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本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！ 作者：刘意林，宁黎丽，李芳，安娜，哈莉，郭志鑫 本文通过介绍日本厚生劳动省对化学药品先发品的确定路径及管理模式 ，为我国拟选择日本上市先发品作为参比制剂的仿制药研发企业提供参考，同时为监管机构对我国化学仿制药参比制剂的确定提供参考。 仿制药在保障居民临床用药需求上具有极其重要的作用。美国、欧盟和日本也存在仿制药质量和疗效良莠不齐的现象，美国、欧盟和日本均通过不同方式对已上市药品开展过上市后再评价。开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）也属于对已上市药品的再评价范畴，一致性评价为提升我国制药行业整体水平、保障药品安全性和有效性、促进医药产业升级和结构调整、增强国际竞争力都具有十分重要的意义。 我国已出台多项一致性评价相关政策，如2015年发布的《 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中提出，我国要提高仿制药质量，加快进行仿制药一致性评价[1] 。 参比制剂遴选起源于一致性评价，服务于仿制药审评审批，参比制剂遴选以为公众提供高质量的仿制药品为目标。2016年发布的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》第一次确定了参比制剂遴选原则[1]，即参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品，国家药品监督管理局2019年发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》对上述原则进一步细化明确[1] 。 为保障仿制药与原研产品质量、疗效和安全的一致性，日本在历史上进行了3次药效再评价和1次质量再评价[1]。我国的仿制药一致性评价工作已开展多年，参比制剂遴选工作起步于一致评价，落脚于仿制药研发，参比制剂是化学仿制药研发的标杆。在企业进行仿制药的研发时，如何正确选择参比制剂十分重要。 本文拟通过对日本化学药品先发品及再评价管理模式进行介绍，借鉴日本促进仿制药与原研药疗效一致的管理经验，以期对拟选择日本上市先发品作为参比制剂的研发企业提供参考，同时为监管机构对我国化学仿制药参比制剂的确定提供参考。 1 日本化学药品先发品的确定路径及管理模式 01 日本化学药品先发品及后发品的定义 日本化学药品的处方药（医療用医薬品）注册类别分为先发品（相当于我国的新药）和后发品（相当于我国的仿制药）。根据药品器械法第十四条之四规定，“ 先发品 ”是指与已批准上市药品的有效成分、处方量、用法、用量、功能、效果等明显不同的药品，主要包括含有新的有效成分的药品、新医用复方制剂、新给药途径药品、新疗效药品、新剂型药品、新用法用量药品等[1 ,5] 。 “后发品”是指具有新的有效成分、新功能、新效果等，且经临床试验等确证并获批上市的先发品的再审查期结束后，与该先发品具有相同含量的同一有效成分、相同给药途径的制剂,其功能效果、用法用量原则上也应相同，并经生物等效性试验等证明其与该先发品具有疗效一致性的药品[6]，通常为仿制药。 此外，2020年3月19日新修订的《 仿制药生物等效性试验指导原则》(药生药审发0319第1号) 中[7]，对先发品和后发品的定义如下：“ 先发品 ”为以新药获批的药品或者参照此标准批准的药品；“ 后发品 ”为与先发品具有相同有效成分及含量、相同剂型、相同用法用量的药品。综上，在日本化学药品注册分类及《仿制药生物等效性试验指导原则》中，对于先发品定义的描述虽然角度有所不同，但内涵是一样的，按照新药注册分类获批上市的就属于先发品。 准先发品的定义：按照日本厚生劳动省价格目录，准先发品是指昭和42年（1967年）以前批准且收录在价格目录中，且已有仿制药上市的品种（包括改剂型、规格的情况 , 仅限口服制剂和外用制剂）[8]。 02 日本先发品的确认和管理 日本先发品的标记信息在日本厚生劳动省医保药品的药价标准收载品种目录中公示。在药价标准收载品种目录的制定和更新过程中，是否属于先发品将由日本厚生劳动省保险局医疗科（厚生劳圃省保险局医疗课）确定。先发品是原研品的概念，所以一般不会有变化或者调整的情况，除非原研企业主动申请在药价标准中删除，否则先发品的标记是不会变化的。 03 药价标准目录与日本蓝皮书的关系 独立行政法人医药品医疗器械综合机构 ( Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 对日本蓝皮书的介绍是：为进一步提高仿制药质量的信赖性，基于仿制药药品质量信息研究会的检验结果等，将每个有效成分产品的质量相关信息体系化地汇总成医疗用药品最新质量信息集（blue book），并在本网站公开，向医疗相关人士提供信息[9]。 日本蓝皮书中收载的品种原则上都是药价标准目录中收载的仿制药及原研药品，但是生物制品、酶制品 、开展质量对比较为困难的仿制药除外[10]。蓝皮书中仿制药和先发品的产品名称、药品上市许可持有人（marketing authorization   holder , MAH）等信息都是基于药价标准目录中收载的品种信息记录整理的[10]。 2 日本化学药品上市后的质量管理体系 01 日本化学药品上市后再评价的历史 在日本20世纪60年代前后，由于药品滥用以及反应停等事件的发生，日本国民对提高药品安全性的呼声非常强烈。在此背景下，日本分别在1971年（19849个）、1984年（1860个）开始对共计21709个品规的品种开展了再评价，同时于1980年4月将药品再审查制度正式写入药事法，1988年后实行定期再评价（重点是根据文献调研开展）及临时再评价（突发事件）[11]。日本的再评价制度分为对有效性、安全性进行的药效再评价和对品质进行的再评价（溶出）[12一13]。 02 日本品质再评价（相当于我国的一致性评价）基本概况 为开展品质再评价工作，日本成立了品质再评价专家委员会，组成机构包括日本厚生劳动省、日本药事及医疗器械管理局（药品和医疗器械审评中心，PMDEC）、国立医药品食品卫生研究所、地方卫生研究所（都道府县卫生研究所）、原研药品企业、仿制药企业、专家（咨询）委员会（由各种学会的委员组成）。 日本的品质再评价对象主要为医用口服固体制剂，评价方法主要是体外溶出的方法 ，具体如下：为确保仿制药的质量，以先发品为对照，确认其溶出性是否符合要求，同时对溶出性符合要求的药品作为审批项目设定溶出试验规格要求，为后续质量评价的关键技术指标。 该项工作从1998年开始实施，日本将已经完成品质再评价、溶出项目符合要求的 品种及正在进行再评价的品种收载于“ 医疗用医药品品质情报集 ”（品种目录）并进行公布[14]。评价对象首先将1995年3月以前通过审批、质量标准中无溶出试验规格的仿制药品，包括约700种成分、7000多个产品作为研究对象[15一16]  ，于1998年开始对上述仿制药是否具有适当的溶出性能进行确认，通过增订适当的溶出试验，确保口服固体仿制药品达到一定的质量要求，并将通过药品溶出试验规格的审查作为再注册的审批事项，开始了以溶出试验研究为主的仿制药品质再评价工程 。 日本品质再评价工程完成了700多种有效成分，涉及4588个文号（通过4153个），有453个被撤销[16一17]。2011年之前完成的工作收录于日本橙皮书中。2017年3月末，日本开始公布医疗用医药品最新品质信息集（蓝皮书），2018年7月13日发布第一版《医疗用医药品最新品质情报集》（蓝皮书）概述，蓝皮书比橙皮书的内容更加完善，属于日本上市化学药品的信息档案，固体制剂基本标记了先发品及后发品。目前，参比制剂遴选工作的主要依据为日本蓝皮书及厚生劳动省价格录（医保结算中先发品与后发品有价格差异）[18一19]。 03 日本厚生劳动省价格目录及日本蓝皮书收载先发品的基本情况 经查询日本厚生劳动省网站 [20]，2023年3月31日，日本厚生劳动省价格目录最新收载药品（口服8030个+注射剂3676个+外用制剂2114个+牙科用药26个） 约13846个 。口服先发品及准先发品（上市时间较早，1965年前上市但经过了质量提升）2087个，注射剂先发品1592个，外用制剂先发品及准先发品645个，牙科先发品5个，共计先发品及准先发品4329个品规。日本厚生劳动省价格目录每3个月更新1次。日本蓝皮书收载药品没有完整的目录管理，对于先发品的信息实行动态管理，需要单个查询 。 3 依据日本先发品确定我国参比制剂的要点 01 符合我国参比制剂的遴选原则 目前，国家药品监督管理局《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告（2019年25号公告）》的遴选原则为：① 原研药品选择顺序依次为国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品。原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。② 在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家或地区获准上市的国际公认的同种药品 、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品。国际公认的同种药品是指在美国、日本或欧盟等获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。③ 其他经国家药品监督管理局评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品。 对于日本厚生劳动省价格目录中标记的先发品及准先发品，首先要判定是否属于化学药品（日本厚生劳动省价格目录中有部分标记为先发品的品种在我国按生物制品管理），其次要符合参比遴选的资料要求及相关程序，确保拟选择品种具备充分的  安全 、有效性资料，一般情况日本厚生劳动省价格目录中标记的先发品及准先发品可确定为我国的参比制剂，但对于在日本上市较早、缺乏完整的安全、有效性数据资料的品种，即使在日本厚生劳动省价格目录中标记为先发品，目前也不适合遴选为我国的参比制剂，如日本持田制药株式会社持证的托非索泮片（商品名Grandaxin ，50 mg）、玛路弘株式会社持证的类肝素乳液（商品名Hirudoid，0 . 3% ）等品种。 因此对于拟以日本先发品为参比制剂的仿制药研发企业，建议严格对照25号公告的遴选原则，通过拟选参比制剂品种的上市药品综述文件（interview  form，IF文件）等提供完整的安全、有效性资料。 02 符合《中华人民共和国药典》要求及临床用药习惯 我国参比制剂是化学仿制药的研发标杆，需要企业对拟申请品种的处方工艺、质量稳定性、疗效和安全性数据进行全面了解和严格把关，综合考虑参比制剂的安全性 、有效性和质量可控性进行谨慎选择[21]。另外，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《 以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，该思路同样适用于仿制药的研发，因此对于日本厚生劳动省价格目录中标记为先发品的品种，在具备参比制剂地位的前提下，品种的工艺必须符合《中华人民共和国药典》及相关指导原则的要求，用法用量需符合我国临床用药习惯，否则也不适合遴选为我国的参比制剂，如日本正大制药株式会社持证的50 mg规格克拉霉素片等品种。 — 结语 — 仿制药的发展关系到居民的健康与社会经济，仿制药因价格低廉而占有重要地位 ，若能仿制与原研产品具有一致质量、疗效和安全性的产品，可降低居民日常生活中医药产品的费用，减轻居民经济负担，对国家医疗卫生系统也有极大助益。 本文对日本的仿制药一致性评价过程进行了单介绍，一致性评价不是一蹴而就的，日本通过40多年的努力对仿制药进行了多次评价，评价过程中形成了自己的质量评价体系，并推出了更加完善的蓝皮书（日本上市化学药品信息档案）和厚生劳动 省价格目录。我国也已经开展了仿制药的一致性评价工作，在此工作进程中，参比制剂的遴选工作也已经从无到有，逐步完善。 仿制药需“ 求同 ”于原研药，其最终目的是应用于临床，因此要关注产品的临床价值[21]。鉴于不同国家对药品有不同的管理模式[22]，在进行参比制剂遴选时 ,建议关注临床价值的同时要注意参比制剂是否符合《中华人民共和国药典》的要求及临床用药习惯。 参考文献：（上下滑动查看更多） [1] 中华人民共和国中央人民政府.  国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见( 国发〔2015〕44 号) [EB/OL] . 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