Seed Therapeutics, Inc.

近期，分子胶技术在制药领域的合作与研究取得了显著进展。 2024年9月，百时美施贵宝在研发日会议上宣布，其有10款治疗肿瘤的分子胶处于全面发现和IND使能阶段。紧接着，在10月，借助其QuEEn™平台，Monte Rosa Therapeutics与诺华达成22.5亿美元的合作，共同开发用于自身免疫疾病的分子胶降解剂MRT-6160。 据动脉网不完全统计，目前已有包括诺华、罗氏、百时美施贵宝在内的8家MNC与其他公司合作开发分子胶。 早在2023年9月，罗氏集团成员基因泰克就宣布与Orionis Biosciences开展长期合作，针对重大疾病领域（包括肿瘤学和神经退行性疾病）具有挑战性的靶点发现并开发新的小分子药物。 根据协议，Orionis将主要利用其ALLO - GLUE™平台负责特定靶点分子胶的发现和优化，基因泰克负责后续临床前/临床开发、监管申请及商业化。 通过这笔合作，Orionis将获得4700万美元的预付款，并有资格获得可能超过20亿美元的开发、商业和净销售里程款，以及合作产品销售的分层版税。 而在与罗氏合作之前，这家分子胶领域的“明星”企业还斩获了诺华、Cormorant等的5500万美元融资。 01 超25年研发经验，核心技术源于创始团队 Orionis Biosciences成立于2015年，主要通过在大规模基因组药物发现方面进行技术创新，以开发针对癌症及其他领域的新型、高度特异性和可调节的治疗方法。 此外，Orionis的开发重点是利用其专有ALLO - GLUE™平台开发单价分子胶药物，以及使用其A-Kine™平台开发新类型的精密生物制品和基于细胞因子的免疫疗法。 Nikolai Kley博士是Orionis Biosciences的联合创始人兼首席执行官，拥有超过25年的药物发现和开发经验。他在普林斯顿大学分子生物学系担任研究教授，专注于通过技术创新设计和开发靶向治疗药物。在学术领域，Nikolai博士在哈佛医学院完成了博士后研究，并发表了50多篇同行评审的科学论文和书籍章节。此外，他作为发明者合著了众多专利和申请，其中几项技术创新是Orionis技术平台的核心。 Nikolai Kley博士 图源：Orionis官网 加入Orionis之前，Nikolai博士是FORMA Therapeutics的联合创始人。该公司于2022年被诺和诺德以11亿美元的价格收购。这是一家临床生物制药公司，专注于改变镰状细胞病（SCD）和罕见血液疾病患者的生命。 此外，他还曾在GPC Biotech（百迈克生物）、Genome Therapeutics Corporation和百时美施贵宝药品研究所等多家公司或组织担任药物发现研发方面的执行和高级科学领导。 Orionis公司的另一位联合创始人、首席科学官Jan Tavernier博士同样引入注目。Jan博士于1984年获得干扰素和白细胞介素基因克隆博士学位，并在细胞因子生物学和转化应用方面取得了开创性的发现成果，其与法国国家科学研究中心的Gilles Uze教授共同提出了早期的AcTakine（靶向活性细胞因子）概念，这也是Orionis创始种子技术的一部分。 Jan Tavernier博士 图源：Orionis官网 此外，Jan博士还拥有49项专利，发表了300多篇手稿，并入选Nature Biotechnology 2018年转化研究人员20强名单。 在这样的创始团队加持下，Orinois有望在生物技术领域作出进一步的发展，为患者带来更有效的治疗选择。 02 绘制2万多种基因图谱，双平台联合驱动创新药物 Orionis Biosciences公司的ALLO - GLUE™平台通过多种独特的方法，针对以传统发现方法难以开发药物的疾病靶标，发现潜在靶向小分子药物。 该平台整合了一套专有的化学生物学技术，包括生物测定、计算分析、化学文库和高通量发现自动化等，用于合理设计和优化可促进或诱导活细胞中蛋白质相互作用的小分子。这包括可促进相互作用导致目标降解的分子胶，或通过直接作用或变构机制来调节目标蛋白功能的小分子。ALLO - GLUE™分子诱导的相互作用可导致靶蛋白被细胞的天然蛋白质处理机制降解、抑制或改变功能。 此外，该平台还为单价胶和疾病蛋白降解剂提供了三种主要的方法： 连接酶中心方法：确定连接酶配体（候选胶）与人类基因组编码的约20,000种蛋白质中任何一种的相互作用能力。简单来说，平台能够绘制多达约2万种基因产物（相当于人类基因组）的分子药物相互作用指纹图谱。 反向目标中心方法：测定目标配体促进其目标与400多种合格连接酶中任何一种相互作用，从而促进其自我降解。 目标中心方法：通过化学多样性库筛选，发现能够促进特定目标与一组合格连接酶中任何一种相互作用的分子胶。  ALLO - GLUE™平台 图源：Orionis官网 除ALLO - GLUE™平台外，Orionis还有拥有Orionis A-Kine™平台。据官网，A-Kine™®平台开发涵盖了多种肿瘤类型，包括传统免疫检查点抑制剂难以治疗的“冷”肿瘤和难治性肿瘤。其通过独特的细胞因子和生物制剂工程技术，突破了传统细胞因子治疗的局限。此外，A-Kine™s®也具有良好的耐受性特征，有望为早期疾病治疗提供新的治疗途径。 具体而言，该平台通过蛋白质工程技术修饰改造细胞因子，经修饰改造后的细胞因子具有高度针对性和条件性活性，能够精确作用于包括免疫细胞和肿瘤微环境中的特定细胞，以恢复免疫功能、有效消除癌细胞，并激发免疫记忆和抗癌免疫力。 鉴于其独特作用机制和耐受性特征，A-Kine™s®在与其他治疗方式的联合治疗中也具有治疗潜力，包括与免疫检查点抑制剂、放射治疗、放射配体疗法、分子胶以及细胞疗法的组合。 A-Kine™平台 图源：Orionis官网 目前，Orionis正在推进基于A-Kine™平台的癌症治疗生物制剂的管线。 Orionis管线 图源：Orionis官网 其中，A-Kine™项目融合了干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子等细胞因子家族，并通过工程化手段实现对特定靶标的选择性作用。该公司采用专有的分子框架和连接子技术，结合靶向模块和细胞因子效应器，开发出具有独特特性的多样化生物制剂。 而ALLO - GLUE™项目则主要集中在癌症和免疫学领域的靶点，Orionis Biosciences与诺华和基因泰克的合作正在推动多个类别的分子胶粘剂在多个治疗领域的靶点发现。 03 总金额超130亿，MNC抢着合作 在医疗领域，MNC向来对新技术和新领域具有极其敏锐的嗅觉，任何有助于药物开发的新动向都会被他们迅速察觉。与其他领域主要以引进管线不同的是，在分子胶领域，MNC更倾向与生物技术公司合作开发或引进其技术平台。 早在2020年，Orionis与诺华就其专有的ALLO - GLUE™小分子平台，达成了一项为期四年的研发合作。双方利用该平台在各个治疗领域中发现和设计创新小分子疗法，其中包括蛋白质降解剂。2023年，基于ALLO - GLUE™平台，Orionis Biosciences又与罗氏达成超20亿美元的合作。 与Monte Rosa Therapeutics结合AI和蛋白质组学技术来发现和开发分子胶的QuEEn™平台不同，ALLO - GLUE™应用范围更广，不仅限于难以成药的靶点，还能为药物设计优化策略提供独特的见解。 据动脉网不完全统计，在过去近两年里，分子胶赛道已达成13笔交易，总金额超130亿美元。仅从2024年1月至10月，就诞生了9笔交易。  分子胶交易市场 动脉网制图 分子胶赛道的火热早已蔓延至国内，国内本土生物科技公司的分子胶产品频频出海。2024年5月，达歌生物和武田制药共同合作，借助其GlueXploer平台，针对武田选定的特定疾病靶点开展分子胶降解剂的发现、验证与优化工作，潜在交易额最高可达12亿美元。 紧接着，在8月，万春医药子公司Seed Therapeutics与卫材（Eisai）建立战略研究合作关系，以发现、开发和商业化用于多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂，潜在交易金额达15亿美元。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

▎药明康德内容团队编辑 共价剂、别构剂和诱导接近分子等创新小分子药物技术的进展，使产业得以超越“锁-钥原理”来靶向以往被认为“难以成药”的靶点。 2024年，这一领域依然风起云涌，诸多重磅新闻正在预示小分子药物的新篇章： 有助于加快难以成药靶点新药研发的AI解决方案摘得诺奖桂冠，多家新锐正在采用AI技术解决成药难题。 针对难以成药靶点的新颖技术纷纷被大药企看好，拜耳就针对凝聚体的药物达成超4亿美元合作；耶鲁大学蛋白降解先驱Craig Crews教授创立的Arvinas与诺华达成超10亿美元合作；分子胶领域多笔高额合作，达歌生物与武田达成总额约12亿美元合作，SEED Therapeutics与卫材达成潜在总额15亿美元的合作，Monte Rosa Therapeutics与诺华达成潜在总额超过22亿美元的合作，Neomorph今年先后与诺和诺德、渤健达成合作，潜在总额超过29亿美元…… 而2025年第一季度，我们还有望迎来蛋白降解疗法研发的重要里程碑，潜在首款PROTAC疗法的3期临床研究数据揭晓在即。 在这篇文章中，药明康德内容团队将为大家回顾2024年产业针对难以成药靶点或相关技术的新药获批和研发进展趋势。扫描文中二维码或点击文末“阅读原文”可申请获得完整报告，包括已获批疗法及2025即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。 ▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取攻克难以成药靶点研发进展完整报告 新型小分子获批速度稳健，2024年再迎两款KRAS靶向药 近3年来，全球范围内已有至少15款基于共价/别构/诱导接近的新颖机制开发的创新小分子首次获批，2024年也保持了稳健的获批速度。2024年4款基于共价机制的创新药在全球首次获批，包括2款治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的KRAS共价抑制剂；此外，1款基于蛋白质-蛋白质相互作用的创新药revumenib问世，针对menin-KMT2A相互作用来抑制menin，用于治疗KMT2A易位的复发/难治性急性白血病，revumenib也是治疗此类患者群体的首款获批menin抑制剂。 ▲近3年全球首次获批的基于共价/别构/诱导接近分子机制开发的疗法（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日） 基于当前研发与监管审评进展公开信息，3款共价抑制剂有望在2025年迎来首次批准：加科思研发的KRAS抑制剂戈来雷塞，用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于2024年5月获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理并纳入优先审评程序；赛诺菲旗下的两款BTK抑制剂，分别为治疗免疫性血小板减少症的rilzabrutinib和治疗多发性硬化的tolebrutinib，均已在3期试验中取得积极结果，正在准备向监管机构递交上市申请。 36家新锐完成早期融资：蛋白降解新模式、AI受青睐 2024年，共36家致力于攻克难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得总额近16亿美元的早期投融资。 从技术特点来看，开发共价剂（多为抗癌疗法）、别构剂（大多聚焦神经系统疾病）的新锐占据半壁江山（17家），其中不乏新颖的共价机制，如结合非自然界氨基酸生成能与靶点共价结合的治疗性蛋白。 专注于蛋白降解或调节蛋白-蛋白相互作用疗法的新锐持续涌现（12家），且不乏新模式。例如，Pinetree Therapeutics开发多特异性靶向蛋白质降解剂，A轮融资1700万美元，且与阿斯利康达成总额超5亿美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶体机制开发蛋白降解剂，种子轮融资逾千万美元；Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创立，开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），获得9400万美元A轮融资；Craig Crews教授创立的Halda Therapeutics开发基于诱导接近机制的RIPTAC（调节诱导接近靶向嵌合体）分子，完成1.26亿美元B轮融资。Halda自成立以来就与药明康德长期合作。药明康德针对蛋白降解疗法的研发搭建了完善的一体化赋能平台，服务了全球蛋白降解疗法开发领域66%的公司，助力前沿科学发现转化为创新疗法。 也有多家新锐开发大环分子。与抗体等生物制品相比，大环分子的分子量更小，可以口服使用，并且可以穿过细胞膜靶向细胞内的蛋白。而与传统小分子相比，环状结构让大环分子更容易影响蛋白质之间的相互作用，从而靶向传统小分子药物和线性多肽难于靶向的靶点。 AI也是今年的一大热点。多家新锐基于AI平台攻克难成药靶点，加速疗法研发，包括由蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的两家公司：Vilya基于AI平台从头设计大环分子，完成2100万A轮扩展融资，Archon Biosciences设计抗体笼，这类分子由抗体和AI生成蛋白结构域组成，该公司完成2000万美元种子轮融资。 大药企临床管线：潜在首款PROTAC即将冲线，新一代KRAS靶向疗法涌现 针对难以成药靶点或基于相关技术，全球20家大型药企已布局36款临床在研疗法。这些疗法中，近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。 ▲全球20家大型药企针对难以成药靶点或采用相关机制开发的管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表（药明康德内容团队制图，数据来源为各药企公开信息，截至2024年12月，20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年榜单） 其中广受关注的是潜在首款PROTAC疗法vepdegestrant。辉瑞与Arvinas在2021年就这款疗法达成超20亿美元研发合作，期望它能成为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者的支柱性疗法。两家公司预计在2025年第一季度公布其作为乳腺癌单药疗法的3期试验顶线数据。目前，vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂的临床研究也在推进，已有两项1b期临床试验显示积极结果。 其他处于3期临床开发阶段的在研疗法还包括：治疗NSCLC的2款KRAS抑制剂olomorasib和divarasib，治疗银屑病的TYK2抑制剂zasocitinib，治疗淋巴瘤、靶向Ikaros/Aiolos的分子胶golcadomide，治疗乳腺癌的多款雌激素受体降解剂，以及针对BTK、EGFR、HER2等经典靶点的共价抑制剂等。如前文所述，赛诺菲旗下2款BTK共价抑制剂均即将迈入监管申请阶段。 多样化的技术正在解决更多靶点的成药性，如Helios、WRN、CK1α等靶点。新一代KRAS靶向疗法也是热门研发方向，如泛KRAS抑制剂、采用非共价机制的KRAS抑制剂。 结语 2024年，解锁难以成药靶点的技术持续为患者带来创新疗法，资本市场继续扶植前沿技术的发展，尤其是在蛋白降解领域，在PROTAC和分子胶之外，更多异双功能分子等新颖技术的涌现正在拓展成药边界，而AI从头设计蛋白、抗体、环肽等药物则为加速新药研发注入强大推动力。我们坚信，攻克难以成药靶点的研发浪潮势不可挡，首款PROTAC疗法呼之欲出，更多靶点的突破也指日可待，将造福全球更多患者。 ▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取攻克难以成药靶点研发进展完整报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

前言 2024.11.28，韩国公司InnoPharmaScreen公开了一篇非常有意思的专利WO2024241248：KRAS G12D分子胶降解剂IPS-06061（如下图）。 有意思的点在于： 最关键的自然是分子是怎么来的：专利声明其通过模拟先天KRAS G12D与CRBN的PPI。并通过在PPI界面处生成合适的药效团，De novo synthesis策略生成分子胶。这一技术可能可能有助于发现更多靶点更多靶点的分子胶降解剂。 不同于以往采用戊二酰亚胺/琥珀酰亚胺的基于CRBN的分子胶降解剂，IPS-06061具有完全不同的结构模块。 IPS-06061选择性降解KRAS G12D（专利中申明也可以降解G12V，但缺乏数据），DC50 = 230 nM，Dmax > 90%。同时对KRAS WT具有选择性。体内药效尚可。 下面对专利主要内容进行一一梳理，并写一点个人看法。 KRAS G12D分子胶的发现 专利中最关键的部分。不得不说这家公司也是个大善人，细节都给出来了。 1. 使用正构方法进行分子胶的计算机设计 使用专有软件和开源软件的组合来实现成功设计新型分子胶降解器的目标。此类软件的示例包括 Maestro（Schrodinger 专有）、Autodock Vina 和 NAMD。我们的 MG 降解剂策略主要涉及两种主要方法：正构方法和变构方法。 设计新型MG降解剂的正位方法主要依赖于两种蛋白质——E3连接酶和我们的POI之间的先天蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)。静电相互作用和几何因素会影响此类 PPI，即使我们的 POI 不是我们选择的 E3 的真实基材，它们之间也会存在一定程度的 PPI。这样的 PPI 不会很稳定，是一种会自然解离的“亚稳定”复合物。我们的目标是设计一种小分子配体，通过将其自身插入 PPI 界面，理想地诱导、增强或介导所选 E3 与我们的 POI 之间的相互作用，从而将亚稳定复合物转化为稳定的蛋白质复合物。通过这样做，我们的目标是使我们的 POI 成为我们选择的 E3 的“新基底”。 2. 结构文件的准备 由于我们的策略是建立在MG降解剂的计算机模拟发现的基础上的，因此所涉及的蛋白质的结构的准确表示是至关重要的。一般来说，所有结构均作为 X 射线衍射晶体学数据从蛋白质数据库 (PDB) 获得。我们的第一个 MG 降解剂发现过程重点关注 Cereblon（CRBN，PDB ID：6H0F）和 KRAS G12D（PDB ID：6GJ7）。使用 Maestro 中的蛋白质制备工具下载并预处理结构。将蛋白质的热态调节至 pH 7.0-7.3 以反映细胞内条件。氢键被优化，并通过将重原子收敛到 RMSD 0.3A 来执行约束最小化，以生成能量景观全局最小值处的蛋白质结构。 3. 模拟先天PPI 如前所述，我们的正位策略依赖于E3和POI之间的先天PPI来形成亚稳定复合物。为了在计算机中模拟这种复合物的形成，我们使用了 Maestro 中的蛋白质-蛋白质对接工具。由于我们对 POI 和 E3 之间的任何 PPI 的先验信息为零，因此我们选择在蛋白质-蛋白质对接过程中不给予任何限制。通过探测 70,000 次 KRAS 旋转，我们生成了 20 个最佳姿势，并根据相互作用的自由能进行排名。如果最佳评分 PPI 的解离常数 Kd 大于微摩尔尺度（毫摩尔尺度 Kd 的任何 PPI 都是非相互作用的），则拒绝姿势，并且对生成的姿势进行目视检查，我们删除了任何“异常” ' 姿势，使用排名最好的姿势作为参考。这里，异常姿态表示与参考姿态相比，POI 在完全不同的位置对接 E3。去除异常后，使用玻尔兹曼加权来选择代表性姿势，参数为相互作用的自由能。加权代表性姿势最有可能反映由实际先天 PPI 创建的亚稳定复合体的结构。 4. 药物片段生成 然后，我们使用Maestro中的药效团工具以便在如上所述的蛋白质-蛋白质界面处产生合适的药效团假设。然后，我们根据药效团分析建议合适的片段“种子”。此类片段用于从头合成。 5. 从头合成 将每个上述过程产生的片段用于我们的MG降解剂的从头合成。使用 LEA3D 服务器和我们的手工编码算法，我们利用生成遗传算法来寻找命中分子。我们将算法的搜索空间限制在由两种蛋白质之间的先天 PPI 创建的狭窄区域内。使用片段种子并使用利平斯基规则作为过滤器，生成算法从初始分子生成随机突变分子以形成群体。种群中的每个成员都对接到我们模拟复合体的 PPI 接口，并且最佳对接结构得以保留。现在最好的结构成为新的初始结构，整个过程循环直到达到收敛。对于 KRAS 和 CRBN 之间的复合体，使用 PPI 接口质心处 15 A 的搜索空间。每个群体的大小设置为 50 个分子，算法最多执行 40 代。然而，我们在一些试验中观察到早在 16 代时就出现了收敛。我们的潜在候选 MG 分子是根据其理化性质和合成可及性从大量试验中选出的。 6.分析 然后将用上述过程生成的分子导入Maestro以进行进一步分析。初步分析涉及基本理化性质的计算，例如log P（辛醇/水分配系数）、溶解度、TPSA（拓扑极性表面积）等。这些数据单独存储，以备将来计算或模拟急用时使用。尽管计算机对接是与遗传算法一起进行的，但我们选择将生成的结构重新对接到模拟的 PPI 复合体中。使用 Autodock Vina 和 Glide，以 XP（超精密）模式将分子对接至 PPI 复合物界面。通过这种重新对接方案，我们希望使 POI、E3 和潜在 MG 候选物之间的蛋白质-配体三元复合物的模拟结构尽可能地反映现实。计算结合能并用于评估我们的配体在三元复合物中的结合稳定性。 由于这种静态分析没有产生关于三元络合物的动态稳定性的信息，因此我们利用广泛的分子动力学(MD)模拟。使用 Desmond 作为主要 MD 软件，我们将三元络合物溶解在水中（SPC 水模型），我们的络合物位于立方晶胞的中心。将系统最小化并平衡至 340 K（67 ℃）的温度。我们使用异常高的温度来加速蛋白质复合物的热解离——复合物在如此恶劣的条件下的存活将保证在较低温度下的稳定性。生产运行平均运行 10 ns（最少 5 ns）。然后目视检查生产运行的轨迹。获取并分析 RMSD 数据。将三元复合物的 MD 模拟与作为阴性对照的二元复合物（无配体）的 MD 模拟进行比较。 结果分析，机制论证 使用正构方法进行分子胶的计算机设计 已经生成了KRAS G12D突变体的一些潜在候选分子，其中CRBN作为选择的E3。分子动力学结果表明，所设计的这些分子（下图）能够有效增强POI和E3连接酶之间的相互作用，有效诱导POI与E3连接酶的接近，从而成功泛素化。 专利中给出了部分化合物的合成路线。但仅有对IPS-06061(即Cpd.7)作进一步评价。这些化合物结构也较为简单易合成，感兴趣的可以合成出来评价一下。 此外，降解性泛素化通常发生在 KRAS 的 C 端赖氨酸残基处。C端位于KRAS-CRBN相互作用界面的另一侧，表明降解泛素化不受阻碍。 在具有和不具有设计的分子胶候选物的情况下，分析了在生理条件下10ns模拟之后复合物的RMSD(均方根偏差)。当引入设计的分子时，与没有MG的情况相比，三元复合物的峰值RMSD显著降低。表明通过设计的分子胶结构诱导了三元复合物稳定性。 SPR 分析系统进行 PPI 三元复合物测定 当 CRBN 和 KRAS G12D 蛋白用 IPS-06001 处理时，检测到三元复合物（CRBN-KRAS G12D-IPS06001 复合物）的传感图，IPS-06001 是一种以剂量依赖性方式特异性针对 KRAS G12D 的新型分子胶（MG）。 然而，CRBN-KRAS WT-IPS06001 的传感图没有增加，这一结果表明 IPS-06001 是一种针对 KRAS G12D 而不是 KRAS WT 的新型 MG 降解剂 IPS06001的体外降解活性 开头也简要提到过了。IPS-06061 显示 AsPC-1 胰腺癌细胞中 KRAS G12D 的降解呈时间依赖性，KRAS G12D 的 DC50 <500 nM 和 Dmax >90%，而对 Caco-2 细胞中 KRAS WT 的降解没有影响。这些数据表明，由于 IPS -06061 诱导的蛋白质泛素化，KRAS GI2D 被成功降解。  IPS-06061的体内药效 采用植入AsPC-1胰腺癌细胞的异种移植小鼠模型，每周两次口服IPS-06061，持续28天。与空白对照相比，高剂量(80mpk)治疗组中的平均肿瘤生长显着减少（TGI接近100%），且显着降低了肿瘤重量。此外，通过测量体重、食物摄入量、全血细胞计数和生化血液化学来评估毒性，IPS-06061组未观察到明显变化。 总而言之，这些数据表明 IPS-06061 通过 CRBN-KRAS G12D-IPS-06061 三元复合物形成诱导 KRAS G12D 泛素化而显示出良好的抗癌活性。 后话 1.关于KRAS G12D分子胶与PROTAC InnoPharmaScreen成立于2009年，也算是历史比较久的公司，但从管线上看其研发能力并不突出，目前仅有IPS-07004（NLRP3抑制剂）一款药物进入临床，其余均在早期R&D阶段。本专利中给出了一个显然FIC、结构新颖的KRAS G12D-CRBN分子胶，倒显得与这家公司有点格格不入。 另外，从公司管线看，其肿瘤领域有一个IPS-06060是分子胶降解剂。本专利中的IPS-06061很可能便是该管线的衍生。 另外，从Seed Therapeutics官网上看，其也有一条针对KRAS G12D分子胶管线。猜测应该也是分子胶降解剂，可能也是招募CRBN。至于Seed的G12D分子胶具体结构，只能等后续专利公开了。 提到分子胶自然免不了与PROTAC作对比。PROTAC既有的缺陷便是分子量导致的成药性问题，以及关键“hook effect”现象限制其药效。而分子胶相较于PROTAC具有理论上的优势。此前提到的安斯泰来的KRAS G12D PROTAC的临床数据有点不尽如人意，算是给PROTAC领域泼了一盆凉水。 本专利的数据也表明了，KRAS G12D与CRBN也存在较弱的PPI，通过分子胶稳定PPI，实现了降解KRAS G12D的目的。当然目前看来IPS-06061的体内外药效并不出色（DC50活性一般，TGI接近100%，尚无法达到肿瘤消退），且成药性应该也有较大提升空间。基于这一结构进行进一步的成药性优化，可能会发现药效更为出色的G12D分子胶降解剂。至于基于这一骨架的G12D分子胶未来是否能够进入临床，值得期待。 提到G12D分子胶自然免不了与RMC-9805作对比。RMC-9805(非降解型分子胶)通过招募伴侣蛋白CypA与RAS G12D形成三元复合物阻断其功能，初步临床结果表现出色。这类分子胶的发现也是基于发现了KRAS与CypA存在弱PPI。这也成为了一个降解型分子胶与非降解型分子胶同台PK的有趣案例。 2. 全新骨架的CRBN分子胶此前也多次介绍过Monte Rosa的分子胶发现策略【分子胶的理性设计(3)：Monte Rosa教你如何“调教”CRBN】、【22.5亿美元！诺华青睐的VAV1分子胶长啥样？市场前景如何？】。Monte Rosa的策略是基于分子表面模拟发现POI，通过在戊二酰亚胺骨架上衍生基团招募POI对其降解。这其实也是目前大部分分子胶研发公司的通用策略。 而本专利则截然不同，通过计算化学，模拟CRBN与KRAS的PPI，片段生成，从头合成的一系列步骤，发现了完全不依赖戊二酰亚胺的全新CRBN骨架。遗憾的一点是专利中图片较为模糊，未给出PDB，无法清楚知道分子形成的三元复合物的具体构象。 但这一策略也给分子胶发现带来新的启发：目前看这套策略可能具有普适性，基于这套策略，未来能否发现更多基于新靶点的新骨架的CRBN分子胶，甚至未来拓展到CRBN之外新的E3连接酶，解锁分子胶技术更多的潜能。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓