KRAS-G12D(Seed Therapeutics)

点击蓝字 关注我们 胰腺癌作为 “癌中之王”，以高转移率、低生存率和确诊时高不可切除率著称。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗及局部微创治疗技术的突破，其诊疗格局正逐步改变。本报告将系统梳理胰腺癌流行病学特征、传统治疗困境，并重点整合靶向疗法、免疫疗法及其他创新技术的最新研究进展，为临床实践与科研方向提供参考。 一、胰腺癌流行病学与传统治疗困境 （一）发病率与地域差异 胰腺癌发病率呈全球上升趋势，且与经济发展水平、城市规模显著相关。据统计，美国胰腺癌发病率为 17/10 万，中国大陆整体为 7/10 万，但上海近十年发病率已从 10/10 万升至 15/10 万，逐步接近欧美水平；深圳近十年发病率更是增加 3.5 倍。流行病学调查显示，城市人口规模与发病率呈正相关：3000 万人口城市发病率约为 2000 万人口城市的 2 倍，2000 万人口城市又为 1000 万人口城市的 2 倍。这一差异主要归因于大城市人群生活压力大、饮食结构失衡、作息紊乱及环境污染物暴露等风险因素。 （二）核心致病因素 目前明确的高危因素包括：• 行为因素：吸烟、酗酒、长期吃宵夜是中国人胰腺癌的首要高危因素，吸烟者治疗效果更差，生存期显著缩短；• 基础疾病：慢性胰腺炎、糖尿病会大幅增加患病风险；• 环境因素：水质、空气、饮食污染加剧细胞恶变概率。 （三）传统治疗瓶颈 胰腺癌治疗长期面临 “三低” 困境：1. 切除率低：仅 10%-20% 患者确诊时肿瘤可手术切除；2. 生存率低：全球 5 年生存率仅 7%-8%，术后患者中位生存期多不足 1 年；3. 诊断率低：早期症状隐匿，易与腰肌劳损（腰酸背痛）、胃肠病（中上腹饱胀）、糖尿病（血糖升高）、肝炎（黄疸）混淆，误诊率高，错过最佳诊疗时机。此外，胰腺癌具有早期淋巴和血液转移特性，且肿瘤微环境形成 “免疫荒漠”，传统放化疗效果有限，亟需创新疗法突破。 二、胰腺癌靶向疗法最新进展 靶向治疗针对胰腺癌特定基因突变或分子靶点，具有精准性高、副作用小的优势。近年来，以 KRAS 突变、Claudin18.2 靶点为代表的药物研发取得突破性进展，部分疗法已进入临床 Ⅲ 期或获批优先审评。 （一）KRAS 突变靶向治疗：从 “不可成药” 到 “多点突破” KRAS 突变是胰腺癌最主要的驱动突变（占比超 90%），其中 G12D（约占 40%）、G12V（约占 30%）、G12C（约占 2%）为主要亚型。此前 KRAS 因结构特殊被视为 “不可成药靶点”，但 2025 年多项研究打破这一僵局： 药物名称 靶点 研究阶段 核心数据（胰腺癌适应症） 优势与特点 HRS-4642 KRAS-G12D Ⅰb/Ⅱ 期（中国） 联合吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇（GA 方案）：客观缓解率（ORR）60%，无进展生存期（PFS）近 9 个月（远超 GA 方案单药 8.7 个月总生存期） 静脉制剂，显著降低口服 KRAS 抑制剂常见的消化道副作用，安全性可控，计划推进 Ⅲ 期一线治疗 Daraxonrasib（RVMD） RAS G12X Ⅰ 期（全球） 1. 一线单药：ORR 47%，疾病控制率（DCR）89%；2. 联合 GA 方案：ORR 55%，DCR 90%；3. 二线及以上：中位 PFS 8.1-8.5 个月，中位 OS 13.1-15.6 个月（远超传统化疗二线 OS<7 个月） 覆盖 RAS 多突变亚型，计划 2025Q4 启动一线 Ⅲ 期临床，同步推进辅助治疗研究，疗效碾压现有标准疗法 GFH375（劲方医药） KRAS-G12D Ⅰ 期（中国） 经治晚期患者中，23 例可评估者 ORR 52%，且安全性良好 国产 KRAS-G12D 抑制剂代表，进度领先，为中国患者提供本土化选择 ERAS-0015（Erasca / 嘉越医药） Pan-RAS 临床前（全球） 1. 同时靶向 RAS 的 ON/OFF 状态，不依赖 GTP 结合；2. 对 CypA 亲和力比 Daraxonrasib 高 8-21 倍；3. 动物模型中 1/10 剂量即达同等抗肿瘤效果 潜在“Me-better” 药物，2026 年将公布初步临床数据，有望解决现有药物耐药问题 JAB-23E73（加科思） Pan-RAS Ⅰ 期（中美） 2 例胰腺癌患者治疗 6 周后达部分缓解（PR），仅 10% 患者出现 1 级皮肤毒性，无≥3 级肝毒性 国产 Pan-RAS 抑制剂进度最快，覆盖全 RAS 突变，2026 年上半年公布完整 Ⅰ 期数据 （二）Claudin18.2 靶向治疗：实体瘤辅助治疗新方向 Claudin18.2 是胰腺癌、胃癌等实体瘤的关键靶点，2025 年科济药业的 CAR-T 疗法在辅助治疗领域取得里程碑进展：• 药物名称：舒瑞基奥仑赛注射液（Satri-cel）• 靶点：Claudin18.2• 研究阶段：Ib 期注册临床（全球首个实体瘤 CAR-T 辅助治疗研究）• 核心数据：用于胰腺癌术后高危复发患者，可显著降低糖类抗原 19-9（CA19-9，复发标志物）水平，实现持续无病生存，提示其能清除微小残留病灶，改变疾病进程• 资质认定：已获美国 FDA “孤儿药”“再生医学先进疗法（RMAT）” 认定，中国 CDE “突破性治疗药物” 认定及优先审评，2025 年 6 月 NMPA 受理其胃癌适应症上市申请，胰腺癌辅助治疗潜力巨大 （三）其他靶点：耐药机制与联合策略突破 中山大学团队在《Advanced Science》发表研究，揭示胰腺癌吉西他滨耐药的新机制，并提出联合治疗方案：• 核心发现：COP9 信号组亚基 6（CSN6）通过拮抗 DCAF1 介导的 NPM1 泛素化，增强核糖体生物合成，最终导致吉西他滨耐药；高表达 CSN6 的患者预后极差• 治疗策略：NPM1 抑制剂 NSC348884 与吉西他滨联合使用，在 CSN6 高表达胰腺癌模型中：a. 协同抑制肿瘤生长，显著降低肿瘤体积和重量；b. 增强吉西他滨的 DNA 损伤效应，逆转耐药；c. 无明显全身毒性，为吉西他滨耐药患者提供新方案 三、胰腺癌免疫疗法最新进展 胰腺癌肿瘤微环境具有强免疫抑制性，传统免疫疗法效果有限。2025 年研究聚焦 “重塑免疫微环境”“精准调控免疫细胞活性”，在 CAR-T 细胞疗法、免疫激动剂、联合策略等方向取得突破。胰腺癌因 “高侵袭性、低生存率、强免疫抑制” 的特性被称为 “癌中之王”，传统免疫疗法在其治疗中曾长期效果有限。但随着对肿瘤微环境（TME）机制的深入解析、新型免疫策略的研发（如靶向 “糖衣伪装” 抗体、可调控 CAR-T）及联合治疗方案的优化，免疫疗法正逐步突破瓶颈，为胰腺癌治疗带来新希望。以下从核心潜力方向、现存挑战及未来突破路径三方面，系统分析其应用前景。 （一）CAR-T 细胞疗法：从 “毒性控制” 到 “实体瘤适配” CAR-T 疗法在血液肿瘤中疗效显著，但实体瘤应用面临毒性大、肿瘤浸润难等问题。2025 年多国研究通过 “可开关设计”“靶点优化” 解决这一难题： 研究团队 / 机构 疗法类型 核心创新 动物 / 临床数据 意义 悉尼新南威尔士大学 / CALIBR 可切换 CAR-T 细胞 1. 分 “靶标识别”“杀伤激活” 两步调控；2. 引入分子开关控制 CAR-T 活性 小鼠模型中完全清除胰腺癌细胞（包括肝肺转移灶），且无正常组织毒性 发表于《Gut》，首次在胰腺癌中验证可切换 CAR-T 的有效性，为实体瘤安全应用提供范式 伦敦大学玛丽女王学院 可开关 CAR-T 细胞 开关分子可“开启 / 关闭” 治疗或调节活性水平，不影响杀伤能力 动物实验中完全清除肿瘤，无毒性，解决实体瘤 CAR-T 毒性难题 为临床转化奠定基础，计划推进患者试验 中国医学科学院肿瘤医院 MTCA-CTL（多靶点复合抗原负载 CTL） 1. 同时扩增 NK-T 细胞（60%-70% 为 CD8+ CTL）；2. 负载患者自体抗原 + 广谱肿瘤抗原，精准识别癌细胞 辅助放化疗可提高疾病控制率 15%，改善毒副作用，效应细胞体内存活超 30 天 第五代细胞免疫疗法，已进入Ⅱ 期临床，疗效与安全性平衡佳 （二）免疫微环境重塑：激活 cGAS-STING 通路，逆转 “免疫荒漠” 1、免疫疗法在胰腺癌治疗中的核心潜力方向 胰腺癌免疫治疗的突破，本质是围绕 “重塑免疫抑制微环境、增强免疫细胞识别与杀伤能力” 展开，目前已在新型靶点抗体、精准细胞治疗、联合治疗策略三大领域形成明确发展路径，部分技术已进入临床转化关键阶段。（1）靶向 “免疫逃逸机制” 的新型抗体：破解癌细胞 “伪装术”胰腺癌免疫治疗的核心难点之一，是癌细胞通过 “糖衣伪装” 传递 “别吃我” 信号，逃避巨噬细胞攻击。2025 年《Cancer Research》发表的研究（摘要 5）首次揭示这一机制，并研发出针对性抗体，成为该领域里程碑进展：• 机制突破：胰腺癌细胞将唾液酸分子修饰于表面的整合素 α3β1 蛋白上，与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的 Siglec-10 受体结合，模拟健康细胞的 “安全信号”，抑制巨噬细胞吞噬功能；• 抗体疗效：新型单克隆抗体可精准阻断 Siglec-10 与 α3β1 的结合，在临床前研究中实现三重效果：①体外实验使巨噬细胞对癌细胞的吞噬能力显著增强；②两个独立小鼠模型中，肿瘤生长被显著抑制；③解除髓系细胞对 T 细胞的抑制，激活全身抗肿瘤免疫；• 应用前景：该抗体不仅可单药用于部分依赖此逃逸通路的患者，还具备与化疗（如吉西他滨）、免疫检查点抑制剂（如 PD-1 单抗）联用的协同潜力。研究团队已启动伴随诊断试剂开发，计划 5 年内推进至临床，未来可通过 “生物标志物筛选 + 精准抗体治疗”，为特定亚型患者提供新方案，同时其机制可延伸至胶质母细胞瘤等其他难治性实体瘤。（2）精准调控的细胞免疫疗法：解决实体瘤 “毒性与浸润难题”CAR-T、MTCA-CTL 等细胞疗法在血液肿瘤中疗效显著，但在胰腺癌中曾受限于 “肿瘤浸润难、毒性不可控”。2025 年多国研究通过 “设计优化” 与 “靶点升级”，使其适配胰腺癌治疗需求：• 可切换 CAR-T 细胞：悉尼新南威尔士大学与伦敦大学玛丽女王学院（原文档 + 摘要 4）分别开发的 “可调控 CAR-T”，将 “靶标识别” 与 “杀伤激活” 拆分为两步，通过分子开关控制细胞活性 —— 既保证小鼠模型中完全清除胰腺癌细胞（包括肝肺转移灶），又避免正常组织损伤，解决了实体瘤 CAR-T 的核心毒性问题。此类技术已完成动物实验验证，下一步将推进临床转化，尤其适合晚期或转移性胰腺癌患者；• 多靶点复合抗原负载 CTL（MTCA-CTL）：中国医学科学院肿瘤医院（原文档 + 摘要 4）研发的第五代 MTCA-CTL 技术，通过 “自体抗原 + 广谱肿瘤抗原” 双负载，同时扩增 NK-T 细胞与 CD8 + 特异性 CTL 细胞（占比 60%-70%），使效应细胞在体内存活超 30 天。Ⅱ 期临床数据显示，其辅助放化疗可提高疾病控制率 15%，并改善放化疗毒副作用，未来有望成为胰腺癌术后辅助或晚期姑息治疗的标准方案之一。（3）联合治疗策略：重塑肿瘤微环境，突破 “免疫荒漠”胰腺癌的致密纤维基质（由肿瘤相关成纤维细胞 CAFs 构成）与复杂免疫抑制网络（如调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞），是单一免疫疗法失效的关键。2025 年研究聚焦 “多手段协同重塑微环境”，形成明确联合路径（摘要 3 + 摘要 4）：• 免疫检查点抑制剂 + 抗基质 / 抗炎症治疗：针对 CAFs 分泌的 IL-6（促进免疫抑制），研究发现 IL-6 抑制剂与 PD-L1 单抗联用，可显著增加 KPC 小鼠模型中 CD8+T 细胞浸润；小分子药物 XL-888 通过抑制热休克蛋白 90 减少 IL-6 分泌，与 PD-1 单抗联用后，瘤内 T 细胞浸润增强，为 “解除基质屏障 + 激活免疫” 提供新策略；• 免疫疗法 + 化疗 / 消融：宾夕法尼亚大学（原文档）证实，CD40 抗体可诱导巨噬细胞释放金属蛋白酶，降解肿瘤纤维壁垒，且治疗后 1 周内联用吉西他滨，化疗效果显著提升；纳米刀消融（原文档）通过不可逆电穿孔破坏肿瘤细胞膜，同时释放肿瘤抗原，为免疫疗法 “增敏”—— 临床前研究显示，纳米刀联合 PD-1 单抗可使局部晚期胰腺癌患者中位生存期延长近 1 倍，未来有望成为不可切除患者的转化治疗方案；• 溶瘤病毒 + 免疫激活：溶瘤病毒可选择性裂解胰腺癌细胞，释放肿瘤抗原并激发局部炎症反应，将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤”。2025 年搜狐网综述（摘要 4）指出，溶瘤病毒与 PD-1 单抗联用，在小鼠模型中可显著提升 T 细胞浸润，目前已进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床，适合无法耐受化疗的晚期患者。中山大学孙逸仙纪念医院团队在《Advanced Science》发表研究，开发新型免疫递送系统，突破胰腺癌免疫抑制屏障：• 疗法名称：EVDC@Mn-DNA（树突状细胞衍生囊泡负载锰 - DNA 复合物）• 核心机制：a. Mn²+ 诱导肿瘤 DNA 转化为 Z-DNA，增强 cGAS 结合与相变凝聚，激活树突状细胞（DC）；b. 囊泡高效递送锰 - DNA 至 DC，激活 cGAS-STING 通路，募集 T 细胞，形成三级淋巴结构；c. 上调 ICAM1、VCAM1 等黏附分子，改善血管免疫稳态，促进免疫细胞浸润• 临床前数据：在人胰腺癌组织模型中，显著上调干扰素诱导因子、T 细胞募集因子（CCL5），富集 MHC-I 抗原呈递通路，抑制原位肿瘤生长，为临床转化提供直接证据 2、免疫疗法在胰腺癌应用中的现存挑战 尽管进展显著，胰腺癌免疫治疗仍需突破三大核心障碍，这些问题决定了其临床转化的速度与适用范围：（1）肿瘤微环境的 “顽固性” 抑制胰腺癌 TME 的特殊性远超其他实体瘤（摘要 3 + 摘要 4）：①物理屏障：大量纤维结缔组织与细胞外基质形成 “城墙”，阻碍免疫细胞与药物渗透； ②代谢抑制：肿瘤细胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，同时释放乳酸等代谢废物，导致免疫细胞功能耗竭； ③免疫抑制网络：CAFs 分泌 IL-6、TGF-β 等细胞因子，调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）高表达 PD-L1、CTLA-4 等分子，形成 “多重抑制”，即使新型抗体或 CAR-T 细胞到达肿瘤部位，也难以发挥作用。（2）肿瘤抗原性弱与异质性高胰腺癌的基因突变率显著低于黑色素瘤、肺癌等（摘要 4），仅 1% 患者具备高微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）等 “免疫敏感特征”，导致肿瘤新抗原有限，难以激活强烈免疫反应。同时，胰腺癌存在广泛的肿瘤异质性 —— 即使同一患者的不同病灶，其免疫逃逸通路（如 Siglec-10/α3β1、PD-L1 表达）也可能不同，导致单一免疫疗法仅对部分患者有效，需依赖精准生物标志物筛选。（3）临床转化与个体化适配难题目前多数新型免疫疗法（如 Siglec-10 抗体、可切换 CAR-T）仍处于临床前或 Ⅰ/Ⅱ 期阶段，面临两大转化瓶颈：①安全性验证：胰腺癌患者多为老年、合并糖尿病或慢性胰腺炎，对免疫治疗的毒性耐受度低，需长期观察联合治疗的不良反应（如细胞因子释放综合征、免疫相关肝损伤）；②个体化方案缺失：现有生物标志物（如 PD-L1 表达、MSI-H）对胰腺癌免疫疗效的预测价值有限，缺乏类似 “HER2 阳性乳腺癌” 的明确靶点分层标准，导致部分患者接受无效治疗。 3、未来突破路径与应用前景展望 结合 2025 年最新研究进展，胰腺癌免疫治疗的未来将围绕 “精准化、多模态、机制创新” 三大方向展开，预计 5-10 年内形成成熟的临床应用体系：（1）精准分层：基于生物标志物的 “个体化免疫治疗”随着伴随诊断技术的发展，未来将通过多维度生物标志物筛选患者：①分子靶点：如 Siglec-10/α3β1 通路激活、KRAS 突变亚型（G12D/G12V）、Claudin18.2 表达；②免疫微环境特征：如 CAFs 活性（IL-6 水平）、T 细胞浸润密度、PD-L1 表达；③基因组特征：如 MSI-H、TMB-H、dMMR（错配修复缺陷）。通过 “标志物指导 + 疗法匹配”，实现 “患者 - 疗法” 精准对接，避免无效治疗，例如：Siglec-10 抗体用于 α3β1 高表达患者，可切换 CAR-T 用于 Claudin18.2 阳性患者。（2）多模态联合：“免疫 + 靶向 + 局部治疗” 协同发力单一疗法难以突破胰腺癌的多重屏障，未来主流方案将是 “多手段协同”：①“新型抗体 + 化疗 + 消融”：如 Siglec-10 抗体联合吉西他滨 + 纳米刀，既破解糖衣伪装，又降解基质屏障，同时释放肿瘤抗原；②“CAR-T + 免疫检查点抑制剂 + 抗基质药物”：可切换 CAR-T 细胞穿透肿瘤，PD-1 单抗解除 T 细胞耗竭，IL-6 抑制剂抑制 CAFs 活性，三者协同实现 “浸润 - 激活 - 杀伤” 全链条增强；③“溶瘤病毒 + 肿瘤疫苗”：溶瘤病毒裂解肿瘤释放抗原，肿瘤疫苗（如个性化新抗原疫苗）进一步激活全身免疫记忆，降低复发风险。（3）机制创新：拓展免疫治疗新靶点与技术未来研究将进一步挖掘胰腺癌免疫逃逸的新机制，开发更精准的治疗技术：①糖免疫学方向：除 Siglec-10/α3β1 外，探索其他 “糖分子 - 受体” 通路（如 Siglec-9、Galectin-9），开发更多靶向 “糖衣伪装” 的抗体；②代谢调控方向：通过抑制肿瘤细胞的葡萄糖转运体（如 GLUT1）或乳酸脱氢酶（LDHA），改善 TME 代谢环境，增强免疫细胞功能；③人工智能辅助：利用 AI 分析胰腺癌 TME 的单细胞测序数据，预测免疫治疗响应率，优化联合治疗方案时序（如 CD40 抗体与化疗的 “1 周间隔”）。 （三）国际联合免疫策略：靶向肿瘤微环境，突破治疗瓶颈 美国研究团队针对胰腺癌免疫逃逸机制，提出 “联合免疫 + 化疗” 策略：• 麻省理工学院 / Dana-Farber 研究所：聚焦肿瘤微环境中的中性粒细胞，发现 “抗癌中性粒细胞” 在疾病早期占优，后期被 “促癌中性粒细胞” 取代，未来可通过调控中性粒细胞表型增强免疫疗效；• 宾夕法尼亚大学：揭示 CD40 抗体联合化疗机制：CD40 抗体诱导免疫系统释放 CCL2（招募巨噬细胞）和 IFN-γ（激活巨噬细胞），巨噬细胞释放金属蛋白酶降解肿瘤纤维壁垒，且 CD40 治疗后 1 周内化疗（如吉西他滨）效果最佳，为联合治疗时序提供依据；• 加州大学旧金山分校（UCSF）：开发 T 细胞活性 “分子开关”，可严格调控 T 细胞杀伤活性，解决传统 T 细胞疗法严重副作用问题，为实体瘤治疗扫清障碍免疫疗法在胰腺癌治疗中已从 “效果有限” 进入 “精准突破” 阶段 —— 靶向 “糖衣伪装” 的新型抗体、可调控 CAR-T、多模态联合策略等技术，正逐步破解胰腺癌的免疫抑制难题。尽管仍面临微环境顽固、抗原性弱、个体化适配等挑战，但随着机制研究的深入与临床转化的推进，未来 5-10 年内，免疫疗法将与手术、化疗、靶向治疗协同，形成 “分层治疗、联合增效” 的胰腺癌诊疗新体系，尤其为晚期或不可切除患者带来长期生存的可能，推动 “癌中之王” 的 5 年生存率从目前的 7%-8% 向更高水平突破。 四、胰腺癌其他创新治疗进展 除靶向与免疫疗法外，2025 年局部微创治疗、多学科协作规范也取得重要突破，尤其在不可切除患者的转化治疗中发挥关键作用。 （一）纳米刀消融技术：规范化与国产化双突破 纳米刀（不可逆电穿孔技术，IRE）作为非热消融手段，通过高压电脉冲破坏肿瘤细胞膜，同时保留血管、胆管等正常结构，适合复杂解剖部位肿瘤。2025 年《胰腺癌纳米刀治疗中国专家共识》发布，标志着该技术进入标准化阶段：• 核心优势：a. 局部晚期患者中位生存期显著延长，部分患者实现翻倍；b. 解决传统热消融（射频、微波）损伤周围组织的难题；• 临床应用场景：a. 转化治疗：联合化疗使不可切除肿瘤降期，获得手术机会；b. 局部控瘤：为无法根治的局部晚期患者控制肿瘤进展；c. 姑息治疗：消融腹膜后淋巴结或肝门转移灶，延长生存期；• 中国特色：基于国产设备临床数据制定共识，治疗成本降低 50% 以上，技术可及性大幅提升；创新 “规划性叠加布针法”“钝性预置进针法”，实现肿瘤完全覆盖且降低穿刺风险；术中超声造影实时导航，使手术从 “经验依赖” 转为 “可视化精准操作” （二）多学科协作（MDT）：诊疗流程标准化 2025 年 ESMO 年会与中国专家共识均强调 MDT 的核心作用：• 团队构成：肝胆胰外科、超声科、介入科、肿瘤科、病理科等多学科专家协同；• 核心价值：a. 术前：通过影像学、生物标志物（如 CA19-9、CSN6）精准评估肿瘤分期与复发风险；b. 术中：纳米刀消融与手术切除的个体化选择，超声造影实时疗效评估；c. 术后：靶向、免疫与化疗的联合时序优化，如 CD40 抗体与吉西他滨的 “1 周间隔” 策略，MTCA-CTL 与放化疗的协同应用 五、未来展望与挑战 （一）核心方向 1. 精准分型治疗：基于 KRAS 亚型（G12D/G12V/G12C）、CSN6 表达水平、Claudin18.2 阳性率等生物标志物，实现 “一人一方案”；2. 联合疗法优化：探索 “靶向 + 免疫 + 局部消融” 三联策略，如 KRAS 抑制剂联合 EVDC@Mn-DNA 免疫疗法，再配合纳米刀消融，突破单一疗法局限；3. 早期诊断技术：开发胰腺癌特异性血液标志物（如 Dana-Farber 研究所研究的风险预测模型），结合 AI 影像分析，提高早期诊断率；4. 耐药机制破解：深入研究 KRAS 抑制剂、吉西他滨的耐药通路，开发逆转耐药的联合药物（如 ERAS-0015、NSC348884）。 （二）现存挑战 1. 临床转化效率：多数创新疗法仍处于 Ⅰ/Ⅱ 期，需加快 Ⅲ 期研究进度，尤其是国产药物的本土化临床试验；2. 毒性控制：Pan-RAS 抑制剂的肝毒性、CAR-T 疗法的细胞因子释放综合征（CRS）仍需优化；3. 可及性提升：推动靶向药、纳米刀设备的医保准入，降低患者经济负担；4. 基础研究深化：解析胰腺癌肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如促癌中性粒细胞）的调控机制，寻找新的治疗靶点。 六、总结 胰腺癌诊疗已从 “无药可医” 的困境，进入 “靶向 + 免疫 + 局部微创” 多维度突破的新时代。KRAS 抑制剂从 “不可成药” 到 “疗效碾压传统化疗”，Claudin18.2 CAR-T 打开辅助治疗新场景，纳米刀技术实现规范化与国产化，这些进展为 “癌中之王” 的治疗带来曙光。未来需以精准分型为基础，以多学科协作和联合疗法为核心，持续推动基础研究向临床转化，最终实现胰腺癌生存率的大幅提升。

“癌王”胰腺癌的临床突破，越来越密集了。遥记得9月初，RevolutionMedicines（RVMD）公布pan-KRAS药物Daraxonrasib单药在一线治疗转移性胰腺癌的1期临床结果，客观缓解率（ORR）为47%（18/38），疾病控制率（DCR）为89%（34/38）；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）在31例可评估的患者中ORR为55%、DCR为90%。凭借这一数据，RVMD当天大涨14%。而本月随着ESMO2025大会的顺利开展，劲方医药也公布了旗下GFH375单药治疗KRASG12D突变型胰腺导管腺癌（PDAC）临床数据，并入选突破性研究摘要（LBA）和口头报告。数据显示，在59例晚期及后线患者（近70%为3线及以上）中，GFH375单药治疗实现了40.7%的ORR和96.7%的DCR，中位无进展生存期达到5.52个月，4个月总生存率高达92.2%。这些数据对于胰腺癌治疗而言堪称突破性进展，尤其对于传统化疗疗效有限的胰腺癌患者来说，无疑是重大的生命曙光。01KRASG12D：破局“癌王”治疗的希望之光胰腺癌作为恶性程度最高的消化道肿瘤之一，五年生存率仅约13%，其中，PDAC更是最主要的病理类型，占比约90%。而KRAS基因突变作为胰腺癌中最为常见的突变类型，有高达90%的患者携带KRAS突变。沙利文数据显示G12D突变亚型在KRAS突变中占比最高（近30%），2025年全球KRASG12D突变新发患者预计接近138万；同时，科研文献显示近四成胰腺癌患者存在KRASG12D突变，未满足临床需求巨大。然而，KRAS蛋白表面光滑、缺乏经典药物口袋，使得靶向药物研发困难重重。尤其是G12D突变，因化学结构差异，药物设计难度更高，长期以来被视为“不可成药”的靶点。即便如此，全球制药企业仍纷纷投身于这一领域的竞赛。今年8月，拜耳刚宣布与美国biotech公司KumquatBiosciences达成总额高达13亿美元的合作协议，共同开发KRASG12D抑制剂；在这之前，国产KRASG12D在2023年曾经诞生过两笔重要的交易，祐森健恒将临床前项目UA022以2400万美元首付+最高3.95亿美元总包授权给AZ；劲方医药则是以6.25亿美金的总包将GFH375在内的三款自主研发的RAS通路靶向药创新疗法授权给VerastemOncology。不过实际上，业界对于KRAS靶点的开发仅是冰山一角。在KRAS家族中，现如今只有针对KRASG12C这一亚型的抑制剂成功实现商业化。但G12C亚型在所有KRAS突变中占比甚至不是最高的，这也说明KRASG12D优质资产十分稀缺。而劲方医药的GFH375作为已完成出海标的、并在全球会议中展露头角的重要玩家，含金量自不必多说。从在ESMO中披露的详细数据来看，截至2025年9月27日，所有患者接受首剂GFH375治疗距数据截止日至少4个月：95.5%患者入组时合并肿瘤转移（均为IV期），其中1/3的患者既往已接受过免疫治疗。91.5%的患者靶病灶肿瘤缩小，中位随访时间为5.65个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.52个月，4个月无进展生存率（PFSrate）达到78.2%。截至数据截止日，中位总生存期（OS）尚未达到，4个月总生存率（OSrate）为92.2%。截至今年8月27日，RP2D剂量组PDAC治疗的整体安全性可控、耐受性良好，TRAE多数为1-2级，经支持性治疗后恢复、安全性可控；3级及以上TRAE发生率为31.8%，其中仅1例患者发生4级TRAE（中性粒细胞减少，经支持性治疗后恢复）。未发生5级TRAE。而早在今年7月，GFH375便已经获得美国FDA授予快速通道资格，用于KRASG12D突变局部晚期或转移性PDAC的一线及后线治疗。02KRAS下一代技术的终极竞争尽管针对特定KRAS突变亚型（如G12C、G12D）的抑制剂已显示出令人鼓舞的疗效，但科学界的探索并未止步。Pan-RAS（泛RAS）抑制剂——能够同时抑制多种RAS突变亚型的下一代疗法，正在成为全球制药企业竞争的新焦点。沙利文数据显示，2025年全球癌症发病人数预计达到近2200万，其中约30%（超过650万）癌症患者的肿瘤细胞中会出现不同亚型的RAS基因突变，但目前全球尚无泛RAS靶向药获批。与仅针对特定KRAS突变亚型的传统抑制剂不同，Pan-RAS抑制剂旨在同时靶向多种RAS蛋白突变形式，包括KRASG12C、G12D、G12V等不同突变，以及NRAS和HRAS亚型。这种广谱抑制策略有望解决肿瘤治疗的异质性难题，并克服现有KRAS抑制剂可能产生的适应性耐药。在这一前沿领域，除了本文开头提到的RevolutionMedicines的Daraxonrasib，劲方医药也再次展现了其研发实力。公司自主开发的GFH276，一种口服分子胶Pan-RAS抑制剂，已进入I/II期临床试验，开发进度位居全球同赛道前三。而GFH276的临床前数据也在2025AACR中以壁报形式展出。相比于竞品Daraxonrasib，GFH276展现出了更低起效剂量和更佳药代动力学特征：相较于同周期RMC-6236口服给药10mg/kgQD的实验动物，GFH276口服给药1或3mg/kgQD的实验动物即可实现同等或更大的肿瘤消退；此外，GFH276的在动物体内的清除率显著低于RMC-6236，口服生物利用度则显著高于后者。随着文首提到的RevolutionMedicines实现1期临床的突破，后续也必将带动专注KRAS家族靶点的biotech价值的水涨船高。加之劲方医药9月正式登陆港交所主板，创下2022年以来港股18A生物科技公司最大规模发行之一。在此时完成IPO，为公司带来了约16.7亿港元的募资净额，这将为GFH375等核心产品的临床开发提供强劲资金支持。未来，劲方医药必将成为创新药领域最值得关注的biotech之一。