Vinigrol

引言 Single-Atom Skeletal Editing 01 骨架编辑已从概念性愿景发展为现代合成化学中发展最迅速的领域之一，使化学家能够通过插入、删除或突变来重新配置环的大小或原子身份。现聚焦单原子骨架编辑策略在天然产物合成中的应用。一个多世纪以来，天然产物合成与合成方法的发展相互促进，形成了实践与方法之间的迭代反馈循环。这一循环如今正推动着单原子骨架编辑领域的发展。 单原子骨架编辑的分类框架 Single-Atom Skeletal Editing 02 图1. 单原子骨架编辑的分类。(a) 决策框架。(b) Corey团队合成的(±)-前列腺素F₂α。(c) 单原子编辑的分类（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 将单原子骨架编辑定义为通过单个原子对给定环系的修饰，并区分于改变多个环系的结构重塑。单原子编辑分为四类：插入/扩环（n→n+1）、删除/缩环（n→n-1）、嬗变（A→B，环大小不变）和立体化学编辑（改变构型，保持连接性）。 插入与扩环 Single-Atom Skeletal Editing 03 Scheme 1. 氧原子插入的实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 氧原子插入文献实例：Baeyer-Villiger氧化是经典的氧插入反应，将环酮扩为内酯。Corey等人对(±)-ginkgolide B的全合成中利用该转化以高区域选择性构建目标内酯。Han等人在2022年对C4-氧合securnine型生物碱的全合成中，展示了将氧插入饱和C–N键的独特实例，经1,2-Meisenheimer自由基阴离子重排生成oxazinane环。Lei等人在alchivemycin A的化学酶法合成中，通过工程化AvmO1-Y282R变体实现了氧插入内酰胺C–N键。 Scheme 2. 氮原子插入的实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 氮原子插入文献实例：Schmidt反应是经典的氮插入转化。Büchi等人对(+)-muscopyridine的全合成中，分子间Schmidt反应将环戊烯转化为四氢吡啶。Aubé修饰的Schmidt重排可在环酮上发生分子内反应，Aubé等人对(+)-sparteine的全合成中应用了此策略。Sarpong等人对C2-对称双(环色胺)生物碱的全合成中，利用Schmidt型重排引入两个氮原子，高效构建了哌啶并吲哚啉骨架。 Scheme 3. 基于羰基的碳原子插入与扩环的代表性实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 碳原子插入文献实例：经典的1,2-迁移化学如semipinacol重排常用于扩环，Corey对longifolene的合成即为一例。Tiffeneau-Demjanov重排是单碳扩环的可靠方法，Fallis等人对cedrene的全合成中应用了该策略。Dowd-Beckwith反应提供了基于自由基的扩环替代方案，Ding等人对salvipuberulin的全合成中利用此转化构建了5,6-双环骨架。Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应使用重氮甲烷实现单碳插入，Dai等人对phleghenrine A的全合成中应用了该反应。 Scheme 4. 基于卡宾的碳原子插入与扩环的代表性实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 碳烯已成为越来越有用的单原子碳源。Sarpong等人对daphenylline的全合成中，采用Büchner型碳烯插入继以6π电环开环和还原构建环庚二烯。Ciamician-Dennstedt重排是少数实现一步碳插入杂芳烃的反应之一，Dai等人对complanadine A的全合成中利用该转化将吡咯转化为吡啶，同时安装氯原子手柄用于后期交叉偶联。 目前非羰基导向的单原子插入方法仍相对有限。插入未活化C(sp³)–C(sp³)键是领域内的“圣杯”，理想情况下应能编辑缺乏预装羰基的烃骨架。 删除与缩环 Single-Atom Skeletal Editing 04 Scheme 5. 碳原子删除与缩环的实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 碳原子删除文献实例：Tiffeneau-Demjanov重排也可用于缩环，Woodward等人对(±)-prostaglandin F₂α的全合成中利用该重排从α-氨基二醇生成环戊醇。Wolff重排也用于α-重氮酮的缩环。Favorskii重排结合脱羧可实现碳删除，Eaton等人对cubane的合成中两次利用该策略。Li等人对(−)-vinigrol的全合成中，将苯甲酰酸型重排与原位脱羧偶联，实现一步碳删除。Dowd-Beckwith重排也可用于缩环，Xie和Ding等人对(−)-crinipellins的全合成中利用MHAT生成β-自由基，一步构建高度张力的tetraquinane核心。Harran等人对(+)-marineosin A的全合成中，利用吡啶的光重排实现缩环。Nicewicz等人对stemoamide生物碱的全合成中，通过碘介导的吡啶鎓盐重排将吡啶转化为2-甲酰基吡咯。 Scheme 6. 硫族原子删除的代表性实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 硫原子删除文献实例：Eschenmoser硫化物缩合在维生素B₁₂合成中三次使用，构建了多个关键C–C键。Ramberg-Bäcklund反应将α-卤代砜转化为烯烃，Burns等人对ladderane磷脂的全合成中应用了该反应。 氧原子删除文献实例：Cordero等人报道了螺环丙烷异噁唑烷经酸介导缩环生成β-内酰胺，Carreira等人对gelsemoxonine的全合成中应用了此策略。 Scheme 7. 氮原子删除的代表性实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 氮原子删除文献实例：Boger等人对d,l-和meso-isochrysohermidin的全合成中，通过锌还原和N–N键断裂实现吡啶嗪的氮删除。Antonchick等人报道了吡咯烷经碘氮烯中间体生成环丁烷的方法，应用于piperarborenine B的形式合成。Luo等人对(+)-resiniferatoxin的全合成中，通过多步吡啶缩环得到氨基环戊烯，最终脱除胺基完成氮“删除”。 Scheme 8. 关键连接基删除的实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 关键连接策略文献实例：删除无环连接原子也是构建拥挤C–C键的有效策略。Garg等人利用固态光脱羰基构建了psychotriadine的中心C–C键。Trauner等人对(±)-hippolachnin A的全合成中，结合1,3-偶极环加成和Mozingo还原引入两个外亚乙基。Renata等人对lycoposerramine W的全合成中，通过还原胺化和氮连接子删除实现片段偶联。 拓展现代删除技术至未官能化碳原子，特别是移除环状骨架中的亚甲基，将显著影响合成设计。 嬗变 Single-Atom Skeletal Editing 05 Scheme 9. 单原子嬗变的实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 单原子嬗变描述核心骨架中原子的交换，在合成后期最具价值。2-吡喃酮的Diels-Alder反应继以retro-[4+2]释放CO₂是一种形式上的多原子交换（O→C），Boger等人对rufescine的全合成中应用了此策略。Newhouse等人对xylogranatin F的全合成中，通过串联retro-oxa-6π电环化、羟胺缩合、aza-6π电环化和脱水，实现了吡喃到吡啶的氧→氮嬗变。 近期涌现的方法包括羰基→硫、氧杂环丁烷→氮杂环丁烷、吡啶→哒嗪（C→N）、呋喃→吡咯（O→N）、异喹啉→萘（N→C）、吲哚→吲唑（C→N）以及碳/氮同位素交换等。将这些方法策略性地应用于全合成将极大促进天然产物的合成和类似物生成。 立体化学编辑 Single-Atom Skeletal Editing 06 Scheme 10. 立体化学编辑的代表性实例（图源：JACS 2026, 148, 21, 21151-21169, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04423） 直接重构图谱中立体化学的能力仍严重不发达。Woodward对(±)-reserpine的全合成中，通过临时构建一个不在最终产物中的内酯环，反转了热力学偏好，实现了环连接处的差向异构化。 文献实例：Maimone等人对jiadifenoxolane的全合成中，使用Ru催化的转移氢化清洁地差向异构化C10立体中心。Sorensen等人对pleurotin的全合成中，采用光催化HAT介导的C–H差向异构化，将不期望的顺式氢化茚满转化为所需的反式异构体。Wu等人对demissidine的全合成中，通过硫酸质子化胺改变HAA选择性，实现C25差向异构化。Wendlandt等人对三糖的异构化中，展示了不同条件下选择性的立体化学编辑。Schuppe等人报道了甾体骨架中季碳的差向异构化，实现了habiterpenol和dasyscyphin A的对映选择性合成。 长期愿景是能够随意重写立体化学信息而不改变连接性。编辑四取代碳原子尤其具有挑战性，其实现将标志着合成策略的根本性转变。 展望 Single-Atom Skeletal Editing 07 通过统一视角重新审视了经典和现代的骨架编辑案例，强调了一种合成规划模式：骨架编辑从一开始就被策略性地整合到设计中。受Corey逆合成逻辑启发，化学家正在“编码”包含潜在反应性的前体，在合成后期实现核心框架的程序化原子级转化。期望骨架编辑领域最终能够直观且高效地删除、插入或突变分子骨架中的原子，兼具精确性和目的性。 【声明】本文在创作过程中，笔者提供了创作思路，部分内容使用AI工具辅助优化，并经过笔者修改润色。本文内容仅代表个人观点，旨在进行知识分享和行业探讨。