KRAS-G12D(Seed Therapeutics)

由泛生子策划出品的创新药物研发系列视频节目《药精准》第30期直播圆满结束，本期会议主题为【聚焦药靶：KRAS靶向药物研发及进展】，邀请了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科副主任刘超、德昇济医药创始人陈之键、药物发现副总裁张晶、和誉医药转化医学和生物标志物研究高级总监张囡囡以及泛生子产品与转化总监曹丹丹进行分享，共同探讨了KRAS靶向药物的研发进展及精准诊疗的应用前景。主题：KRAS突变型CRC的临床诊疗挑战与精准治疗新进展嘉宾：刘超哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科二病房副主任刘超教授指出，KRAS突变是肠癌发生和恶性演进的重要分子驱动事件，约40%-50%的转移性肠癌患者存在KRAS突变，尤其是KRASG12C突变患者，其预后较差，接近“治疗黑洞”的BRAF突变型肠癌。由于KRAS突变导致肿瘤对EGFR信号依赖性降低，抗EGFR单抗疗效有限，目前主要依赖抗VEGF治疗，但疗效已接近瓶颈。其中，KRASG12C因存在半胱氨酸残基，成为目前最具可成药性的突变亚型，索托拉西布、阿达格拉西布等抑制剂已获批上市，联合EGFR抑制剂或免疫治疗的研究也显示出更佳疗效。相比之下，KRASG12D突变缺乏共价结合位点，成药难度更大，尽管新一代非共价抑制剂如MRTX1133、HRS4642已在早期临床中展现出一定活性，但仍面临研发挑战。值得关注的是，KRASG12D突变可能产生肿瘤特异性新抗原，在特定HLA背景下具备免疫原性潜力，相关疫苗、TCR-T疗法及免疫联合治疗正在探索中。刘超教授表示，无论是KRASG12C还是G12D，单一治疗手段难以实现突破，未来更依赖靶向联合、靶免联合及精准人群筛选等综合策略。随着技术进步，KRAS这一“不可成药”靶点正逐步被攻破，为更多肠癌患者带来新的治疗希望。主题：新一代KRASG12C抑制剂D3S-001的发现与开发嘉宾：陈之键德昇济医药创始人、CEO张晶德昇济医药药物发现副总裁张晶博士系统分享了新一代KRASG12C抑制剂D3S-001的研发历程与临床前研究成果。她指出，KRAS作为最早被发现的癌基因之一，长期以来因蛋白结构“光滑”、缺乏结合口袋而被认为是“不可成药”的靶点，直到2013年才迎来突破性进展——科学家发现可在突变蛋白上结合共价小分子的隐秘口袋，为KRASG12C抑制剂的研发打开了大门。目前已有多个KRASG12C抑制剂进入临床，但其疗效仍存在肿瘤应答率低、疗效持续时间短等问题，尤其在结直肠癌（CRC）中表现更差。张晶博士介绍，KRASG12C突变与其它G12X突变一个重要的不同点在于，G12C突变催化GTP到GDP转化的内源性水解酶活性依然保持与野生型相当。所以，G12C突变肿瘤中，GDP到GTP的相互转化持续保持高循环状态（而在其它G12X突变中，内源性水解酶活性是大大降低的，GDP到GTP转化处于一个很低的循环状态）。此外，由于KRASG12COFF抑制剂的结合位点只有在GDP状态下存在，而GDP的脱离速度T½约为10分钟，所以一个有效的、能够完全阻断GDP到GTP循环的OFF抑制剂必须具有高活性，同时其结合速度要快于GDP脱离的速度，才能完全阻断GDP到GTP的循环，有效抑制肿瘤细胞增殖。D3S-001作为新一代KRASG12C(OFF)抑制剂，在活性、靶点覆盖率和结合速度等方面均显著优于第一代药物。其共价抑制活性达到10⁶水平，是目前GDP结合型KRASG12C抑制剂中活性最高的分子。在细胞实验中，D3S-001展现出比一代药物高50~100倍的抗肿瘤活性，并能在极低浓度下实现100%靶点抑制。此外，D3S-001与KRASG12C的结合速度T½为6分钟，远远快于GDP的脱离速度，从而可以更彻底的阻断KRAS从GDP向GTP状态转换，有效的抑制下游信号传导。在临床前模型中，D3S-001在不同肿瘤类型中均展现出非常强劲的抗肿瘤药效。在CRCPDXpanel中展现出优秀的40%的客观缓解率（ORR），联合EGFR抑制剂可提升至80%。同时，其在脑转移模型中也表现了出色的抗肿瘤活性。对于一代药物耐药问题，D3S-001在部分耐药机制（如KRAS基因扩增）中仍具疗效，并可通过联合MAPK通路抑制剂D3S-002进一步增强疗效。总体来看，D3S-001代表了新一代KRASG12C抑制剂的技术进步，有望在临床上实现更深、更持久的治疗反应，为KRAS突变肿瘤患者带来新的希望。陈之键博士分享了新一代KRASG12C抑制剂D3S-001的临床研究进展与初步疗效数据。他指出，D3S-001基于其更强的靶点结合力、更快的结合速度和更高的靶点覆盖率，在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。在2024年ESMO会议公布的I期临床数据显示，D3S-001在42例晚期KRASG12C突变患者（包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌）中表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达，扩展推荐剂量为600mgQD。疗效方面，非小细胞肺癌患者确认缓解率（ORR）达66.7%(n=22)，疾病控制率（DCR）为100%；结直肠癌ORR接近90%（n=9），与临床前研究发现的D3S-001可以克服结肠癌中因RTK激活导致的GDP向GTP转换这一新机制高度一致。陈之键博士特别指出，D3S-001在脑转移患者中也展现出优于一代药物的活性，部分患者治疗后脑部病灶明显缩小甚至消失。此外，在一代KRASG12C抑制剂治疗后进展的患者中，D3S-001仍表现出一定疗效，尤其在携带KRASG12C扩增等耐药机制的患者中，显示出良好的疾病控制能力。通过ctDNA动态监测，研究团队进一步验证了D3S-001对不同耐药机制的覆盖能力，并为未来精准筛选优势人群提供了数据支持。目前，D3S-001的全球II期临床试验正在进行中，联合疗法（如与MAPK抑制剂D3S-002联用）也在探索中，未来有望为KRASG12C突变肿瘤患者带来更优的标准治疗选择。主题：KRASG12D抑制剂研发进展：从不可成药靶点到临床突破嘉宾：张囡囡和誉医药转化医学和生物标志物研究高级总监张囡囡博士指出，KRAS是癌症中最常见的突变驱动基因之一，尤其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中突变频率高，其中G12D突变占比显著。由于缺乏共价结合位点且内在GTP酶活性较低，G12D长期以来被认为“不可成药”，但近年来，随着新型小分子抑制剂、降解剂等技术的出现，该靶点的研发已进入临床突破阶段。目前已有多个G12D靶向药物进入临床试验，机制多样，包括非选择性抑制剂、选择性抑制剂、蛋白降解剂等。其中，RevolutionMedicine的RMC-6236是目前唯一进入III期的非选择性抑制剂，通过形成三元复合物抑制RAS信号。RMC-6236在临床前能显著抑制KRASG12D与RAF的结合，并在多种携带G12D突变小鼠模型中引起肿瘤消退。在胰腺癌和非小细胞肺癌中携带G12X突变的人群中初步显示ORR为27%-38%，PFS达8.5-9.8个月，耐受性方面以1级和2级不良反应为主，主要不良反应为皮疹和胃肠道反应。选择性抑制剂方面，MRTX1133已经终止了临床开发，但仍有很多抑制剂或降解剂在早期临床中展现出一定疗效，如HRS-4642、GFH375、TSN1611等，部分ORR可达40%以上。张囡囡博士也介绍了和誉医药在KRASG12D领域的布局，包括一款具有高口服生物利用度的选择性抑制剂和一款规避HRAS/NRAS活性的广谱KRAS抑制剂，旨在提升疗效与安全性。她强调，尽管KRASG12D的研发仍处于早期阶段，但已初步验证其成药性。未来需进一步探索耐药机制，并通过联合治疗策略（如联合免疫或靶向药物）推动药物向一线治疗迈进，另外是在结直肠癌等单药疗效仍有限的适应症中。圆桌讨论：KRAS精准诊疗生态圈：临床需求、研发突破与检测协同主持人：刘超哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科二病房副主任嘉宾：陈之键德昇济医药创始人、CEO张晶德昇济医药药物发现副总裁张囡囡和誉医药转化医学和生物标志物研究高级总监曹丹丹泛生子产品与转化总监1、KRAS突变诊疗中的临床痛点与需求刘超教授首先围绕KRAS突变诊疗中的临床痛点与需求展开讨论。他指出，作为消化肿瘤科医生，在临床实践中，KRAS突变患者主要集中在肠癌和胰腺癌中，尤其G12C和G12D突变比例高、预后差，但当前诊疗仍面临两大核心挑战：检测可及性不足和靶向药物可及性有限。刘超教授指出，目前在检测方面，患者往往仅在一线治疗前进行一次基因检测，明确KRAS、NRAS、BRAF状态以指导是否使用EGFR抑制剂如西妥昔单抗或贝伐珠单抗。但进入后线治疗后，再次检测的意识和可及性明显不足，尤其是ctDNA动态监测尚未普及。此外，检测机构对KRAS突变亚型（如G12D）的生物学行为及临床意义解读滞后，未能有效支持临床决策。在药物可及性方面，刘教授坦言，尽管KRASG12C抑制剂已写入CSCO指南，但其价格高昂、临床可及性差，而G12D仍处于早期研发阶段，缺乏有效治疗手段。他强调，目前临床医生对KRAS突变患者的治疗潜力认识不足，未能形成类似BRAFV600E那样的“必须干预”意识。他呼吁，应将KRAS突变患者视为一个独立且亟需干预的群体，推动检测与药物的协同发展。陈之键博士从药企角度回应了药物可及性问题。他指出，药企在开发KRAS抑制剂时，首要目标是实现疗效与安全性的平衡，因为这类药物往往需要长期使用，不良反应控制直接影响患者依从性与市场接受度。同时，他强调同步全球开发的重要性，建立全人群的有效性和安全性数据，并同时加速本土获批进程，以提升本土药物可及性。此外，他提出应通过多方合作，推动药物从研发到临床落地的全链条协同，并强调动态标志物检测对识别耐药机制的重要性。张晶博士指出，KRAS靶点的认知随药物研发不断深化，从G12C开始逐步拓展到G12D、G13D等突变。她强调，小分子药物的研发不仅推动了临床治疗进步，也加深了对KRAS生物学机制的理解。未来，应通过基因检测识别快速进展患者，提前介入联合治疗策略，提升疗效。张囡囡博士则聚焦KRASG12D这一挑战性靶点。她指出，G12D突变缺乏共价结合位点、内在GTP酶活性低，成药难度远高于G12C。目前研发机制多样，包括选择性抑制剂、非选择性抑制剂、蛋白降解剂等，尚需更多临床数据判断哪种机制更具优势。她还呼吁，未来临床开发应探索拓展到更多适应症，如子宫内膜癌等，以覆盖更多KRAS突变人群。2、伴随诊断在KRAS靶向药物研发与临床应用中的关键作用随后嘉宾们围绕伴随诊断在KRAS靶向药物研发与临床应用中的关键作用展开讨论。包含药物研发、检测合作模式、液体活检与多基因检测的应用等多个维度话题。刘超教授指出，伴随诊断是精准治疗的核心支撑，尤其在KRAS靶向药物开发中，基因检测不仅决定患者是否入组，也直接影响疗效判断和后续治疗选择。他特别提出，KRAS突变状态在治疗过程中可能发生变化，例如G12C患者在治疗后突变可能“消失”，临床医生亟需动态检测手段来评估是否继续用药。陈之键博士从新药研发角度强调，伴随诊断是药物研发的“指南针”，尤其在早期临床试验中，检测策略必须与药物机制高度匹配。他指出：一线患者因治疗需求迫切，对等待基因检测的时效性要求极高，检测流程若不够高效，可能会影响临床试验的入组质量。ctDNA动态监测在识别早期复发、探索耐药机制方面具有重要价值，例如通过动态检测co-mutation，可提前发现疾病进展信号，为治疗调整提供依据。随着伴随诊断与药物开发的深度融合，同步开发、同步获批将成为未来趋势，尤其在法规日益严格的背景下。张晶博士从靶点生物学机制角度补充指出，在KRAS突变患者中，部分共突变（如STK11、KEAP1、CDKN2A）可预示疾病进展速度，若能提前识别这些“快速进展者”，有助于设计更合理的联合治疗方案。她呼吁检测机构在panel设计中纳入更多预后相关标志物，帮助临床医生更精准判断患者生存趋势和治疗响应，以相应调整治疗强度和联用策略。张囡囡博士从法规与商业化的角度指出，伴随诊断已成为靶向药物获批的标配，尤其在美国，FDA要求药物与伴随诊断同步获批。国内虽然尚未强制要求，但监管趋势正逐步向国际靠拢，未来伴随诊断的法规合规性将成为药物开发必须考量的因素。从商业化角度看，伴随诊断有助于精准筛选目标人群，提高药物市场渗透率和治疗效果，是药企推广成功的重要支撑。曹丹丹博士从技术落地与临床应用角度分享了伴随诊断需根据药物研发阶段选择合适技术路径。她表示，早期可采用PCR等快速检测手段，后期推荐NGS大panel，兼顾变异类型、LOD灵敏度及动态监测需求；液态活检技术在肿瘤异质性识别、耐药机制追踪中具有显著优势，尤其适用于无法获取组织样本的晚期患者。她强调，药企与检测公司应在药物研发早期就开展深度合作，共同设计检测panel、验证检测方法，确保伴随诊断在临床试验和后续推广中的准确性和实用性。此外，检测公司也需不断优化检测解读系统，如纳入HLA分型、免疫相关标志物等信息，为免疫治疗、疫苗治疗等新型疗法提供支持。3、KRAS靶向治疗全流程中的检测、用药和疗效监测协同机制最后，各位嘉宾从专业视角出发，围绕KRAS靶向治疗全流程中的检测、用药和疗效监测协同机制，分享各自的思考与展望。刘超教授首先从临床医生角度指出，高质量临床研究数据是推动KRAS靶向治疗发展的基石。他强调，当前肠癌患者对靶向治疗的期待强烈，尤其是一些年长、对化疗耐受性差的患者，更渴望精准、低毒的治疗选择。作为临床医生，应在临床试验中严谨设计、科学执行，获取高质量疗效数据，为后续治疗决策提供坚实依据。张晶博士从药物研发角度提出，“好分子是疗效的基础”。她指出，理想的靶向药物应在临床暴露剂量下实现对靶点的“完全抑制”，否则会因残留驱动信号导致快速耐药。她以肺癌靶向药物迭代为例，强调通过不断优化分子结构，逐步提升疗效和生存获益。她认为，KRASG12D等难治突变虽挑战更大，但已有多个候选分子展现出良好潜力，未来将逐步实现从“不可成药”到“可成药”的转变。她呼吁临床与检测领域提前布局针对G12D的伴随诊断，推动药物与检测协同发展。张囡囡博士则强调，分子设计的“完美性”与转化研究的深度是药物研发成功的关键。她指出，理想的药物应在活性、选择性和药代动力学（DMPK）等方面达到最优平衡，同时需要通过临床数据反哺靶点认知，推动下一代抑制剂的开发。此外，她还提出应拓展适应症边界，将已有疗效的分子推广到更多癌种，惠及更多KRAS突变患者。曹丹丹博士从技术落地角度分享了观点。她表示，当前药企、检测公司与临床医生已形成高度共识，伴随诊断正从“辅助工具”走向“核心环节”。她介绍，泛生子已布局qPCR、NGS等多种技术平台，满足药物研发不同阶段的检测需求。同时，她指出，液体活检在胰腺癌等致密性肿瘤中面临灵敏度挑战，未来或可通过联合外周血与腹腔液等多样本类型提升检测准确性。她呼吁行业在药物研发早期就与检测企业深度协同，共同推进伴随诊断开发与临床转化。泛生子是全球领先的癌症精准医疗公司，专注癌症多组学的研究和应用，提供癌症早期筛查、诊断与监测、药物研发服务等覆盖癌症全周期的产品与服务，致力于将创新多组学技术，应用于与癌症相关的诊断、治疗，最终战胜癌症。

点击蓝字 关注我们 胰腺癌作为 “癌中之王”，以高转移率、低生存率和确诊时高不可切除率著称。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗及局部微创治疗技术的突破，其诊疗格局正逐步改变。本报告将系统梳理胰腺癌流行病学特征、传统治疗困境，并重点整合靶向疗法、免疫疗法及其他创新技术的最新研究进展，为临床实践与科研方向提供参考。 一、胰腺癌流行病学与传统治疗困境 （一）发病率与地域差异 胰腺癌发病率呈全球上升趋势，且与经济发展水平、城市规模显著相关。据统计，美国胰腺癌发病率为 17/10 万，中国大陆整体为 7/10 万，但上海近十年发病率已从 10/10 万升至 15/10 万，逐步接近欧美水平；深圳近十年发病率更是增加 3.5 倍。流行病学调查显示，城市人口规模与发病率呈正相关：3000 万人口城市发病率约为 2000 万人口城市的 2 倍，2000 万人口城市又为 1000 万人口城市的 2 倍。这一差异主要归因于大城市人群生活压力大、饮食结构失衡、作息紊乱及环境污染物暴露等风险因素。 （二）核心致病因素 目前明确的高危因素包括：• 行为因素：吸烟、酗酒、长期吃宵夜是中国人胰腺癌的首要高危因素，吸烟者治疗效果更差，生存期显著缩短；• 基础疾病：慢性胰腺炎、糖尿病会大幅增加患病风险；• 环境因素：水质、空气、饮食污染加剧细胞恶变概率。 （三）传统治疗瓶颈 胰腺癌治疗长期面临 “三低” 困境：1. 切除率低：仅 10%-20% 患者确诊时肿瘤可手术切除；2. 生存率低：全球 5 年生存率仅 7%-8%，术后患者中位生存期多不足 1 年；3. 诊断率低：早期症状隐匿，易与腰肌劳损（腰酸背痛）、胃肠病（中上腹饱胀）、糖尿病（血糖升高）、肝炎（黄疸）混淆，误诊率高，错过最佳诊疗时机。此外，胰腺癌具有早期淋巴和血液转移特性，且肿瘤微环境形成 “免疫荒漠”，传统放化疗效果有限，亟需创新疗法突破。 二、胰腺癌靶向疗法最新进展 靶向治疗针对胰腺癌特定基因突变或分子靶点，具有精准性高、副作用小的优势。近年来，以 KRAS 突变、Claudin18.2 靶点为代表的药物研发取得突破性进展，部分疗法已进入临床 Ⅲ 期或获批优先审评。 （一）KRAS 突变靶向治疗：从 “不可成药” 到 “多点突破” KRAS 突变是胰腺癌最主要的驱动突变（占比超 90%），其中 G12D（约占 40%）、G12V（约占 30%）、G12C（约占 2%）为主要亚型。此前 KRAS 因结构特殊被视为 “不可成药靶点”，但 2025 年多项研究打破这一僵局： 药物名称 靶点 研究阶段 核心数据（胰腺癌适应症） 优势与特点 HRS-4642 KRAS-G12D Ⅰb/Ⅱ 期（中国） 联合吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇（GA 方案）：客观缓解率（ORR）60%，无进展生存期（PFS）近 9 个月（远超 GA 方案单药 8.7 个月总生存期） 静脉制剂，显著降低口服 KRAS 抑制剂常见的消化道副作用，安全性可控，计划推进 Ⅲ 期一线治疗 Daraxonrasib（RVMD） RAS G12X Ⅰ 期（全球） 1. 一线单药：ORR 47%，疾病控制率（DCR）89%；2. 联合 GA 方案：ORR 55%，DCR 90%；3. 二线及以上：中位 PFS 8.1-8.5 个月，中位 OS 13.1-15.6 个月（远超传统化疗二线 OS<7 个月） 覆盖 RAS 多突变亚型，计划 2025Q4 启动一线 Ⅲ 期临床，同步推进辅助治疗研究，疗效碾压现有标准疗法 GFH375（劲方医药） KRAS-G12D Ⅰ 期（中国） 经治晚期患者中，23 例可评估者 ORR 52%，且安全性良好 国产 KRAS-G12D 抑制剂代表，进度领先，为中国患者提供本土化选择 ERAS-0015（Erasca / 嘉越医药） Pan-RAS 临床前（全球） 1. 同时靶向 RAS 的 ON/OFF 状态，不依赖 GTP 结合；2. 对 CypA 亲和力比 Daraxonrasib 高 8-21 倍；3. 动物模型中 1/10 剂量即达同等抗肿瘤效果 潜在“Me-better” 药物，2026 年将公布初步临床数据，有望解决现有药物耐药问题 JAB-23E73（加科思） Pan-RAS Ⅰ 期（中美） 2 例胰腺癌患者治疗 6 周后达部分缓解（PR），仅 10% 患者出现 1 级皮肤毒性，无≥3 级肝毒性 国产 Pan-RAS 抑制剂进度最快，覆盖全 RAS 突变，2026 年上半年公布完整 Ⅰ 期数据 （二）Claudin18.2 靶向治疗：实体瘤辅助治疗新方向 Claudin18.2 是胰腺癌、胃癌等实体瘤的关键靶点，2025 年科济药业的 CAR-T 疗法在辅助治疗领域取得里程碑进展：• 药物名称：舒瑞基奥仑赛注射液（Satri-cel）• 靶点：Claudin18.2• 研究阶段：Ib 期注册临床（全球首个实体瘤 CAR-T 辅助治疗研究）• 核心数据：用于胰腺癌术后高危复发患者，可显著降低糖类抗原 19-9（CA19-9，复发标志物）水平，实现持续无病生存，提示其能清除微小残留病灶，改变疾病进程• 资质认定：已获美国 FDA “孤儿药”“再生医学先进疗法（RMAT）” 认定，中国 CDE “突破性治疗药物” 认定及优先审评，2025 年 6 月 NMPA 受理其胃癌适应症上市申请，胰腺癌辅助治疗潜力巨大 （三）其他靶点：耐药机制与联合策略突破 中山大学团队在《Advanced Science》发表研究，揭示胰腺癌吉西他滨耐药的新机制，并提出联合治疗方案：• 核心发现：COP9 信号组亚基 6（CSN6）通过拮抗 DCAF1 介导的 NPM1 泛素化，增强核糖体生物合成，最终导致吉西他滨耐药；高表达 CSN6 的患者预后极差• 治疗策略：NPM1 抑制剂 NSC348884 与吉西他滨联合使用，在 CSN6 高表达胰腺癌模型中：a. 协同抑制肿瘤生长，显著降低肿瘤体积和重量；b. 增强吉西他滨的 DNA 损伤效应，逆转耐药；c. 无明显全身毒性，为吉西他滨耐药患者提供新方案 三、胰腺癌免疫疗法最新进展 胰腺癌肿瘤微环境具有强免疫抑制性，传统免疫疗法效果有限。2025 年研究聚焦 “重塑免疫微环境”“精准调控免疫细胞活性”，在 CAR-T 细胞疗法、免疫激动剂、联合策略等方向取得突破。胰腺癌因 “高侵袭性、低生存率、强免疫抑制” 的特性被称为 “癌中之王”，传统免疫疗法在其治疗中曾长期效果有限。但随着对肿瘤微环境（TME）机制的深入解析、新型免疫策略的研发（如靶向 “糖衣伪装” 抗体、可调控 CAR-T）及联合治疗方案的优化，免疫疗法正逐步突破瓶颈，为胰腺癌治疗带来新希望。以下从核心潜力方向、现存挑战及未来突破路径三方面，系统分析其应用前景。 （一）CAR-T 细胞疗法：从 “毒性控制” 到 “实体瘤适配” CAR-T 疗法在血液肿瘤中疗效显著，但实体瘤应用面临毒性大、肿瘤浸润难等问题。2025 年多国研究通过 “可开关设计”“靶点优化” 解决这一难题： 研究团队 / 机构 疗法类型 核心创新 动物 / 临床数据 意义 悉尼新南威尔士大学 / CALIBR 可切换 CAR-T 细胞 1. 分 “靶标识别”“杀伤激活” 两步调控；2. 引入分子开关控制 CAR-T 活性 小鼠模型中完全清除胰腺癌细胞（包括肝肺转移灶），且无正常组织毒性 发表于《Gut》，首次在胰腺癌中验证可切换 CAR-T 的有效性，为实体瘤安全应用提供范式 伦敦大学玛丽女王学院 可开关 CAR-T 细胞 开关分子可“开启 / 关闭” 治疗或调节活性水平，不影响杀伤能力 动物实验中完全清除肿瘤，无毒性，解决实体瘤 CAR-T 毒性难题 为临床转化奠定基础，计划推进患者试验 中国医学科学院肿瘤医院 MTCA-CTL（多靶点复合抗原负载 CTL） 1. 同时扩增 NK-T 细胞（60%-70% 为 CD8+ CTL）；2. 负载患者自体抗原 + 广谱肿瘤抗原，精准识别癌细胞 辅助放化疗可提高疾病控制率 15%，改善毒副作用，效应细胞体内存活超 30 天 第五代细胞免疫疗法，已进入Ⅱ 期临床，疗效与安全性平衡佳 （二）免疫微环境重塑：激活 cGAS-STING 通路，逆转 “免疫荒漠” 1、免疫疗法在胰腺癌治疗中的核心潜力方向 胰腺癌免疫治疗的突破，本质是围绕 “重塑免疫抑制微环境、增强免疫细胞识别与杀伤能力” 展开，目前已在新型靶点抗体、精准细胞治疗、联合治疗策略三大领域形成明确发展路径，部分技术已进入临床转化关键阶段。（1）靶向 “免疫逃逸机制” 的新型抗体：破解癌细胞 “伪装术”胰腺癌免疫治疗的核心难点之一，是癌细胞通过 “糖衣伪装” 传递 “别吃我” 信号，逃避巨噬细胞攻击。2025 年《Cancer Research》发表的研究（摘要 5）首次揭示这一机制，并研发出针对性抗体，成为该领域里程碑进展：• 机制突破：胰腺癌细胞将唾液酸分子修饰于表面的整合素 α3β1 蛋白上，与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的 Siglec-10 受体结合，模拟健康细胞的 “安全信号”，抑制巨噬细胞吞噬功能；• 抗体疗效：新型单克隆抗体可精准阻断 Siglec-10 与 α3β1 的结合，在临床前研究中实现三重效果：①体外实验使巨噬细胞对癌细胞的吞噬能力显著增强；②两个独立小鼠模型中，肿瘤生长被显著抑制；③解除髓系细胞对 T 细胞的抑制，激活全身抗肿瘤免疫；• 应用前景：该抗体不仅可单药用于部分依赖此逃逸通路的患者，还具备与化疗（如吉西他滨）、免疫检查点抑制剂（如 PD-1 单抗）联用的协同潜力。研究团队已启动伴随诊断试剂开发，计划 5 年内推进至临床，未来可通过 “生物标志物筛选 + 精准抗体治疗”，为特定亚型患者提供新方案，同时其机制可延伸至胶质母细胞瘤等其他难治性实体瘤。（2）精准调控的细胞免疫疗法：解决实体瘤 “毒性与浸润难题”CAR-T、MTCA-CTL 等细胞疗法在血液肿瘤中疗效显著，但在胰腺癌中曾受限于 “肿瘤浸润难、毒性不可控”。2025 年多国研究通过 “设计优化” 与 “靶点升级”，使其适配胰腺癌治疗需求：• 可切换 CAR-T 细胞：悉尼新南威尔士大学与伦敦大学玛丽女王学院（原文档 + 摘要 4）分别开发的 “可调控 CAR-T”，将 “靶标识别” 与 “杀伤激活” 拆分为两步，通过分子开关控制细胞活性 —— 既保证小鼠模型中完全清除胰腺癌细胞（包括肝肺转移灶），又避免正常组织损伤，解决了实体瘤 CAR-T 的核心毒性问题。此类技术已完成动物实验验证，下一步将推进临床转化，尤其适合晚期或转移性胰腺癌患者；• 多靶点复合抗原负载 CTL（MTCA-CTL）：中国医学科学院肿瘤医院（原文档 + 摘要 4）研发的第五代 MTCA-CTL 技术，通过 “自体抗原 + 广谱肿瘤抗原” 双负载，同时扩增 NK-T 细胞与 CD8 + 特异性 CTL 细胞（占比 60%-70%），使效应细胞在体内存活超 30 天。Ⅱ 期临床数据显示，其辅助放化疗可提高疾病控制率 15%，并改善放化疗毒副作用，未来有望成为胰腺癌术后辅助或晚期姑息治疗的标准方案之一。（3）联合治疗策略：重塑肿瘤微环境，突破 “免疫荒漠”胰腺癌的致密纤维基质（由肿瘤相关成纤维细胞 CAFs 构成）与复杂免疫抑制网络（如调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞），是单一免疫疗法失效的关键。2025 年研究聚焦 “多手段协同重塑微环境”，形成明确联合路径（摘要 3 + 摘要 4）：• 免疫检查点抑制剂 + 抗基质 / 抗炎症治疗：针对 CAFs 分泌的 IL-6（促进免疫抑制），研究发现 IL-6 抑制剂与 PD-L1 单抗联用，可显著增加 KPC 小鼠模型中 CD8+T 细胞浸润；小分子药物 XL-888 通过抑制热休克蛋白 90 减少 IL-6 分泌，与 PD-1 单抗联用后，瘤内 T 细胞浸润增强，为 “解除基质屏障 + 激活免疫” 提供新策略；• 免疫疗法 + 化疗 / 消融：宾夕法尼亚大学（原文档）证实，CD40 抗体可诱导巨噬细胞释放金属蛋白酶，降解肿瘤纤维壁垒，且治疗后 1 周内联用吉西他滨，化疗效果显著提升；纳米刀消融（原文档）通过不可逆电穿孔破坏肿瘤细胞膜，同时释放肿瘤抗原，为免疫疗法 “增敏”—— 临床前研究显示，纳米刀联合 PD-1 单抗可使局部晚期胰腺癌患者中位生存期延长近 1 倍，未来有望成为不可切除患者的转化治疗方案；• 溶瘤病毒 + 免疫激活：溶瘤病毒可选择性裂解胰腺癌细胞，释放肿瘤抗原并激发局部炎症反应，将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤”。2025 年搜狐网综述（摘要 4）指出，溶瘤病毒与 PD-1 单抗联用，在小鼠模型中可显著提升 T 细胞浸润，目前已进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床，适合无法耐受化疗的晚期患者。中山大学孙逸仙纪念医院团队在《Advanced Science》发表研究，开发新型免疫递送系统，突破胰腺癌免疫抑制屏障：• 疗法名称：EVDC@Mn-DNA（树突状细胞衍生囊泡负载锰 - DNA 复合物）• 核心机制：a. Mn²+ 诱导肿瘤 DNA 转化为 Z-DNA，增强 cGAS 结合与相变凝聚，激活树突状细胞（DC）；b. 囊泡高效递送锰 - DNA 至 DC，激活 cGAS-STING 通路，募集 T 细胞，形成三级淋巴结构；c. 上调 ICAM1、VCAM1 等黏附分子，改善血管免疫稳态，促进免疫细胞浸润• 临床前数据：在人胰腺癌组织模型中，显著上调干扰素诱导因子、T 细胞募集因子（CCL5），富集 MHC-I 抗原呈递通路，抑制原位肿瘤生长，为临床转化提供直接证据 2、免疫疗法在胰腺癌应用中的现存挑战 尽管进展显著，胰腺癌免疫治疗仍需突破三大核心障碍，这些问题决定了其临床转化的速度与适用范围：（1）肿瘤微环境的 “顽固性” 抑制胰腺癌 TME 的特殊性远超其他实体瘤（摘要 3 + 摘要 4）：①物理屏障：大量纤维结缔组织与细胞外基质形成 “城墙”，阻碍免疫细胞与药物渗透； ②代谢抑制：肿瘤细胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，同时释放乳酸等代谢废物，导致免疫细胞功能耗竭； ③免疫抑制网络：CAFs 分泌 IL-6、TGF-β 等细胞因子，调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）高表达 PD-L1、CTLA-4 等分子，形成 “多重抑制”，即使新型抗体或 CAR-T 细胞到达肿瘤部位，也难以发挥作用。（2）肿瘤抗原性弱与异质性高胰腺癌的基因突变率显著低于黑色素瘤、肺癌等（摘要 4），仅 1% 患者具备高微卫星不稳定性（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）等 “免疫敏感特征”，导致肿瘤新抗原有限，难以激活强烈免疫反应。同时，胰腺癌存在广泛的肿瘤异质性 —— 即使同一患者的不同病灶，其免疫逃逸通路（如 Siglec-10/α3β1、PD-L1 表达）也可能不同，导致单一免疫疗法仅对部分患者有效，需依赖精准生物标志物筛选。（3）临床转化与个体化适配难题目前多数新型免疫疗法（如 Siglec-10 抗体、可切换 CAR-T）仍处于临床前或 Ⅰ/Ⅱ 期阶段，面临两大转化瓶颈：①安全性验证：胰腺癌患者多为老年、合并糖尿病或慢性胰腺炎，对免疫治疗的毒性耐受度低，需长期观察联合治疗的不良反应（如细胞因子释放综合征、免疫相关肝损伤）；②个体化方案缺失：现有生物标志物（如 PD-L1 表达、MSI-H）对胰腺癌免疫疗效的预测价值有限，缺乏类似 “HER2 阳性乳腺癌” 的明确靶点分层标准，导致部分患者接受无效治疗。 3、未来突破路径与应用前景展望 结合 2025 年最新研究进展，胰腺癌免疫治疗的未来将围绕 “精准化、多模态、机制创新” 三大方向展开，预计 5-10 年内形成成熟的临床应用体系：（1）精准分层：基于生物标志物的 “个体化免疫治疗”随着伴随诊断技术的发展，未来将通过多维度生物标志物筛选患者：①分子靶点：如 Siglec-10/α3β1 通路激活、KRAS 突变亚型（G12D/G12V）、Claudin18.2 表达；②免疫微环境特征：如 CAFs 活性（IL-6 水平）、T 细胞浸润密度、PD-L1 表达；③基因组特征：如 MSI-H、TMB-H、dMMR（错配修复缺陷）。通过 “标志物指导 + 疗法匹配”，实现 “患者 - 疗法” 精准对接，避免无效治疗，例如：Siglec-10 抗体用于 α3β1 高表达患者，可切换 CAR-T 用于 Claudin18.2 阳性患者。（2）多模态联合：“免疫 + 靶向 + 局部治疗” 协同发力单一疗法难以突破胰腺癌的多重屏障，未来主流方案将是 “多手段协同”：①“新型抗体 + 化疗 + 消融”：如 Siglec-10 抗体联合吉西他滨 + 纳米刀，既破解糖衣伪装，又降解基质屏障，同时释放肿瘤抗原；②“CAR-T + 免疫检查点抑制剂 + 抗基质药物”：可切换 CAR-T 细胞穿透肿瘤，PD-1 单抗解除 T 细胞耗竭，IL-6 抑制剂抑制 CAFs 活性，三者协同实现 “浸润 - 激活 - 杀伤” 全链条增强；③“溶瘤病毒 + 肿瘤疫苗”：溶瘤病毒裂解肿瘤释放抗原，肿瘤疫苗（如个性化新抗原疫苗）进一步激活全身免疫记忆，降低复发风险。（3）机制创新：拓展免疫治疗新靶点与技术未来研究将进一步挖掘胰腺癌免疫逃逸的新机制，开发更精准的治疗技术：①糖免疫学方向：除 Siglec-10/α3β1 外，探索其他 “糖分子 - 受体” 通路（如 Siglec-9、Galectin-9），开发更多靶向 “糖衣伪装” 的抗体；②代谢调控方向：通过抑制肿瘤细胞的葡萄糖转运体（如 GLUT1）或乳酸脱氢酶（LDHA），改善 TME 代谢环境，增强免疫细胞功能；③人工智能辅助：利用 AI 分析胰腺癌 TME 的单细胞测序数据，预测免疫治疗响应率，优化联合治疗方案时序（如 CD40 抗体与化疗的 “1 周间隔”）。 （三）国际联合免疫策略：靶向肿瘤微环境，突破治疗瓶颈 美国研究团队针对胰腺癌免疫逃逸机制，提出 “联合免疫 + 化疗” 策略：• 麻省理工学院 / Dana-Farber 研究所：聚焦肿瘤微环境中的中性粒细胞，发现 “抗癌中性粒细胞” 在疾病早期占优，后期被 “促癌中性粒细胞” 取代，未来可通过调控中性粒细胞表型增强免疫疗效；• 宾夕法尼亚大学：揭示 CD40 抗体联合化疗机制：CD40 抗体诱导免疫系统释放 CCL2（招募巨噬细胞）和 IFN-γ（激活巨噬细胞），巨噬细胞释放金属蛋白酶降解肿瘤纤维壁垒，且 CD40 治疗后 1 周内化疗（如吉西他滨）效果最佳，为联合治疗时序提供依据；• 加州大学旧金山分校（UCSF）：开发 T 细胞活性 “分子开关”，可严格调控 T 细胞杀伤活性，解决传统 T 细胞疗法严重副作用问题，为实体瘤治疗扫清障碍免疫疗法在胰腺癌治疗中已从 “效果有限” 进入 “精准突破” 阶段 —— 靶向 “糖衣伪装” 的新型抗体、可调控 CAR-T、多模态联合策略等技术，正逐步破解胰腺癌的免疫抑制难题。尽管仍面临微环境顽固、抗原性弱、个体化适配等挑战，但随着机制研究的深入与临床转化的推进，未来 5-10 年内，免疫疗法将与手术、化疗、靶向治疗协同，形成 “分层治疗、联合增效” 的胰腺癌诊疗新体系，尤其为晚期或不可切除患者带来长期生存的可能，推动 “癌中之王” 的 5 年生存率从目前的 7%-8% 向更高水平突破。 四、胰腺癌其他创新治疗进展 除靶向与免疫疗法外，2025 年局部微创治疗、多学科协作规范也取得重要突破，尤其在不可切除患者的转化治疗中发挥关键作用。 （一）纳米刀消融技术：规范化与国产化双突破 纳米刀（不可逆电穿孔技术，IRE）作为非热消融手段，通过高压电脉冲破坏肿瘤细胞膜，同时保留血管、胆管等正常结构，适合复杂解剖部位肿瘤。2025 年《胰腺癌纳米刀治疗中国专家共识》发布，标志着该技术进入标准化阶段：• 核心优势：a. 局部晚期患者中位生存期显著延长，部分患者实现翻倍；b. 解决传统热消融（射频、微波）损伤周围组织的难题；• 临床应用场景：a. 转化治疗：联合化疗使不可切除肿瘤降期，获得手术机会；b. 局部控瘤：为无法根治的局部晚期患者控制肿瘤进展；c. 姑息治疗：消融腹膜后淋巴结或肝门转移灶，延长生存期；• 中国特色：基于国产设备临床数据制定共识，治疗成本降低 50% 以上，技术可及性大幅提升；创新 “规划性叠加布针法”“钝性预置进针法”，实现肿瘤完全覆盖且降低穿刺风险；术中超声造影实时导航，使手术从 “经验依赖” 转为 “可视化精准操作” （二）多学科协作（MDT）：诊疗流程标准化 2025 年 ESMO 年会与中国专家共识均强调 MDT 的核心作用：• 团队构成：肝胆胰外科、超声科、介入科、肿瘤科、病理科等多学科专家协同；• 核心价值：a. 术前：通过影像学、生物标志物（如 CA19-9、CSN6）精准评估肿瘤分期与复发风险；b. 术中：纳米刀消融与手术切除的个体化选择，超声造影实时疗效评估；c. 术后：靶向、免疫与化疗的联合时序优化，如 CD40 抗体与吉西他滨的 “1 周间隔” 策略，MTCA-CTL 与放化疗的协同应用 五、未来展望与挑战 （一）核心方向 1. 精准分型治疗：基于 KRAS 亚型（G12D/G12V/G12C）、CSN6 表达水平、Claudin18.2 阳性率等生物标志物，实现 “一人一方案”；2. 联合疗法优化：探索 “靶向 + 免疫 + 局部消融” 三联策略，如 KRAS 抑制剂联合 EVDC@Mn-DNA 免疫疗法，再配合纳米刀消融，突破单一疗法局限；3. 早期诊断技术：开发胰腺癌特异性血液标志物（如 Dana-Farber 研究所研究的风险预测模型），结合 AI 影像分析，提高早期诊断率；4. 耐药机制破解：深入研究 KRAS 抑制剂、吉西他滨的耐药通路，开发逆转耐药的联合药物（如 ERAS-0015、NSC348884）。 （二）现存挑战 1. 临床转化效率：多数创新疗法仍处于 Ⅰ/Ⅱ 期，需加快 Ⅲ 期研究进度，尤其是国产药物的本土化临床试验；2. 毒性控制：Pan-RAS 抑制剂的肝毒性、CAR-T 疗法的细胞因子释放综合征（CRS）仍需优化；3. 可及性提升：推动靶向药、纳米刀设备的医保准入，降低患者经济负担；4. 基础研究深化：解析胰腺癌肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如促癌中性粒细胞）的调控机制，寻找新的治疗靶点。 六、总结 胰腺癌诊疗已从 “无药可医” 的困境，进入 “靶向 + 免疫 + 局部微创” 多维度突破的新时代。KRAS 抑制剂从 “不可成药” 到 “疗效碾压传统化疗”，Claudin18.2 CAR-T 打开辅助治疗新场景，纳米刀技术实现规范化与国产化，这些进展为 “癌中之王” 的治疗带来曙光。未来需以精准分型为基础，以多学科协作和联合疗法为核心，持续推动基础研究向临床转化，最终实现胰腺癌生存率的大幅提升。