POLQ inhibitor(AstraZeneca)

合成致死机制的革新 1. 合成致死概念的起源与发展 合成致死，这一肿瘤药物研发的热点领域，揭示了非致死基因协同作用导致细胞死亡的现象。该概念可追溯至1922年，那时美国遗传学家卡尔文在果蝇研究中发现，同时具有pd和Pdr双基因突变的果蝇无法存活，而单独突变任一基因并不会导致果蝇死亡。直至1946年，西奥多·多布赞斯基进一步阐释了这一现象，正式提出了“合成致死”的概念，用以描述基因间的互补性致死效应。 1. 合成致死在肿瘤治疗中的应用 自1946年西奥多·多布赞斯基提出“合成致死”概念以来，这一领域在肿瘤学疗法开发中逐渐崭露头角。2014年，FDA批准了首款PARP抑制剂——奥拉帕利，标志着合成致死原理在抗癌药物研发中的应用获得重要突破。如今，全球已有6款PARP抑制剂药物获批上市，2020年市场规模已超过31.35亿美元，预计至2023年，销售额将激增至45亿美元。这一系列的成就，不仅激发了科研人员对合成致死领域的进一步探索，也为肿瘤学疗法带来了新的希望。 展望未来，合成致死领域的研究将围绕两个方面展开。一是深化对PARP靶点的探索，力求通过差异化设计来克服耐药性问题，例如开发针对PARP家族中其他亚型的药物或改进下一代PARP抑制剂。二是借助新技术手段，广泛筛选合成致死疗法的潜在靶点，为新型药物的开发奠定坚实基础。随着科学技术的不断进步和细胞损伤修复机制研究的深入，除了PARP之外，ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BRCA、RAD51、MAT2A和POLQ等蛋白也逐渐浮出水面，它们在DNA损伤修复中扮演着举足轻重的角色，并有望成为未来合成致死药物研发的新靶点。 靶点与药物开发 1. 合成致死相关靶点研究 图2展示了全球范围内正在研发的合成致死相关靶点化合物的情况。这些靶点包括PARP、ATR、ATM等，它们在DNA损伤修复中发挥着关键作用，并有望为抗癌药物研发带来新的突破。随着科学技术的不断进步，这些靶点的研究和药物开发正成为全球科研人员的关注焦点。 2. POLQ在双链断裂修复中的作用 在哺乳动物细胞中，双链断裂（DSB）主要通过同源重组（HR）进行修复，此外还有非同源末端连接（NHEJ）途径，以及目前了解尚少的“替代”末端连接（a-EJ）途径。而人类DNA聚合酶θ（Polθ或POLQ）则参与Theta介导的末端连接（TMEJ）过程，这一途径也被称作替代非同源末端连接（alt-NHEJ）或微同源介导的末端连接（MMEJ），它为双链碱基修复（DSBR）提供了额外的修复方式。在同源重组修复缺陷（HRD）的情况下，通过抑制POLQ可以引发合成致死效应。 3. POLQ抑制剂的设计与优化 Martin等人通过高通量筛选和结构优化，开发了高效的POLQ抑制剂。他们采用了一种高效的高通量DNA引物延伸实验，用于测量全长（残基2−2590）POLQ的聚合酶活性。利用此方法，他们广泛筛查了约165,000种化合物，从而发现了多种在低微摩尔浓度范围内能有效抑制POLQ的抑制剂。 经过筛选和优化，研究者们发现了一种苗头化合物1，并对其进行了结构修饰，通过引入亲脂性取代基如三氟甲基（2）和异丙基（8），显著提升了化合物的活性。随后，他们解析了化合物5的晶体结构，发现其在与核苷酸结合位点相邻的手指亚域内结合，形成了紧密的疏水环境。 进一步的研究与优化使得他们成功发现了体内有效的探针化合物ART812（43）。该化合物在不同物种的体外清除率表现为低至中等水平，并在小鼠和大鼠中展现出良好的口服生物利用度。 4. 临床试验与未来展望 Artios Pharma启动了多项临床试验，特别是关于ART4215与PARP抑制剂的组合治疗，有望在2025年取得重要成果。2021年8月5日，Artios Pharma在clinicaltrials网站公布了其创新药物ART4215的临床登记详情。同时，2022年8月10日，Artios Pharma宣布已启动一项关于ART4215与PARP抑制剂他拉唑帕利（talazoparib）联合治疗BRCA缺陷型乳腺癌的II期研究。 随着对POLQ抑制剂进一步研发的深入，其可能成为单独或与PARP抑制剂和DNA损伤剂联合治疗遗传定义的癌症亚群的有效手段。这些研究为未来的临床应用铺平了道路，同时也标志着合成致死领域的新高度。

2025年12月7日，国家医保局人力资源社会保障部发布《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知。其中，新版医保药品目录共新增114种药品中，其中包含36种抗肿瘤药物，覆盖了肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤等多个癌种[1]。 在首版《商业健康保险创新药品目录（2025年）》中，共有19款创新药被纳入，其中抗肿瘤药物占14款，包括5款CAR-T细胞治疗产品。这些药品的纳入，让更多癌症患者能够减轻经济负担，有机会延长生存期[1]。 新版药品目录自2026年1月1日起正式执行。对于本次目录调整中未成功续约被调出目录的协议期内谈判药品，为保障用药连续性，给予其6个月的过渡期，2026年6月底前医保基金可按原支付标准继续支付[1]。 新增抗肿瘤药物共36种[2] 序号 药品名称 病种 医保报销适应症 1 利厄替尼片 肺癌 限：1.具有表皮生长因子受体(EGFR) 外显子19缺失或外显子21(L858R)置换 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌(NSCLC)成人患者的一线治疗；2.既 往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗 时或治疗后出现疾病进展，并且经检 测确认存在EGFR T790M突变阳性的局 部晚期或转移性NSCLC成人患者。 2 盐酸佐利替尼片 肺癌 限具有表皮生长因子受体(EGFR)19号 外显子缺失或外显子21(L858R)置换突 变，并伴中枢神经系统(CNS)转移的局 部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 成人患者的一线治疗。 3 己二酸他雷替尼胶囊 肺癌 限ROS1阳性的局部晚期或转移性非小 细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 4 氟泽雷塞片 肺癌 限至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)G12C突变型的 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 5 枸橼酸戈来雷塞片 肺癌 限至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)G12C突变型的 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 6 格索雷塞片 肺癌 限至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)G12C突变型的 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 7 注射用瑞康曲妥珠单抗 肺癌 限存在HER2(ERBB2)激活突变且既往接 受过至少一种系统治疗的不可切除的 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)成人患者。 8 普拉替尼胶囊 肺癌／甲状腺癌 限：1.转染重排(RET)基因融合阳性的 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)成人患者；2.需要系统性治疗 的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样 癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者； 3.需要系统性治疗且放射性碘难治的 晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成 人和12岁及以上儿童患者。 9 塞普替尼胶囊 肺癌／甲状腺癌 限：1.转染重排(RET)基因融合阳性的 局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)成人患者；2.需要系统性治疗 的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样 癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者； 3.需要系统性治疗且放射性碘难治的 晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成 人和12岁及以上儿童患者。 10 派安普利单抗注射液 肺癌／鼻咽癌／淋巴瘤 限：1.至少经过二线系统化疗的复发 或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患 者；2.局部晚期或转移性鳞状非小细 胞肺癌(NSCLC)的一线治疗；3.既往接 受过二线及以上系统治疗失败的复发/ 转移性鼻咽癌成人患者；4.复发或转 移性鼻咽癌的一线治疗。 11 注射用芦康沙妥珠单抗 肺癌／乳腺癌 限：1.既往至少接受过2种系统治疗 (其中至少1种治疗针对晚期或转移性 阶段)的不可切除的局部晚期或转移性 三阴性乳腺癌成人患者；2.经表皮生 长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)和含铂化疗治疗后进展的EGFR基 因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞 状非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 12 卡匹色替片 乳腺癌 限联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体(HR)阳性、 人表皮生长因子受体2(HER2)阴性且伴 有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变 的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者 。 13 吡洛西利片 乳腺癌 限：1.与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌成人 患者；2.既往转移性阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种化疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌成人患者。 14 枸橼酸伏维西利胶囊 乳腺癌 限联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR) 阳性、人表皮生长因子2(HER2)阴性的复发或转移性成年乳腺癌患者。 15 盐酸来罗西利片 乳腺癌 限：1.与芳香化酶抑制剂联合使用作 为初始内分泌治疗的激素受体(HR)阳 性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性 (HR+/HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌成人患者；2.与氟维司群联合用于既 往接受内分泌治疗后疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性(HR+/HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。 16 伊那利塞片 乳腺癌 限联合哌柏西利和氟维司群，用于内分泌治疗耐药(包括在辅助内分泌治疗 期间或之后出现复发)、PIK3CA突变、 激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子 受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性 乳腺癌成人患者。 17 恩替司他片 乳腺癌 限联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体(HR)阳性、人类表皮生长因子受 体-2(HER-2)阴性，经内分泌治疗复发 或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患 者。 18 艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液 宫颈癌 限既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 19 苹果酸法米替尼胶囊 宫颈癌 限联合注射用卡瑞利珠单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。 20 注射用苏维西塔单抗 卵巢癌／腹膜癌 限铂耐药后接受过不超过1种系统治疗 的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原 发性腹膜癌的治疗。 21 塞纳帕利胶囊 卵巢癌／腹膜癌 限晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 22 尼拉帕利阿比特龙片 前列腺癌 限携带胚系和/或体系BRCA基因突变的 转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者 (mCRPC)。 23 氘恩扎鲁胺软胶囊 前列腺癌 限接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展，且既往未接受新型雄激素受体抑制剂的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。 24 盐酸伊立替康脂质体注射液 胰腺癌 限接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。 25 盐酸伊立替康脂质体注射液(Ⅱ) 胰腺癌 限既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的治疗。 26 紫杉醇口服溶液 胃癌 限一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者。 27 西妥昔单抗N01注射液 肠癌 限与FOLFOX或FOLFIRI方案联合用于一 线治疗RAS基因野生型的转移性结直肠 癌。 28 菲诺利单抗注射液 头颈部癌／肝癌 限：1.复发性和/或转移性头颈部鳞状 细胞癌的一线治疗；2.联合贝伐珠单 抗用于既往未接受过系统治疗的不可 切除或转移性肝细胞癌的患者。 29 塔戈利单抗注射液 鼻咽癌 限：1.既往接受过二线及以上化疗失 败的复发或转移性鼻咽癌患者的治 疗；2.复发或转移性鼻咽癌患者的一 线治疗。 30 芦沃美替尼片 神经纤维瘤 限：1.2岁及2岁以上伴有症状、无法 手术的丛状神经纤维瘤(PN)的I型神经纤维瘤病(NF1)儿童及青少年患者；2. 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)和组织细胞肿瘤成人患者。 31 格菲妥单抗注射液 淋巴瘤 限：1.既往接受过至少两线系统性治 疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)成人患者; 2.不适合自体造血 干细胞移植(ASCT)的复发或难治性弥 漫大B细胞淋巴瘤非特指型(DLBCL NOS)成人患者。 32 匹妥布替尼片 淋巴瘤 限既往接受过至少两种系统性治疗(含 布鲁顿氏酪氨酸激酶[BTK]抑制剂)的 复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人 患者。 33 马来酸阿可替尼片 白血病／淋巴瘤 限：1.慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小 淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者; 2.既 往至少接受过一种治疗的成人套细胞 淋巴瘤(MCL)患者。 34 艾伏尼布片 白血病 限诊断为携带易感异柠檬酸脱氢酶- 1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓 系白血病(AML)成人患者。 35 艾沙妥昔单抗注射液 多发性骨髓瘤 限：1.不适合自体干细胞移植(ASCT) 的新诊断的多发性骨髓瘤成人患者； 2.既往接受过至少一线治疗(包括来那 度胺和蛋白酶体抑制剂)的多发性骨髓 瘤成人患者。 36 醋酸阿比特龙片(Ⅱ) ／ ／ 纳入商业保险的CAR-T产品[3] 药品名称 商品名 适应症 上市许可持有人 阿基仑赛注射液 奕凯达 本品为经基因修饰的靶向人CD19的嵌合抗 原受体自体T(CAR-T)细胞，用于治疗：1. 一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12 个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。本适应症为附条件批准上市，上 市后将提供更多的有效性和安全性数据； 2.既往接受二线或以上系统性治疗后复发 或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型 (NOS)，原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL) 、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转 化的DLBCL。 复星凯瑞（上海）生物科技有限公司 纳基奥仑赛注射液 源瑞达 适用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴 细胞白血病。 合源生物科技股份有限公司 瑞基奥仑赛注射液 倍诺达 1.经过二线或以上系统性治疗后成人患者 的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥 漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡性淋 巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级 滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤 、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或 BCL-6重排(双打击/三打击淋巴瘤)。本品 适应症为附条件批准上市，更多的有效性 和安全性数据待上市后研究提供；2.经过 二线或以上系统性治疗的成人难治性或24 个月内复发的滤泡性淋巴瘤，包括组织学 分级为1、2、3a级的滤泡性淋巴瘤。本品 适应症为附条件批准上市，更长时间的有 效性数据待上市后研究提供；3.经过包括 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗在内的二线 及以上系统性治疗的成人复发或难治性套 细胞淋巴瘤。 上海药明巨诺生物科技有限公司 伊基奥仑赛注射液 福可苏 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展(至少 使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节 剂)。 南京驯鹿生物医药有限公司 泽沃基奥仑赛注射液 赛恺泽 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展(至少 使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节 剂)。 恺兴生命科技（上海）有限公司 今年新增36个抗癌药进入医保，对肿瘤患者来说，无疑是一个振奋人心的消息，但不是每个患者的病情都符合医保报销适应症，甚至有些患者会面临无药可用。对于病情进展，又没有合适的治疗方案的肿瘤患者来说，可以选择参加临床试验。 每一个药物上市之前，都需要经过临床试验，现在国内有多个肿瘤相关的临床试验项目正在进行中，欢迎咨询！  项目 靶点 适应症 要求 TL118 NTRK 实体瘤 ≥18岁，标准治疗失败 TL118 NTRK 儿童晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤 刚出生至未满18周岁 VC004 NTRK 实体瘤 ≥12岁，初治/经治的均可 ICP-723 NTRK 实体瘤 2~12岁，标准治疗失败 GT307 TIL疗法 实体瘤 18~60岁，标准治疗失败 质子治疗 实体瘤 ≥18 岁，无需进展有可测量病灶 KY-0301 ADC药物 实体瘤 18~75 DAT-1604 POLQ抑制剂 实体瘤 ≥18岁，标准治疗失败 MSLN-CAR-T CAR-T疗法 间皮瘤、卵巢癌 18~70岁，二线治疗失败的患者 GT201 TIL疗法 肺癌，黑色素瘤(肢端型、皮肤型) 18~60岁，标准治疗失败 TC-N201 TCR-T疗法 滑膜肉瘤、黏液圆细胞脂肪肉瘤 18～70 岁，标准治疗失败 NW-101 TCR-T疗法 卵巢癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤、肺鳞癌、食管癌 18~70，标准治疗失败 NW-301 TCR-T疗法 肺鳞癌，胰腺癌，结肠癌 18 岁至 70 岁，两线化疗以后即可入组 LB1410 PD-1/TIM-3双抗 宫颈癌、肝细胞癌 18~75，一线进展，既往有且仅有一次免疫治疗，且免疫用药半年以上， 同时之前免疫治疗最好发生过PR或CR。 纳米炭铁混悬注射液 瘤内给药 胃癌，胰腺癌、乳腺癌、肺癌、等实体瘤 18~80，标准治疗失败 KNT-0916 FGFR2 肺癌、胆管癌 18-75 岁，标准治疗失败 GC101 TIL疗法 宫颈癌，卵巢癌、黑色素瘤、肺癌 18~75，一线失败的患者 YSCH-01 瘤内给药 三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、脂肪肉瘤 ≥18 岁，标准治疗失败 GenSci128 片 TP53 Y220C 实体瘤 ≥18 岁，标准治疗失败 FDA022-BB05 ADC药物 her2表达子宫内膜癌，her2高表达尿路上皮癌 18-75 岁，标准治疗失败 SY-5933片联合CT-707片 KRAS G12C 肺癌结直肠癌、胰腺癌等实体瘤 ≥18岁，标准治疗失败 HJ891 KRAS G12C 实体瘤（除肺癌） ≥18 岁，标准治疗失败，未用过KRAS 工程化T细胞疗法 CAR-T疗法 卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌。注意：宫颈癌-鳞癌、病理亚型为透明细胞癌的不推荐 18-70 岁，标准治疗失败 ASN-3186 BRCA/SMARCA4 BRCA突变的卵巢癌（包括原发腹膜癌、输卵管癌）、BRCA突变的乳腺癌、SMARCA4缺失的非小细胞肺癌 ≥18岁，至少一线治疗失败 XNW29016 PARG抑制剂 卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、其他有HRD阳性或者HRR突变的实体瘤 ≥18 岁，标准治疗失败 KY0118 PD1/IL2融合蛋白 胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌非小细胞肺癌 18<75岁，经局部治疗或局部治疗后进展均可 凯石招募——临床试验招募平台 肿瘤患者申请参加临床试验须知： 参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。 目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。 正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。 企业商务合作请联系：18516873961 👉点击上面公众号名片 关注我们👈 参考文献： 1.国家医保局人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知，国家医疗保障局官网，文章发布于2025年12月7日. https://www.nhsa.gov.cn/art/2025/12/7/art_104_18970.html 2. 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2025年）》. 3. 《商业健康保险创新药品目录（2025年）》.