KRAS-G12D(Seed Therapeutics)

很多胰腺癌患者做完基因检测以后，都会经历一个很矛盾的过程。 报告出来时，看到“KRAS突变”几个字，第一反应往往是： 既然找到突变了，是不是就有靶向药了？ 但拿给医生以后，却可能得到一句： “目前没有成熟、合适的对应靶向药。” 这时候很多患者和家属会很失望。 明明花了不少钱做基因检测，也确实查出了突变，为什么最后还是“没药可用”？ 其实，这并不意味着基因检测没有价值。 真正需要改变的，是下一步的思路。 先搞清楚，KRAS突变并不是一个统一的结果 很多患者只记得自己“KRAS阳性”。 但KRAS下面还有不同的具体亚型。 比如： KRAS G12D KRAS G12V KRAS G12R KRAS G12C 以及其他相对少见的变异。 不同亚型，目前对应的药物研发成熟度并不一样。 有些突变已经有相对成熟的靶向药。 有些虽然正在快速研发，但仍然主要停留在临床试验阶段。 还有一些，目前并没有明确、成熟、已经获批的直接靶向方案。 所以患者真正该问的，不是： “我有KRAS，有没有药？” 而是： “我的KRAS具体是哪一种？现在这个亚型，有没有成熟治疗？如果没有，还有没有临床研究可以匹配？” 有突变但没现成药，最怕的不是“没药”，而是一直等 很多患者拿到报告以后，会进入一种被动状态。 既然没有成熟靶向药，那就只能先等。 但问题是，肿瘤治疗不会因为患者在等，疾病就暂停。 尤其胰腺癌，本身进展可能比较快。 所以对于这类患者，真正重要的不是单纯等某一款药上市，而是尽早把“下一步路径”理清楚。 通常可以从三个方向重新评估： 看现在还有没有成熟标准治疗。 看有没有和具体KRAS亚型匹配的靶向药临床研究。 看有没有其他围绕肿瘤突变和免疫反应展开的新型研究方向。 为什么有些KRAS患者，值得关注个体化新抗原疫苗研究？ 这类疫苗和传统靶向药的逻辑不一样。 传统靶向药通常是： 先有一个成熟靶点和对应药物，再找到符合条件的患者。 而个体化新抗原疫苗，是先看患者自己的肿瘤到底发生了哪些突变，再从这些突变里筛选可能被免疫系统识别的新抗原，最后根据患者自己的突变谱设计个体化疫苗。 我们现在这个项目的技术流程，就包括肿瘤组织测序、AI预测新抗原、MHC呈递筛选，再根据患者的具体突变谱制备个体化多肽疫苗。 所以对于一些“有明确突变，但暂时没有成熟对应靶向药”的患者来说，基因突变本身并不一定只用于找靶向药。 它也可能成为评估其他个体化研究方向的重要基础。 哪些患者更值得把资料重新梳理一遍？ 第一类，是已经明确KRAS G12D、G12V、G12R等突变，但目前没有成熟对应药物的患者。 这类人的核心问题不是“有没有突变”。 而是： 这个突变现在有没有药？ 有没有正在进行的临床研究？ 除了直接靶向它，还有没有其他研究方向？ 第二类，是标准治疗还在进行，但已经开始提前考虑下一步的人。 这类患者其实很有价值。 因为临床研究不是等到所有治疗都失败以后再找。 很多研究会看患者既往治疗线数、身体状态、肝肾功能、血象、具体突变类型等。 如果等到病情快速进展、身体状态明显下降以后，反而可能失去部分研究机会。 第三类，是已经出现复发、转移或者耐药，正在主动寻找下一线方案的人。 这时候患者真正需要解决的不是： “有没有一个最新疗法？” 而是： “我现在还有哪些有依据、真正和我情况匹配的选择？” 这时候，新的KRAS靶向药研究、其他精准治疗研究，以及个体化免疫治疗研究，都可能进入评估范围。 如果想判断自己下一步还有什么路，至少准备好这几类资料 病理报告 完整基因检测报告 最近一次CT或MRI 既往所有治疗记录 最近的血常规、肝肾功能 如果考虑个体化疫苗类研究，还要特别关注一个问题： 有没有保存可用的肿瘤组织。 因为个体化新抗原疫苗通常需要通过患者自己的肿瘤组织进行测序和筛选。 我们当前项目本身也包含肿瘤组织全外显子测序、RNA测序、MHC分型以及多肽筛选和制备。 真正有价值的，不是“帮你找一个疫苗” 很多患者会问： “我这个KRAS突变，能不能做疫苗？” 其实这个问题问得太早了。 真正应该先解决的是： 我现在是什么疾病阶段？ 还有没有成熟标准治疗？ KRAS具体是哪一种？ 有没有对应靶向药或临床研究？ 有没有其他可以利用的突变信息？ 有没有合适的研究窗口？ 把这些问题搞清楚以后，才能判断： 是继续走标准治疗 还是寻找新的靶向研究 或者进一步评估个体化新抗原疫苗等研究方向。 我们目前正在开展的项目，本身也是个体化多肽疫苗联合PD1治疗晚期胰腺导管癌的临床研究，并不是已经上市、所有患者都可以直接使用的常规治疗。 最后说一句 查出KRAS突变，却没有合适靶向药，不代表“没有下一步”。 真正需要避免的，是拿到基因报告以后，把它放在抽屉里，然后一直等。 一份基因检测报告真正的价值，不只是告诉你有没有现成药。 更重要的是帮助你回答： 我现在还有哪些治疗路径？ 哪些临床研究值得提前关注？ 哪些机会和我真正匹配？ 对于一部分KRAS突变患者来说，下一步可能是新的靶向药研究。 对另一部分患者来说，也可能是围绕新抗原、个体化疫苗等展开的免疫研究。 关键不是追最新的治疗。 而是尽早把自己的下一步看清楚。 免责声明 本文仅用于疾病和临床研究知识科普，不构成诊疗建议。 具体治疗方案以及是否适合参与临床研究，应由专业医疗团队结合患者实际情况进行评估。

关注无癌家园 我们战癌到底 曾几何时，确诊KRAS G12D突变的非小细胞肺癌患者拿着基因报告问医生：“我该用什么靶向药？”医生只能无奈地摇头。如今，这一尴尬局面正被国产创新靶向药RNK08954打破。 在肺癌精准医疗领域，KRAS G12D突变长期占据着一个尴尬的位置——它是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，却因难以靶向而让患者陷入“有靶点无药可用” 的困境。 据统计，KRAS G12D突变占所有KRAS突变的约26%，最常见于胰腺癌(37%)、结直肠癌(12.5%)、子宫内膜癌(8%)和非小细胞肺癌(5%)。 过去，这类患者只能依赖传统的化疗和免疫治疗，效果却不尽如人意。 图源摄图网（已获授权） KRAS G12D：肺癌靶向治疗的“顽固堡垒” KRAS基因突变在癌症中频发，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等。最常发生的激活突变是在密码子12（G12）上的单核苷酸置换。 G12D、G12C和G12V是最常见的突变亚型。其中，G12C在非小细胞肺癌中较为常见，而G12D则在结直肠癌和胰腺导管腺癌中更为普遍。 在科学机制上，KRAS属于大鼠肉瘤病毒癌基因家族成员之一，可在正常生理条件下将GTP水解为GDP，在非活性GDP结合状态和活性GTP结合状态之间循环，将细胞外信号转导至细胞内部。 当KRAS发生G12D突变时，会导致MAPK通路的异常激活，促进肿瘤的发生和转移。 多年来，KRAS一直被认为是“不可成药”靶点，因其体积较小，表面光滑，导致小分子难以与KRAS结合。 KRAS表面除了GTP结合袋外，没有其他区域可以与小分子结合，但靶向GTP结合袋相当困难。 破冰而出：国产RNK08954的技术突破 RNK08954是一种针对KRAS G12D突变的口服靶向药物，目前正在中国开展多项临床研究。其中一项评价RNK08954在中国KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效的多中心、开放的I期临床研究已启动。 此项研究设计科学严谨，分为Ia期和Ib期两个部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和药代动力学特征；Ib期则包括三个队列：晚期结直肠癌、晚期胰腺癌和其他晚期实体肿瘤。 在作用机制上，RNK08954采用了创新策略。与传统的KRAS G12C抑制剂不同，RNK08954能够有效靶向KRAS G12D这一“难治”靶点。 曙光初现，国内外KRAS G12D新药疗效不俗 KRAS G12D突变曾被认为是“不可成药”的靶点，但近年来科研界在这一领域取得了重大突破，尤其是针对KRAS G12D突变的新药研发进展迅速，为众多晚期实体瘤患者带来了新的希望。 01 GFH375：覆盖多癌种，后线治疗显效 GFH375是一款口服小分子抑制剂，其特点是能够同时靶向KRAS G12D与GTP结合的“ON”状态和与GDP结合的“OFF”状态，从而实现深度抑制。 疗效数据：在2025年ASCO大会上公布的数据显示，针对至少接受过一次治疗后肿瘤评估的22例晚期实体瘤患者，GFH375单药的客观缓解率（ORR）为27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）达86.4%（19/22）。 值得注意的是，在9例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，观察到3例部分缓解（PR）和5例疾病稳定（SD）。在2025年ESMO大会更新的数据中，GFH375在经治的KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者中展现了更高的疗效，ORR提升至41%，DCR高达97%。 GFH375在之后进行的WCLC大会上其公布数据为，26名可评估NSCLC（均为肺腺癌）患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。非常惊艳。 安全性：GFH375表现出可管理的安全性特征，最常见的不良反应为腹泻、呕吐、恶心等胃肠道事件，且多为1-2级。 02 HRS-4642：联合化疗，一线治疗突破 由我国研发的HRS-4642是目前全球研发进展最快的KRAS G12D抑制剂，已率先进入III期临床试验阶段。它采用脂质体包裹技术，通过静脉给药。 疗效数据：在2025年ESMO大会上公布的Ib/II期研究结果显示，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（AG方案）一线治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌，确认的ORR达到了63.3%，DCR为93.3%。此外，6个月的无进展生存（PFS）率高达89.3%，疗效显著优于传统化疗。 安全性：研究中无患者因不良事件终止治疗，安全性整体可控。 03 zoldonrasib：高剂量展现令人鼓舞的初步抗肿瘤活性 在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项研究显示，KRAS G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小细胞肺癌患者中表现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。 研究结果显示，在接受1200 mg QD zoldonrasib治疗的NSCLC患者（n=18）中，客观缓解率（确认缓解或待确认）高达61%。初始反应的中位出现时间为1.4个月，疾病控制率达到89%。 综上所述，Zoldonrasib在KRAS G12D NSCLC患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。在纳入多种肿瘤类型的1期研究中，所有剂量水平的耐受性均可管理。 患者招募——寻找适合的受试者 对于标准治疗失败的中国KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者、胰腺癌患者，RNK08954联合IN10018新药临床试验提供了一个潜在的治疗机会。 根据临床试验信息，主要入组标准包括： 1.18~75岁； 2.经肿瘤组织基因检测携带KRAS G12D突变，标准治疗失败、不耐受或不适用标准治疗、或无标准治疗方案且经组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌患者或胰腺癌患者 3.按照RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶； 4.国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分； 5.预计生存时间不少于3个月； 6.有足够的血液系统和终末器官功能。 排除标准主要包括：原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或活动性CNS转移肿瘤（经过治疗且稳定的可考虑入组）；在首次给药前2年内患有除入选诊断外的恶性肿瘤病史（某些已治愈的早期癌症除外）；既往或正在接受过任何KRAS G12D抑制剂或泛KRAS抑制剂治疗者等。 患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。大家可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。 未来展望：KRAS G12D靶向治疗前景 RNK08954的研发代表了国内在难治性靶点创新药物领域的重大突破。与进口药物相比，国产创新药更符合中国人群特点，且未来一旦获批上市，可及性更高。 除了单药治疗，未来RNK08954与免疫疗法、化疗和靶向疗法的联合应用也是重要的探索方向。 科学研究表明，联合治疗策略可能进一步提高疗效，克服耐药性问题。 随着更多临床数据的积累，RNK08954有望填补中国KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者的治疗空白，真正打破“无药可用”的僵局。 如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国内或者国际会诊。 本文为无癌家园原创，转载需授权 特 别 提 醒 需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。 无癌家园 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 热门临床试验 相关文章 Review past  ▶▶▶ 1.【实体瘤细胞疗法招募】急招宫颈癌患者！实体瘤“杀手锏”TILS细胞治疗临床试验强势来袭！ 2.【TCR-T疗法免费招募】TC-N201注射液终于启动临床啦！现正急招滑膜肉瘤等NY-ESO-1阳性实体瘤患者！ 3.【肺癌新药招募】@EGFR 20ins非小细胞肺癌患者注意啦！新一代靶向药PLB1004终于启动临床啦！ 4.100%缓解率！覆盖90%实体瘤的DC疫苗有多强？五大靶点围剿，肝癌、胰腺癌等复发风险显著降低！ 5.【CAR-T-19招募】RC19D2注射液终于启动临床啦！急招B细胞急性淋巴细胞白血病患者！ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？