Vinigrol

“ 点击蓝字 关注我们 复旦大学药学院孙域课题组完成大戟二萜Pepluanol A与Pepluacetal的全合成PPS  复旦大学药学院孙域课题组近期完成了大戟二萜pepluanol A及pepluacetal的发散性全合成，相关成果以Divergent Syntheses of the Euphorbia Diterpenoids Pepluanol A and Pepluacetal为题，在线发表于权威期刊Journal of the American Chemical Society。 大戟二萜(Euphorbia diterpenoids)是从中国传统药用植物大戟属(Euphorbia genus)中分离的一类天然产物，具有复杂碳骨架、密集立体中心和广泛生物活性，是全合成的热点目标。2016年，邱明华团队从传统草药斑地锦(E. peplus)中分离出Pepluanol A、B及Pepluacetal，并于2018年进一步发现Pepluanol C、D。这些化合物结构独特，并可通过靶向Kv1.3通道展现免疫抑制活性，对自身免疫疾病有潜在治疗价值。由于该类天然产物复杂而独特的结构及良好的应用前景，Pepluanol二萜成为全合成的热点。 复旦大学孙域团队通过采用发散性合成策略，利用多种光化学反应，成功实现了天然产物Pepluanol A及 Pepluacetal的高效合成。其中，Pepluanol A的合成采用[4+2]Diels-Alder反应作为骨架合成的关键策略，而Pepluacetal采用光促进的[2+2]环加成反应构筑天然产物的核心骨架。两条合成路线均采用Mortita-Baylis-Hillman反应实现前体的构筑，并分别通过HWE烯化反应或Julia-Kocienski烯化反应实现片段链接，进而追溯到共同中间体醛14。14可通过臭氧化反应切断烯醇甲醚15，由Baran课题组合成的中间体16制备。值得一提的是，该工作与2021年Gaich团队Pepluanol A的合成采用了相同的起始原料，但其Diels-Alder策略采用了完全不同的切断方式。 根据逆合成方案，孙域团队开展了Pepluanol A的全合成。从商品化的(+)-3-蒈烯出发，经三步反应可制得Baran中间体16。将16经KHMDS/MeOTf处理制得烯醇甲醚15后，直接进行臭氧解反应，以54%两步收率得到关键醛中间体14。随后通过HWE反应将14与磷酸酯17连接，以89%收率和>98:2的E/Z选择性构建二烯化合物17。经DIBAL-H还原得到醛8，后者与烯酮18经Morita-Baylis-Hillman反应连接，再经Dess-Martin氧化原位生成[4+2]前体7。该产物可自发进行分子内Diels-Alder反应，以63%收率和>98%非对映选择性得到目标产物6。推测C16位的甲基的位阻取代对[4+2]转化的面选择性起到了关键作用。值得一提的是该反应需在低浓度（0.005 M）下进行以抑制分子间DA等副反应。 通过一锅法Saegusa-Ito氧化条件可顺利实现A环烯酮的构建，以81%收率得到19。但后续的光诱导烯反应遇到显著挑战：常规光催化剂（如TPP、Rose Bengal）均不能使19转化；亚甲基蓝仅导致微量烯烃异构体20生成（约10%）并伴随严重分解。采用光氧化还原催化剂Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6时，在乙腈中反应转化率仅30%。受罗佗平课题组在vinigrol全合成中氘代溶剂效应的启发，研究团队将溶剂更换为氘代乙腈后，烯反应转化率提升至>98%，分别以24%和65%的收率获得目标产物Pepluanol A（1）及其异构体20。最后通过Shenvi团队的HAT异构化方法，可将20以84%收率转化为1。 在完成对pepluanol A（1）的全合成后，研究团队进一步开展了pepluacetal（2）的合成研究。基于发散性设计，以共同中间体14为起点，经两步Julia−Kocienski烯基化/还原可得到醛11，总收率82%，E:Z选择性8:1。参照化合物1的合成路线，11与烯酮18经Morita−Baylis−Hillman反应后，用PDC原位氧化得到烯二酮10。该化合物室温易分解，需立即使用。在[2+2]光环加成中，254、365、390或450 nm照射均未得到目标产物，而310 nm照射可高效转化为单一非对映异构体9（两步收率47%）。该反应与合成1中的[4+2]环加成类似，具有立体专一性，。值得一提的是，该反应未观察到竞争性的[5+2]型环加成产物。 全合成研究的开展为后续的活性研究奠定了基础。项目团队获得了一系列具有复杂结构与潜在生物活性的天然产物及其类似物。通过与交通大学仁济医院杨帆课题组合作，项目团队证实了该类化合物具有抗肺纤维化活性。小鼠原代肺成纤维细胞中的抗纤维化活性测试表明：化合物20、9和21对纤连蛋白表达表现出强抑制活性（IC50分别为7.04 μM、6.53 μM和3.60 μM）；化合物2和19亦具显著效果（IC50为11.78 μM和14.66 μM）；其余化合物无明显活性（IC50 > 20 μM）。值得注意的是，天然产物1和2的活性弱于其合成衍生物20和21，这为该类化合物的结构优化与活性研究提供了重要依据。 总结 该工作从共同中间体出发，完成了结构复杂的大戟烷型二萜pepluanol A（1）和pepluacetal（2）的发散性全合成。路线分别以10步通过分子内Diels−Alder [4+2]环加成策略合成1（已报道合成路线10-22步），以12步通过立体选择性光促进的[2+2]环加成制备2（已报道合成路线27步）。两部分合成工作均体现了良好的路线简洁性与精准的立体化学控制。后续合作开展的活性研究首次揭示了该类化合物具有抗肺纤维化活性，这为该类中药提取物的活性成分研究及其药用价值的深入挖掘创造了有利条件。 这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society期刊上，复旦大学孙域青年研究员为论文的最后通讯作者。项目共同通讯作者为上海交通大学仁济医院杨帆教授。复旦大学药学院硕士生邱东垣、赵梓晗为该论文的共同第一作者。该工作获得国家自然科学基金面上项目等资助。 文章来源： 复旦大学药学院 美编排版：覃冰冰 文章审核：周碧远 覃冰冰 罗琪 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

化学系教授李闯创课题组在国际顶尖化学期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，简称JACS）发表论文，报道了明星天然产物Vinigrol的高效不对称全合成。明星分子Vinigrol被称为天然产物合成历史上最难的分子之一。李闯创团队历时6年多，利用Type II [5+2]反应为关键策略，不用保护基，只用14步，实现了Vinigrol的高效不对称全合成，为该分子合成历史上最短的合成路线。Vinigrol是由日本科学家Hashimoto及其合作者于1987年在具有抗高血压和抑制血小板凝聚活性的霉菌Virgaria nigra F-5408中提取出来的一种新颖的二萜类化合物。生物活性实验显示，Vinigrol具有显著的抗高血压活性（IC50 = 52 nM），还可以用作肿瘤坏死因子（TNF）的拮抗剂，这使得Vinigrol可能成为治疗内毒素休克、炎症、感染和恶化的药剂，甚至可以被用作阻止艾滋病携带者成为艾滋病患者的药物。天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源，也是生物医学研究的重要工具分子。目前，近乎60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物。但天然产物来源十分有限，很难满足各种研究的需要。因此，开展活性天然产物的全合成研究，对我国中药现代化的深入开展至关重要。李闯创课题组自加入南方科技大学以来，一直致力于创新性的合成方法的开发以及复杂活性天然产物的全合成研究，围绕有机合成化学中的基础性科学问题，探索和发展原创性的方法学，来进行复杂活性天然产物分子的全合成。课题组以生物活性天然产物合成为中心，以药物研发为导向，充分发展和应用现代有机合成新策略及新技术，以求快速、高效以及多样性地构建天然产物库，从中发现新的药物分子或先导化合物。李闯创（右一）及其团队从结构特点来说，Vinigrol具有一个顺式[4.4.0]稠合环系和一个八元桥环构成的独特三环骨架（具有紫杉醇类似的结构）。除此之外，Vinigrol还有八个连续的立体手性中心和三个羟基官能团。从合成角度来说，Vinigrol 给化学家提出了全新的挑战，十氢-1,5-丁基萘（decahydro-1,5-butanonaphthalene）结构首次在天然产物中出现，还没有成熟的方法合成此类结构。这就使得对此新颖结构的合成，足可以比肩合成化学史上那些极具合成挑战性的“明星”天然产物的合成工作，如紫杉醇（Taxol）等。Vinigrol被称为历史上最难合成的天然产物分子之一。从Vinigrol被成功分离分离的1987年至2008年，全世界有超过20个课题组参与该分子的合成竞争，发表超过30篇论文报道合成研究进展工作，其中包括现代有机合成宗师级人物、1990年诺贝尔化学奖得主、有机逆合成分析理论提出者、哈佛大学著名教授E. J. Corey，世界著名的美国有机合成大师Leo. Paquette教授小组，法国有机合成化学家I. Hanna小组，均在经过长期的研究后遗憾退出。这些杰出的研究工作虽然未取得合成成功，但为后来的有机合成化学家提供了宝贵的参考，指明了前进的方向。Vinigrol被称为历史上最难合成，也是合成竞争最为激烈的天然产物分子之一2009年，世界著名的天才有机化学家Phil S. Baran教授首次实现了对Vinigrol的消旋体全合成，总步骤23步，标志着有机合成化学家成功合成了又一个极具挑战的天然产物。2013年，美国Njardarson教授小组完成了第二例Vinigrol的消旋体全合成，总步骤38步。2019年年初，北京大学罗佗平教授课题组出色的完成了Vinigrol的不对称全合成，也是世界上第三例全合成，总步骤缩短至20步。目前已报道的三例全合成，均采用了分子内“Diels-Alder反应”作为关键反应，构筑Vinigrol的核心骨架。近日，李闯创课题组开发了一条高效简洁、无保护基的不对称合成新策略。课题组由易得的手性原料出发，利用先前首次发展的Type II [5+2]反应为关键策略，高效简洁的合成含有高张力桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[5.3.1]桥环体系，并利用新颖的、IBX诱导的脱羧串联缩环反应，高效的构筑Vinigrol的核心骨架，仅用14步完成了该分子的不对称全合成。该工作的第一作者，李闯创课题组助理研究员闵龙博士在6年多的潜心研究过程中历经困难重重和失败无数，一直勇于挑战、坚持不懈，最终实现了该分子的最短合成路线。课题组提出的合成路线图示该项研究使用的合成方法还可以扩展到Vinigrol类似物的不对称合成，为进一步的生物学研究打下了坚实的基础，也为后继开展拥有自主知识产权的创新药物（抗高血压、抗炎、抗艾滋等）的进一步药物化学研究奠定了基础。值得一提的是，李闯创课题组首次发展的Type II [5+2]反应颇具特色，为桥环体系的快速构建提供了一个新策略。团队已经利用该反应完成了多个复杂活性天然产物的高效全合成（见J. Am. Chem. Soc. 2018,140, 5365；J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2872）。闵龙为该论文的第一作者，南科大2019级博士研究生林小红对该论文也做出了重要贡献。李闯创为本论文的唯一通讯作者，南方科技大学为唯一完成单位。科学术语小贴士：手性中心（chiral center）：连有4个不同原子或基团（包括未成键的电子对）的四面体原子即为手性中心，又称不对称中心（asymmetric center）。如果一个分子含有N个手性碳原子，它的立体异构体数目应该是2的N次方。比如Vinigrol具有8个手性中心，可能具有256个立体异构体，因此，单一立体选择性的合成该分子，将具有很大的挑战性。桥环体系：当一个分子中有两个环，而且这两个环共享一个碳原子时，这种体系称为螺环。更典型的情况是两个环共享两个碳原子，这两个碳原子称为桥头碳。这两个桥头碳原子之间可以有三种不同路径，这类桥环体系（或称双环体系）就是通过列出这些路径的长度来命名的，具有较大的合成挑战性。桥头双键：根据Bredt规则，即布雷德规则或布莱特规则，指较小的双环化合物，桥头碳原子上如有双键，则结构是不稳定的。通常来讲，双键上相连四个原子是在一个平面上，如果双键在桥环体系的桥头，由于环系上构型的原因，使得四个原子不能够完全以平面的形式存在，即存在张力扭曲，进而使得双键不太稳定。当环系足够大时，张力较小，该类型天然产物具有一定的稳定性，可以存在和分离。当双环体系过小时，双键扭曲过大，该类型化合物不能够在自然状态下稳定存在。来源：南方科技大学