pidnarulex 相关的新闻（医药）

2026-10-13

·产业智能官

【细胞大模型】AetherCell：面向虚拟细胞扰动与体内药物发现的生成式大模型

AetherCell：面向虚拟细胞扰动与体内药物发现的生成式大模型文献信息：bioRxiv 预印本，2026‑03‑16，DOI：10.64898/2026.03.13.710968；中山大学中山眼科中心团队；许可协议 CC‑BY‑NC‑ND 4.0 摘要虚拟细胞建模长期存在数据‑效用悖论：临床 RNA‑seq 数据具备丰富生理背景，但扰动实验数据稀缺；高通量扰动筛选数据集扰动覆盖广，但大多局限于永生化肿瘤细胞系，难以直接向患者生理场景转化。本文提出AetherCell，一款生成式基础模型，将异源转录组数据统一到平台对齐的共享流形空间。依靠特异性驱动学习框架，AetherCell 可以提取被系统噪声掩盖的低频、机制特异性分子信号。大量基准测试证明该模型具备优秀泛化能力，可精准预测未见过的化合物、基因扰动的转录组响应；能够实现从简单细胞系向 3D 类器官的信号迁移，完成全转录组高精度预测。基于该基础流形，模型可在患者来源类器官、临床队列多生物尺度完成药物响应预测；进一步构建表型‑知识混合专家架构实现精准药物重定位。体内动物实验验证，模型筛选出特立氟胺可治疗干眼症、达比加群可治疗溃疡性结肠炎。AetherCell 搭建了可扩展、以人源数据为核心的虚拟细胞框架，助力转化生物学与新药研发。 1 引言非动物替代方法（NAMs，例如美国 FDA 现代化法案 3.0）越来越受监管机构重视，开发虚拟细胞系统预测人组织对化学、基因扰动的响应成为热点，但领域面临三大核心痛点： 1.数据‑效用悖论：公共数据库拥有大量人源临床转录组，但带扰动注释的临床样本很少；高通量扰动数据集（L1000）扰动数量巨大，但主要基于肿瘤细胞系，和真实患者生理存在鸿沟。 2.平台协议偏差问题：不同测序平台、实验流程带来批次效应占比高于真实生物学信号，模型跨平台迁移效果差。 3.均值收敛（II 型失效）：很多模型追求全局高相关，拟合各类扰动普遍出现的应激、代谢改变等高频通用信号，丢失扰动独有的分子机制，无法区分不同干预的特异性效应。 4.向复杂生理系统迁移困难：虚拟细胞模型很难直接预测患者来源类器官、临床病人队列的生物学行为。现有生成模型难以同时解决上述全部挑战。本研究开发 AetherCell：构建统一、平台对齐的转录组隐空间，将高通量扰动信号对齐至临床转录组空间；引入特异性驱动学习框架抑制非特异性应激信号，提取扰动专属低频机制信号；衍生出两个下游模块： •AetherCell‑RP（AC‑RP）：高精度预测药物响应，支持患者分层、药物联合效应、基因型关联药物敏感性； •AetherCell‑DR（AC‑DR）：表型‑知识混合专家模型，用于药物重定位；最后通过干眼症、溃疡性结肠炎动物体内实验验证 AI 预测的候选药物。 2 结果 2.1 构建跨域多尺度虚拟细胞统一生成基础框架 AetherCell 采用主干‑卫星（Satellite‑Backbone）分层 VAE 架构。图 1｜跨平台扰动建模与零样本泛化统一生成框架 •图 1a：统一转录组流形构建：主干 VAE 基于 52 万条 RNA‑seq 数据学习通用隐空间；将 281 万条 L1000（仅检测 978 地标基因）扰动数据作为卫星模块，通过匹配对照组样本隐表示对齐至主干流形，消除平台批次差异。 •图 1b：多模态基础模型集成：小分子药物使用 MolFormer+LoRA 做化学结构嵌入；基因扰动将 ESM‑C 蛋白序列嵌入和 STRING 蛋白互作网络通过图神经网络 GNN 融合；跨注意力模块预测扰动带来的隐空间偏移量，叠加基线细胞状态得到扰动后细胞状态。 •图 1c：下游应用：支持细胞系、类器官、组织样本的药物 IC50 预测、药物协同、伴随诊断、药物重定位。 •图 1d、e 平台对齐评估：UMAP 可视化显示对齐前样本按测序平台聚类；经过锚定策略后相同细胞系的 RNA‑seq（圆形）与 L1000（三角形）样本聚合；ANOSIM R、轮廓系数（Silhouette）定量证明批次效应显著降低。 •图 1f 重构保真度：在未扰动 RNA‑seq、未扰动 L1000、药物处理、基因敲除 KO / 敲低 KD / 过表达 OE 样本，重构与真实样本中位数 PCC 达到 0.95，证明模型保留生物学信号。 2.2 AetherCell 从系统噪声中解析机制特异性分子特征模型在未见过细胞系、未见过化合物两种严格测试集开展基准对比，对比 CIGER、MultiDCP、PRnet、TranSiGen 等主流模型。图 2｜AetherCell 具备强泛化能力，实现机制特异性扰动预测 •图 2a 未见过细胞测试集：差异表达基因 DEG 的 log2FC 预测 PCC 中位数 0.82，显著优于基线模型。 •图 2b 未见过化合物测试集（难度更高）DEG PCC 中位数 0.83，证明对全新化学分子具备零样本预测能力。 •图 2c 扰动误识别率：越低代表预测越能区分不同扰动。AetherCell 低至 0.03；TranSiGen 为 0.20，其余基线 0.59‑0.90，基线模型容易混淆不同扰动的转录谱，发生 “均值收敛”。 •图 2d、e Systema 特异性得分：分离低频机制信号与通用应激噪声。未见过细胞得分 0.37；未见过化合物得分 0.41，远高于 TranSiGen（~0.12）。消融实验证明普通重构损失会导致模型收敛到通用应激信号；多尺度损失函数惩罚向通用背景偏移，监督驱动基因变化方向，保障输出每个扰动独有的分子指纹。 •图 2f、g 基因扰动泛化：训练中从未见过靶基因的测试条件下，基因过表达 OE、敲低 KD、敲除 KO 任务 DEG 的 PCC 全部 > 0.80，性能与化合物扰动相当。 2.3 全转录组预测以及向复杂 3D 组织体系泛化 L1000 平台只检测 978 个地标基因；AetherCell 解码器可以基于统一隐流形超分辨推断全基因组表达，零样本迁移至独立 RNA‑seq 数据集，不需要额外微调。图 3｜跨平台迁移，对复杂生物系统实现零样本泛化 •图 3a：独立细胞系 RNA‑seq 数据集（n=658）测试，AetherCell 在 DEG 倍数变化、全部基因表达两项指标显著优于 PRnet、TranSiGen。基线 TranSiGen 在 L1000 上效果尚可，迁移至真实 RNA‑seq 几乎失效。 •图 3b,c,g：吉西他滨处理 PANC‑1 胰腺癌细胞案例。预测与真实转录组 PCC=0.932；精准捕获 AURKA、CCNB2、CDC25C 等关键细胞周期基因变化；GSEA 富集结果精准还原药物机制：抑制 DNA 复制、DNA 修复、有丝分裂通路，同时激活免疫、肿瘤坏死因子应激通路。 •图 3d：86 组类器官扰动转录组数据集（12 种类器官，23 种药物）零样本测试，性能与细胞系水平接近，显著优于基线。 •图 3e,f,h：HSV 感染脑类器官 + IFNα 干扰素处理案例。训练集从未见过病毒感染、人脑发育相关数据；预测与真实转录组 PCC=0.908；准确捕获抗病毒通路激活，抑制神经发育、增殖模块，还原组织从增殖状态切换为免疫防御状态。 2.4 高精度药物响应预测、患者分层与临床转化基于扰动隐向量微调得到AetherCell‑RP（AC‑RP）。图 4｜机制驱动药物响应预测，向临床表型跨尺度泛化 •图 4a：GDSC2 药物敏感性数据集预测 IC50，AC‑RP PCC=0.92（24133 样本）；未见过细胞系测试 PCC=0.848。 •图 4b：区分药物响应 / 不响应二分类任务，GDSC AUROC=0.944，PRISM AUROC=0.982。 •图 4c,d 药物协同效应预测：DrugComb 数据集，AUROC=0.775，优于 DeepSynergy 等工具；细胞标签随机打乱（Cell Shuffle）对照组性能大幅下降，证明模型学习细胞特异性转录依赖，不是简单记忆药物药效。 •图 4e‑g 虚拟伴随诊断 CDx：通过模拟基因敲低模拟功能缺失突变，预测基因型带来药物敏感性改变。模拟 BRCA1 敲低，正确预测细胞对奥拉帕利、他唑帕利、pidnarulex 敏感性上升；对 CIViC 数据库 74 个临床药‑基因对，模型识别其中 60.81%。可用于筛选伴随诊断生物标志物。 •图 4h‑j 患者来源类器官 PDO 零样本预测：训练阶段从未见过原代组织数据；胰腺癌、卵巢癌、胃癌 PDO 药物敏感性预测与实验真实值显著相关（SCC 分别 0.602，0.482，0.622）。 •图 4k TCGA 临床病人队列：17 种癌症近 3000 例样本，仅微调少量适配器参数；16 种癌症里面 15 种 AUROC>0.80，实现未见过病人样本的药物响应分层。 2.5 表型‑知识混合专家系统挖掘全新治疗药物（AetherCell‑DR）现有药物重定位存在粒度‑通用性悖论：知识图谱擅长宏观疾病‑药物关联，缺少细胞异质性分辨能力；转录组方法捕捉表型逆转，但疾病信号稀疏、泛化能力差。构建 PK‑MoE（表型‑知识混合专家）架构 AC‑DR： 1.转录组专家：基于 AetherCell 平台无关的扰动隐向量，评估药物逆转疾病转录特征能力； 2.知识专家：基于生物医学知识图谱挖掘药物‑靶点‑疾病通路关联； 3.门控网络：动态分配两个专家权重，根据样本信号强度自适应融合两个专家输出。图 5｜基于表型‑知识混合专家 (PK‑MoE) 实现自适应药物重定位 •图 5a AC‑DR 架构示意图。 •图 5b：196 种全身性疾病药物预测任务，AC‑DR 中位数 AUROC=0.88，优于单独转录组专家（0.72）、单独知识专家 TxGNN（0.81）。 •图 5c‑f：眼科、消化、呼吸、肿瘤多疾病集上，AC‑DR 均优于单专家。 •图 5g,i 干眼症 DED 筛选特立氟胺：模型排名靠前候选，该药物原本用于多发性硬化。转录组专家预测其上调伤口愈合、细胞基质黏附通路，促进角膜上皮修复；知识专家推理通路：特立氟胺‑ABCG2‑UBC‑TGFβ1，调控眼部炎症；双通路提示药物同时修复组织 + 抑制炎症。训练知识图谱预先移除全部眼病相关条目，避免信息泄露。 •图 5h,j 溃疡性结肠炎 UC 筛选达比加群：原本是凝血酶抑制剂抗凝药。转录组预测上调血管伤口修复、细胞连接组装，修复肠道黏膜屏障；知识专家通路：达比加群‑ITGA5‑MMP9；MMP9 是 UC 组织破坏关键分子，提示药物稳定肠道微环境。 2.6 体内动物实验验证 AI 预测候选药物疗效分别构建 BAC 诱导干眼症小鼠、DSS 诱导溃疡性结肠炎小鼠模型，对两个 AI 发现老药新用候选开展体内验证。图 6｜在完全不同疾病模型上体内验证 AI 筛选得到的全新治疗候选药物干眼症（特立氟胺验证，阳性对照：依碳酸氯替泼诺 LE） •图 6a：BAC 造模，分组给药；n=5 / 组。 •裂隙灯（图 6b）、PAS 染色（图 6c）：特立氟胺组角膜浑浊减轻，杯状细胞数量显著提升（图 6d）；荧光素染色角膜缺损显著修复（图 6e）；角膜上皮厚度从损伤后～20μm 恢复至～38μm（图 6f）；泪液分泌显著恢复（图 6g），疗效和 FDA 上市阳性对照药物相当。溃疡性结肠炎（达比加群验证，阳性对照 5‑氨基水杨酸 5‑ASA） •图 6h：DSS 造模，给药 11 天；n=8 / 组。 •达比加群缓解全身性炎症，脾脏、肝脏指数恢复接近正常（图 6i,j）；组织 H&E 染色保护肠道黏膜屏障，减少炎症浸润（图 6k）；显著抑制结肠缩短（图 6l）；缓解体重下降（图 6m）；疾病活动指数 DAI 显著下降（图 6n）；不会加重肠道出血，反而降低粪便隐血，整体疗效对标临床一线药物 5‑ASA。 3 讨论 1.AetherCell 解决转录组领域 “数据‑效用悖论”，建立统一的虚拟细胞坐标系统，契合全球向非动物实验转化的趋势。 2.提出并解决 \\ 均值收敛（II 型失效）\\ 问题：单纯高全局相关不等于模型预测有效；需要用特异性指标（误识别率、Systema 特异性得分）评价扰动预测模型，优先保证机制分辨能力。 3.模型具备跨尺度泛化：从细胞、3D 类器官一直延伸到真实患者队列；AC‑RP 可以用于虚拟伴随诊断，模拟基因突变预测药物敏感性，弥补 PDO 成本高、构建周期长的缺陷。 4.AC‑DR 混合专家架构解决药物重定位 “粒度‑通用性悖论”，两个案例体内实验证明可以跳出传统药物研发思维，发现老药全新适应症。 5.研究局限性① 当前基于批量转录组，没有显式建模组织内部细胞异质性，未来可拓展单细胞版本； ② 扰动处理为静态快照，缺少时间动态，后续需要加入时序轨迹建模； ③ 仅使用转录组，未来需要整合蛋白组、代谢组构建多组学虚拟细胞。 4 数据与代码 •代码：https://github.com/Wenyuan‑AI4science/AetherCell •训练数据集：Zenodo https://zenodo.org/records/18295255 •数据源：L1000 (CMap LINCS)、GEO、GDSC、PRISM、DrugComb、TCGA、CIViC 等公开数据库。 •基金支持：国家自然科学基金、广东省重点研发计划、广州市科技计划。生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物产业+物理AI=生物智能产业智能官：NeuroAI 加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能（NeuroAI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能（NeuroAI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。版权声明：产业智能官（ID：NeuroAI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

2026-10-09

·同天生物

表观与转录类抑制剂全景

点击蓝字，关注我们新生 RNA 检测系列 · 药物观察三十多个靶点，上市的药只有一小把肿瘤药里有一个反直觉的现象。最早一批"表观遗传药"——DNA 去甲基化药物和阿扎胞苷、地西他滨，加上伏立诺他——到现在已经用了将近二十年；而过去十年文献里最热门的那些靶点，BET、CDK7、CDK9、LSD1、PRMT5，一个获批的都没有。直到最近两年，情况才起了变化：menin 抑制剂在 2024 年 11 月拿到第一个加速批准，2025 年又添了第二个（FDA 审批记录）。我们把 PubMed 上可归入"表观/转录类"的靶点类别梳理了一遍，共 32 类，再逐类核对它们的代表药物和临床阶段。这篇文章把结果摊开来讲：谁有药，谁没药，谁在升温，难在哪里。一、先划边界：什么算"表观/转录类" 这类药干预的其实是两层东西。一层是染色质——DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合体，它们决定基因"能不能被读到"；另一层是转录机器本体——RNA 聚合酶和它的各种激酶、辅助因子，决定基因"此刻读多快"。两层经常被混着叫"表观遗传药"，但药化逻辑完全不同：染色质层面的酶（甲基转移酶、去乙酰化酶）是典型的"酶-底物"关系，好筛、好做；转录机器是巨大的蛋白复合体，药物能下的手主要在激酶口袋和蛋白-蛋白界面，难度陡增。后面会看到，成药成绩单的差距正是从这里来的。按这个口径，我们把 32 类靶点从"离转录机器多近"排了十层：DNA 修饰 → 组蛋白乙酰化/甲基化 → 溴结构域阅读器 → 染色质重塑 → 转录机器本体（CDK7/9/12/13、CDK8/19、Pol I、XPB）→ 复合物组装（menin–KMT2A）→ 靶向降解剂 → 剪接体/m6A/核输出等相邻层 → 信号通路（CDK4/6、MEK、JAK，间接改变转录程序）。二、最早成药的都是"染色质调音师" DNA 去甲基化药物（HMA）是这一类的地基。阿扎胞苷和地西他滨"十多年来一直是高危骨髓增生异常肿瘤的标准治疗"（Blood 2025，PMID 39808802）。这个方向近年最大的变化是口服化：口服阿扎胞苷（CC-486）在首缓解 AML 维持治疗的三期随机对照试验中延长了生存（NEJM 2020，PMID 33369355——值得注意的是它并非注射剂型的生物等效替换，而是独立成药）；口服地西他滨加胞苷脱氨酶抑制剂 cedazuridine 完成了注册性三期交叉试验，暴露量与静脉剂型相当（Lancet Haematol 2024，PMID 38135371）。 HDAC 抑制剂紧随其后。伏立诺他是第一个获 FDA 批准的 HDAC 抑制剂，用于皮肤 T 细胞淋巴瘤（PMID 17594194）；中国自主研发的西达本胺在复发难治外周 T 细胞淋巴瘤的关键二期后获批，383 例真实世界数据支持了它的使用（Ann Oncol 2015；J Hematol Oncol 2017，PMID 26105599）。但要如实记录的是：HDAC 抑制剂在血液肿瘤里表现突出，在实体瘤的单药临床却一直令人失望（Trends Pharmacol Sci 2018，PMID 29233541）——"调音"调得太广，是这个家族的原罪。 EZH2 抑制剂是精准化的第一次成功。tazemetostat 于 2020 年 1 月获美国加速批准，用于 SMARCB1/INI1 缺失的晚期上皮样肉瘤（Drugs 2020，PMID 32166598），随后扩展到血液肿瘤；valemetostat 则做了 EZH1/EZH2 双重抑制，2022 年 9 月在日本获批用于成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（Drug Discov Ther 2022，PMID 36310058）。三、menin是转折点——第一次按"转录程序"成药上面这些药打的还是染色质上的"酶"。menin 抑制剂打的是蛋白-蛋白相互作用：KMT2A 重排或 NPM1 突变的白血病，靠 menin–KMT2A 复合物把 HOXA 等胚胎程序钉在"开"的位置，抑制剂把这个界面拆掉，程序塌了。 revumenib 在 2024 年 11 月拿到 FDA 加速批准，用于复发难治 KMT2A 重排白血病——这是"转录程序靶向"第一次成药（Hematology 2025 教育专辑综述，PMID 41347983）。2025 年 10 月它的适应证扩展到 NPM1 突变 AML；紧接着 11 月 13 日，ziftomenib（Komzifti）获 FDA 完全批准，用于复发难治 NPM1 突变成人 AML（FDA 审批记录；注册研究 KO-MEN-001，NCT04067336，n=112，CR+CRh 率 21.4%）。同类在研的 bleximenib、enzomenib、BMF-219 在重度经治患者中显示出相近量级的缓解率（完全缓解率 20%–35%，总缓解率 45%–65%，PMID 41347983）。 20%–35% 这个数字同时也说明了问题：单药够不到多数人，联合是必经之路，而耐药已经出现——通过染色质聚焦的 CRISPR 筛选，研究者已经定位了非经典 menin 靶点的表观遗传重塑如何介导耐药（Blood 2024，PMID 39158067）。四、其他还在排队的药物：转录机器本体与阅读器再往转录机器本体走一步，就全是"零上市"区了。 BET 抑制剂是十年里最热的靶点，十年间启动了超过 70 项临床试验（Pharmacol Ther 2023，PMID 36739915），到目前为止还没有一个走到上市。走得最远的是 pelabresib：联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的三期 MANIFEST-2 已发表（Nat Med 2025，PMID 40065169），仍未获批。临床受挫的一个公认因素是血小板毒性——这也是为什么后来出现了只结合 BD2 溴结构域、希望保留抗肿瘤同时改善治疗窗的第二代设计（Nature 2020，PMID 31969702）。转录 CDK 家族的处境类似。CDK9 是"转录成瘾"最直接的打击点，在研分子两位数，没有一个上市（综述见 Clin Exp Med 2026，PMID 42201387）；CDK7 的 samuraciclib 在晚期乳腺癌完成 I 期剂量扩展（Nat Commun 2023，PMID 37488191）；CDK8/19 全球唯一进入临床的选择性抑制剂 RVU120（romaciclib）正在探索与维奈克拉联合克服耐药（2026）；RNA 聚合酶 I 抑制剂 CX-5461/pidnarulex 作为 first-in-class 拿到了快速通道资格（J Transl Med 2025，PMID 40251554）；TFIIH 解旋酶亚基 XPB 方向，雷公藤衍生物 minnelide 已在早期临床证明安全性与初步活性（JCI Insight 2024，PMID 38602775）。染色质修饰酶这一侧，"零上市"名单同样很长。DOT1L 抑制剂 pinometostat 做了最清晰的机制验证——H3K79 甲基化确实被打掉了——但需要 28 天持续静脉输注，临床活性有限，止步 I 期（Blood 2018，PMID 29724899）。LSD1 抑制剂 iadademstat 完成了复发难治 AML 的首次人体试验（JCO 2020，PMID 33052756），bomedemstat 在骨髓增殖性肿瘤方向推进到二期以后（PMID 37804041）。PRMT5 的故事最有代表性：第一代抑制剂全部卡在剂量限制性血液学毒性——PRMT5 本身是造血必需基因（J Med Chem 2025，PMID 40846646）；第二代的思路换成了"合成致死"，利用 MTAP 缺失肿瘤（约占实体瘤 10%–15%）细胞内 MTA 蓄积这一特点，做 MTA 协同型抑制剂，代表药 AMG 193 已完成 I 期剂量探索（Ann Oncol 2024，PMID 39293516）。p300/CBP 的 inobrodib 在髓系白血病里展示了从增强子上快速驱逐共激活因子的药效学（Cancer Cell 2023，PMID 37995682）；KAT6 抑制剂 PF-07248144 完成 107 例 ER 阳性乳腺癌 I 期（Nat Med 2024，PMID 38824244）。还有两个"正在试错"的方向值得记录。BRD9 降解剂 FHD-609 在滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失肿瘤做了 I 期（Clin Cancer Res 2025，PMID 39660994），但 BRD9 方向的两个降解剂项目后来都因心脏安全性信号（QTc 延长）终止——这也是我们药物全景表里记下的共性教训。剪接体调节剂 H3B-8800 在 SF3B1 突变低危 MDS 完成了 I 期扩展（Leuk Res 2025，PMID 40651101），此后未再见推进。倒是"相邻层"里出了一个意外赢家：核输出蛋白 XPO1 的抑制剂 selinexor 已获批用于多发性骨髓瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Nat Cancer 2022，PMID 35668193）——它压的是 RNA 和蛋白的"出关"，不是转录本身，又一次说明边界要划清。五、热度：只看文献总量会被骗哪个靶点热？如果按摘要词频数文献总量，得到的榜单会被"老前辈"刷屏：HDAC 一万八千余篇、DNMT 七千余篇——几十年积累加大量间接研究。更公平的口径是看近三年文献占该靶点历年总量的比例，也就是升温速度。按这个口径，升温最快的前三名是：分子胶/靶向降解剂（78%，377 篇总量）、menin（69%，391 篇）、SMARCA2/4（52%，418 篇）。紧随其后的是KAT6A/B（47%）、BRD9（46%）、CDK12/13（44%）、PRMT（43%）。而十年前最热的 BET 只剩 25%，文献量最大的 CDK9（1,280 篇）近三年占比仅 14%——不是不热了，是热度从"能不能做出来"转移到了"做了临床之后为什么不行"。顺带一个交叉观察：把"×肿瘤免疫"作为第三口径算下去，SMARCA2/4 和 SETD2/NSD2 与免疫的交叉占比最高，而 CDK7、CDK9 最低——转录机器激酶与免疫逃逸的交叉地带，文献上仍是洼地。六、为什么这么难？把失败案例摆在一起，能提炼出三条共性。第一是治疗窗：转录机器是通用机器，造血细胞对它格外敏感——BET 的血小板毒性、第一代 PRMT5 的血液学毒性，都卡在同一个地方。第二是药效学标志物：CDK9 抑制剂快速下调 MCL-1 是典型标志，但标志物下调不等于病人获益，中间隔着肿瘤依赖性的验证。第三是耐药的程序化：menin 耐药不是靶点突变那么简单，是整个表观状态换了一套方案（PMID 39158067）——打"程序"的药，输赢都在程序层面结算。机会也在同一个地方。"转录成瘾"意味着肿瘤细胞对被自己改写的程序有依赖，依赖就是窗口。而近三年占比第一的分子胶/降解剂路线，正好提供了"不占酶活口袋"的新武器：IKZF2 分子胶为免疫治疗重塑 Treg（Cell Chem Biol 2023，PMID 36863346），NRF2 的共价变构分子胶压制氧化程序依赖的肿瘤（Cancer Discov 2026，PMID 41417010）——降解把"抑制"升级成了"清除"，这是这个榜单上最值得盯的一条线。七、新生RNA检测的应用这些药物的临床前故事，几乎都讲到同一句话："给药之后，致癌转录程序塌了。"但塌没塌、塌多快、先塌哪一块——稳态 RNA-seq 测不出来，它混着转录速率和 RNA 稳定性两件事，还要等半天到一天才看得到。文献里已经出现更好的做法：RVU120 的工作用时间分辨的多组学直接拆 CDK8 阻断后的表观与转录后果（PMID 42587822）；menin 耐药研究靠染色质层面的系统筛选定位改写路径（PMID 39158067）。在这套研究范式里，短脉冲代谢标记（4sU/EU，分钟级）加富集的新生 RNA 测序，读到的正是"药物打上去之后第一小时哪些基因的转录直接变了"——判断直接靶点与继发效应、验证药效学、追踪耐药改写，用的都是同一个读数。如果你正在做 BET、CDK9、menin 或降解剂的机制研究，这一步是绕不开的，同天生物即提供成熟的EU-Click新生RNA捕获试剂盒，也提供GRO-seq、PRO-seq、NET-seq、SLAM-seq等相关技术服务。 ▲扫码添加微信，关注更多信息数据说明靶点分类与在研分子数量整理自本机构《直接作用于转录起始与延伸环节的药物全景》数据表（82 条药物记录，2026-10 整理）；文献计数为 PubMed 摘要词频（检索日期 2026-10-07，口径为"直接作用于表观/转录机器"的类别，检索式与全部数据留档备查）；获批信息以 FDA 审批公告为准（revumenib：2024-11 首批、2025-10 扩展 NPM1；ziftomenib：2025-11-13 批准，Komzifti）。正文所有机制与临床结论均标注 PMID 可溯源。本文为科研方法视角的文献综述，不构成任何诊断、用药或投资建议。 #表观遗传 #转录调控 #靶向药 #药物研发 #BET抑制剂 #menin抑制剂 #靶向蛋白降解 #转录成瘾 #临床试验 #肿瘤治疗产品与技术服务关于我们天津异域同天生物科技有限公司（简称 "同天生物"）专注生命科学研究工具与技术服务，业务覆盖转录与表观研究、组织样本前处理、体外诊断原料与快速检测三大板块，并前瞻布局单细胞新生RNA测序产品线；同时面向科研体系开展 "产品与项目转化辅导" 公益服务，助力中国科研试剂与仪器的创新发展。同天生物新生RNA/Hi-CUT/CUT&Tag 组织解离整体解决方案量子点/胶体碳/检测试纸条

临床3期加速审批临床2期

2026-08-25

·PRNewswire

Senhwa Completes Enrollment in Phase 1b CX-5461 Expansion Trial; CSR Expected in Q1 2027

TAIPEI, Aug. 25, 2026 /PRNewswire/ -- Senhwa Biosciences, Inc. (TPEx: 6492) today announced that it has completed enrollment in its Phase 1b expansion trial evaluating pidnarulex (CX-5461) monotherapy in patients with advanced solid tumors harboring BRCA1/2, PALB2, or other homologous recombination deficiency (HRD)-associated alterations. With enrollment complete, the study will proceed to data review and reconciliation, database lock, and comprehensive statistical analysis. The Clinical Study Report (CSR) is expected in the first quarter of 2027. The final analysis is expected to inform decisions on indication prioritization, biomarker-based patient selection, potential combination strategies, and the next stage of CX-5461's clinical development. The findings may also support Senhwa's global licensing and strategic partnering efforts. Patients who continue to derive clinical benefit at the end of the main treatment period, as determined by investigators, may enter the protocol-defined extension phase and continue receiving CX-5461. Ongoing treatment and follow-up will provide additional data on the durability of disease control, longer-term safety, and overall clinical benefit. The Phase 1b trial evaluates CX-5461 monotherapy in heavily pretreated patients with advanced DNA repair-deficient solid tumors. Enrolled tumor types include pancreatic, breast, and ovarian cancers. Patients had received a median of six prior lines of therapy (range, 1-14), and most had received multiple standard-of-care treatments, including PARP inhibitors. This population has limited treatment options and substantial unmet medical need. "Completing enrollment marks an important clinical milestone for the CX-5461 Phase 1b expansion trial," Senhwa said. "Our focus now is on data reconciliation, database lock, and comprehensive statistical analysis to assess the safety, antitumor activity, durability of disease control, and overall clinical benefit of CX-5461 in this heavily pretreated population. These mature data will inform our next clinical development steps." PARP inhibitors remain central to the treatment of homologous recombination deficiency (HRD)-associated cancers, including ovarian, breast, pancreatic, and prostate cancers. HRD and DNA damage response (DDR) remain major areas of development in precision oncology. However, many patients eventually develop resistance to PARP inhibitors or experience disease recurrence, underscoring the need for effective later-line treatment options. CX-5461 is a first-in-class G-quadruplex stabilizer designed to exploit vulnerabilities in DNA repair-deficient tumors through a mechanism distinct from PARP inhibition. Preliminary data presented at the 2026 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting showed that, in an exploratory advanced ovarian cancer cohort led by Dr. Amit Oza, CX-5461 achieved a disease control rate of nearly 60% among 16 patients with BRCA mutations, all of whom had previously received PARP inhibitor therapy. These preliminary findings indicate antitumor activity in a heavily pretreated population and support further evaluation of CX-5461 as a potential later-line option, including for patients previously treated with PARP inhibitors. They also provide a clinical rationale for evaluating CX-5461 in combination with PARP inhibitors, immunotherapies, antibody-drug conjugates, and other precision oncology agents. As the HRD treatment landscape moves beyond PARP inhibitor monotherapy toward resistance-overcoming and biomarker-driven combinations, Senhwa believes CX-5461's differentiated mechanism and emerging clinical data may support its use in future HRD/DDR combination regimens. About Senhwa Biosciences Senhwa Biosciences, Inc. is a Taiwan-based clinical-stage biotechnology company developing novel oncology therapies for cancers with significant unmet medical needs. Its pipeline includes CX-5461 and CX-4945, which are being evaluated in solid tumors and hematologic malignancies through global clinical and research collaborations. For more information, visit: SOURCE Senhwa Biosciences, Inc. 21% more press release views with Request a Demo

临床1期ASCO会议临床结果免疫疗法

100 项与 Pidnarulex 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
伯基特淋巴瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2027-01-11
高级别B细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排	临床2期	美国	National Cancer Institute	2027-01-11
大肠腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2026-08-10
转移性结直肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2026-08-10
不能切除的大肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2026-08-10
微卫星稳定型结直肠癌	临床2期	美国	生华生物科技股份有限公司	2026-03-01
血液肿瘤	临床2期	澳大利亚	-	2021-01-12
卵巢癌	临床2期	美国	生华生物科技股份有限公司	2021-01-10
乳腺癌	临床2期	加拿大	生华生物科技股份有限公司	2018-09-07
HER2阳性实体瘤	临床1期	美国	National Cancer Institute	2026-10-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04890613 (Phase Ib expansion study of CX-5461, ESMO2024)	临床1期	晚期恶性实体瘤 BRCA2 \| PALB2 \| BRCA1 ... 更多	28	CX-5461 250 mg/m2	餘鬱淵夢窪簾觸鑰壓壓(夢鑰構構鬱齋選廠膚鑰) = 2 palmar-plantar erythrodysesthesia, 2 photosensitivity, 1 ocular photosensitivity; no grade 4 AE 鏇襯鏇淵憲醖鏇餘壓夢 (膚獵鹽遞廠網壓糧積窪 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT04890613 (Phase Ib expansion study of CX-5461, ESMO2024)	临床1期	晚期恶性实体瘤 BRCA2 \| PALB2 \| BRCA1 ... 更多	28	CX-5461 325 mg/m2		积极	2024-09-14
NCT02719977 (Pubmed \| Nat Commun) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	40	CX-5461	壓鹹艱襯憲簾鑰鏇遞壓(積淵鏇積築夢衊網鏇壓) = 475 mg/m2 days 1, 8 and 15 every 4 weeks 構糧衊願簾憲鹹鏇鏇製 (鏇襯淵積醖鹽獵廠獵醖 )	积极	2022-06-24
SABCS2020	临床1期	DNA修复缺陷障碍 BRCA1/2 deficient \| HR-deficient tumors	40	CX-5461	壓艱衊齋鹽蓋淵繭積壓(糧衊積齋鏇繭膚鑰糧醖) = 鏇襯製構觸艱觸醖簾淵衊夢鏇獵憲鬱願製觸廠 (窪鑰窪製觸顧範選鹹餘 )	积极	2020-02-15
ACTRN12613001061729 (ASCO2015)	临床1期	血液肿瘤	13	CX-5461	願繭餘觸網築選範構顧(範築蓋選衊艱鏇淵範製) = Other adverse events (AEs) have been mild cytopenias related to underlying disease 鹹艱觸淵願窪蓋糧壓積 (壓觸鬱積糧鬱選夢獵鏇 ) 更多	-	2015-05-20