100 项与 IRAK4/TrkA (Evommune/Dermira) 相关的临床结果
100 项与 IRAK4/TrkA (Evommune/Dermira) 相关的转化医学
100 项与 IRAK4/TrkA (Evommune/Dermira) 相关的专利(医药)
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项与 IRAK4/TrkA (Evommune/Dermira) 相关的新闻(医药)白细胞介素-1 受体相关激酶( interleukin-1 receptor-associated kinase,IRAK) 最初是指在前炎症细胞因子白细胞介素-1( IL-1) 诱导下能和白细胞介素-1 受体( IL-1R) 相结合的一类丝/苏氨酸激酶,后来发现此类蛋白质和果蝇抵抗微生物感染所必须的Toll 样受体( TLR) 通路上的pelle激酶具有高度同源性。IRAK 家族共有4 个成员: IRAK -1、IRAK -2、IRAK 4、IRAK –M。IRAK 家族的4 个成员都有一个含丝氨酸和苏氨酸的激酶结构域(KD) 和保守的死亡结构域(DD) ,除IRAK4 之外,其他三个IRAKs都有一个长的C 末端结构( C-terminal Domain)。其中,IRAK-1、IRAK4在TLR 介导的信号通路中起正向调节作用, IRAK-2、IRAK-M 在TLR 介导的信号通路中起负向调节作用。
死亡结构域介导与接头分子MyD88 相互作用,在信号通路中的作用非常关键。研究表明,TLRs 家族可以识别不同的微生物配体和内源性配体,根据有无MyD88 的参与,可将TLR 介导的信号通路分为: MyD88 依赖型信号通路和MyD88 非依赖型信号通路。TLRs /IL-1R 与配体结合以后,募集MyD88 分子,MyD88 通过其N 末端的死亡结构域进一步募集IRAK4, IRAK4 通过自身磷酸化反应,发挥激酶活性,激活其底物IRAK1, IRAK1 随即磷酸化,构型发生改变,导致与受体复合物的亲和力下降而分离,并与TRAF6 形成复合物,导致TRAF6 发生低聚作用,进一步通过转接蛋白TAB 激活转化生长因子B 活化激酶和NF-κB诱导激酶( NIK) ,NIK 随即活化IkB 激酶( IKK) 复合物, IKK复合物进而磷酸化IkB,磷酸化的IkB 随后被降解,从而去除了对NF-κB 的抑制作用,导致NF-κB 活化,活化的NF-κB 进入细胞核,引起促炎细胞因子基因的转录和表达。
IRAK4 分子在TLRs/IL-1R 介导的信号通路的作用,除了经典的激活下游NF-κB 及AP-1 转录因子、诱导炎症因子、细胞因子、趋化因子的表达外,另外也有研究发现, IRAK4过表达可以增强LPS 诱导的NADPH 氧化酶活性,诱导下游的p38 MAPK 的信号转导。这就将IRAK4 分子的生物学功能进一步扩展,不仅仅是限制在TLRs /IL-1R 介导的信号通路中,更是广泛参与了细胞内反应的网络性调节。目前,开发IRAK4为靶点的抗炎症和肿瘤研究药物方向以对IRAK4的产生抑制作用的小分子药物为主,药物类型除针对IRAK4的单靶点或多靶点抑制剂以外,PROTAC也是一个重要方向。
一、最新研究进展
1、据不完全统计,目前全球在研的IRAK4药物30余种,多数处于临床早期;其中II期临床3个,I/II期临床1个,I期临床7个,临床前19个。
2、在适应症上,开发最多的是自身免疫性疾病,其次是癌症,还包括化脓性汗腺炎、特应性皮炎、慢性肾病、酒渣鼻、盆腔炎、新冠病毒感染、脓毒症等领域。
3、研究企业上,包括辉瑞、Rigel、Nimbus、Kymera、拜耳、赛诺菲、百时美施贵宝、Aurigene、TG Therapeutics、Ligand Pharmaceuticals等均在该领域进行布局。
4、将目前在研的药物统计如下:
二、重点药物介绍
1、吉利德:GS-5718
GS-5718 是吉利德开发的一种有效的、选择性的IRAK4抑制剂,正在临床开发用于治疗炎症性疾病。在人体进行的关于评估GS-5718药代动力学、安全性和耐受性试验中,显示研究者在所有评估的剂量水平通常都具有良好的耐受性;AE 的严重程度是轻微的,在使用 GS-5718 的受试者中未观察到剂量限制性毒性、严重的 AE 或临床相关的心电图或生命体征异常。
2、辉瑞:PF-06650833
PF-06650833是由辉瑞开发的有效和选择性的IRAK4抑制剂,在针对活动性类风湿关节炎和甲氨蝶呤反应不足患者的疗效和安全性的II期临床试验中,研究显示在第 12 周,使用不同剂量 PF-06650833在中度至重度 RA 患者中的临床疾病评分均优于安慰剂。感染和侵染是最常见的药物相关不良事件,没有发生死亡。
3、Curis:emavusertib
Emavusertib (CA-4948)是由Curis 开发的IRAK4 激酶抑制剂,在2021年6月举行的欧洲血液学协会2021 虚拟大会(EHA)上展示了在急性髓细胞性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的1/2期临床更新数据,包括基线原始细胞计数升高的9名可评估患者中有8名骨髓原始细胞减少,且观察到四种客观缓解等重要研究成果。然而在今年4月,在研究不同剂量的口服 emavusertib与阿扎胞苷或维奈托克联合用于复发或难治性AML或高风险骨髓增生异常的患者的试验中,由于一名患者因多种疾病死亡,FDA要求暂停新参与者的招募。
4、Rigel:R289
R289是由Rigel Pharmaceuticals (简称“Rigel”)开发的一种口服,强效和选择性 IRAK1/4 抑制剂,在临床前研究中,R835 在多种炎症性疾病动物模型中表现出活性,与 IRAK4 选择性抑制剂相比,R835 对 IRAK1 和 IRAK4的双重作用,能够对炎性细胞因子进行更完全地抑制。2022 年4月,Rigel 正在开展R835 针对低风险骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的开放标签 2 期研究。
5、Kymera& Sanofi:KT-474
KT-474是Kymera Pharmaceuticals(简称“Kymera”)的一种潜在Best-in-class的口服靶向IRAK4降解剂,主要用于炎症和自身免疫疾病的治疗,包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。此前公布的1期临床试验的中期结果显示,最高3种剂量的KT-474能将外周血单核细胞(PBMC)中的IRAK水平降低93-96%。
6、朗来科技:MY004567
MY004567(MY004 )是由朗来科技子公司美悦生物自主研发的IRAK4抑制剂,MY004 是基于公司精准、高效的小分子药物发现平台LLIPDS开发,临床前研究表明,MY004分子与同靶点临床在研药物相比,药代行为更好、药效更优。2021年3月,MY004获得国家药品监督管理局临床试验申请受理,是国内同靶点首个获批临床的药物。
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