BCMA targeted CAR-T

原创 NEJM医学前沿 过去二十年中，随着肿瘤的生存率提高，治疗相关神经毒性（急性与迟发）显著增多。传统化疗与中枢神经系统（CNS）放疗可致延迟性认知功能减退。周围神经病变亦同样高发，约半数接受化疗者受累，且即便无症状亦可见电生理异常。神经毒性降低生活质量并限制后续治疗，但目前缺乏可靠的预测生物标志物，致病机制与最佳干预策略仍未明确。 分子靶向与免疫治疗亦可诱发独特的神经毒性，而且与传统治疗相比，其起病更快，常见脑病/认知障碍，也可累及周围神经及颅神经。早期CAR-T与双特异性T细胞衔接器（BiTE）试验报告的总体神经毒性可高达约70%。 本文综述了治疗相关神经毒性的的常见症状、诊断以及保护或恢复神经功能的新兴策略。 中枢神经系统毒性 细胞毒化疗引发的中枢神经系统毒性 接受化疗的患者常出现主观认知障碍，俗称“化疗脑”或“脑雾”。受影响比例因评估工具敏感度与人群异质性而异：非CNS肿瘤约30%~65%，CNS肿瘤约25%~80%。除针对CNS的药物外，穿透血脑屏障（BBB）能力较弱的抗肿瘤药亦可诱发认知症状，提示即使低浓度药物亦可能直接损伤CNS细胞或破坏BBB完整性。症状严重度受个体易感性与药物类型共同影响；例如乳腺癌常用的蒽环类方案与认知受损关联更为突出。多数患者在化疗期间出现认知下降，停药后可趋于稳定或改善，但部分人群数年后仍发生迟发性衰退。 受累认知域以记忆（含言语记忆）、注意力、信息处理速度及执行功能为主，进而显著影响职业与社会功能及生活质量。磁共振成像（MRI）常见白质损伤（白质脑病），表现为斑片状或融合性T2加权与液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号；严重者可伴进行性全脑体积缩小（包括海马显著萎缩）、血管周围间隙扩大及脑室系统呈“空腔性脑积水”样改变。需强调指出的是，目前尚无公认的影像学分级体系可量化其严重程度，且上述影像学发现与临床症状严重度之间的相关性仍未得到证实。 CNS定向放疗引起的中枢神经系统副作用 接受局部或全脑放疗的患者常出现神经认知能力下降，初期不明显，常于治疗后数月至数年逐渐显现。与化疗所致神经毒性相比，受累认知域更难界定，因多数脑肿瘤幸存者接受过化疗与放疗联合治疗。研究提示，低级别胶质瘤患者在局部放疗后最常出现注意力受损；该研究仅纳入平均随访12年且病情稳定者，尽量排除了肿瘤进展对认知的干扰。 分子靶向药物引发的CNS副作用 靶向治疗所致神经毒性与传统化疗不同。接受EGFR或CD20抗体、NTRK/ROS抑制剂及其他小分子酪氨酸激酶抑制剂者，常见疲劳、头痛、眩晕与记忆障碍，机制多未明。抗VEGF治疗除出血或血栓外，亦可致认知能力缺损。利妥昔单抗可因B细胞长期耗竭诱发JC病毒再激活，导致进行性多灶性白质脑病（PML），病死率高。ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼可引发认知障碍与情绪不稳。用于HER2阳性乳腺癌脑转移的抗体药物偶联物T-DM1与颅内放疗合用时，放射性坏死风险可能升高。 免疫治疗引发的CNS副作用 免疫疗法相关神经毒性（ir-nAEs）在症状学、起病时间与发生率上不同于化疗。ICI或CAR-T可经细胞因子释放或局部炎症诱发并发症。与放化疗所致延迟性白质损伤不同，CAR-T后的促炎级联反应使症状发生更快。ICI后常见非特异性头痛与味觉障碍性。 CAR-T或双特异性抗体治疗后最典型的症状为“免疫效应细胞相关神经毒性综合征”（ICANS）：嗜睡、行为改变、震颤、表述性失语、书写困难与癫痫发作；重症可出现弥漫性脑水肿并危及生命。ICANS的发生率与严重度部分取决于CAR的药代动力学；含4-1BB协同刺激域较CD28扩增更缓，神经毒性谱可能更轻；BiTEs相关ICANS似更少见。 临床分级可用ASTCT四级体系，通过注意力、指令执行、命名、定向与书写进行10分量表的评分。MRI多无异常，偶见T2/FLAIR高信号累及白质、丘脑或脑干。 BCMA靶向CAR-T在多发性骨髓瘤中可出现延迟性帕金森样运动障碍（MNT），部分病例MRI或FDG-PET显示基底节异常。亦有中枢损伤、颅神经麻痹与周围神经受累并存的重叠综合征报道。其他少见且多较轻的免疫相关神经毒性包括垂体炎、吉兰-巴雷综合征与重症肌无力，多与CTLA-4或PD-1抑制剂相关。 周围神经毒性 癌症治疗诱发的周围神经毒性 周围神经病变是多种常用抗癌药的常见副作用，见于铂类（奥沙利铂、卡铂、顺铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、长春碱（尤以长春新碱）、沙利度胺、硼替佐米；免疫疗法（ICI、抗体药物偶联物、CAR-T）相关的周围神经毒性亦日益受到关注。 化疗诱发的周围神经病变（CIPN）多呈“袜套-手套”样分布，以下肢为主。“阳性”症状包括灼烧、刺痛、刀割样或电击样感觉、麻刺感，自主神经功能紊乱，异痛、痛觉过敏及肌痛；“负性”症状为麻木、无力与协调受损。尽管主诉可不对称，但体征多为双侧对称；电生理学提示部分紫杉类所致多发性神经病变可呈不对称。重症者可累及四肢近端。体征包括轻触、震动与针刺觉减退，深腱反射减弱，感觉性共济失调、步态不稳与体位性低血压。 CIPN的常用评估工具有不良事件通用术语标准（CTCAE）、不良事件通用术语标准之患者报告结局（PRO-CTCAE）、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的QLQ-CIPN20等，其中CTCAE与QLQ-CIPN20应用最广。CTCAE v5.0分级：1级为仅客观体征，2级为限制工具性日常活动，3级为限制日常活动，4级为危及生命。QLQ-CIPN20含20项，覆盖感觉、运动与自主神经症状，换算为0~100分，分数越高负担越重。 在队列研究层面CTCAE分级与QLQ-CIPN20评分相关，但个体层面可能不一致，原因包括CTCAE的下限效应与对疼痛权重不足等局限，故患者报告结局工具（如PRO-CTCAE与QLQ-CIPN20）日益用于更系统地评估与分层症状严重度。 CIPN多在治疗期间或短期停药后出现，急性毒性可于数日内显现；累积剂量相关毒性常在数周至数月出现。亦可于停药后数月始发或“滑行”加重。停药后1个月、3个月、≥6个月的患病率约为68%、60%、30%。总体估计差异较大（约15%~75%），与分级标准、评估方法及药物类型相关。治疗期间出现冷性异痛或痛觉过敏提示日后转为慢性CIPN的风险较高。 致病药物以含铂方案风险最高（奥沙利铂约72%，卡铂+紫杉醇约73%）；紫杉类（紫杉醇约71%）、免疫调节剂（沙利度胺约64%）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米约47%）及长春碱（长春新碱约20%）亦常见。ICI可致孤立性颅神经/周围神经病变、自主神经病变、吉兰–巴雷综合征（GBS）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）及神经肌接头障碍；面神经、三叉神经受累最常见。神经肌接头障碍在抗PD-1/PD-L1单药较抗CTLA-4单药更常见，联合治疗风险更高；GBS则在抗CTLA-4单药更常见且联用时风险增加。 黑色素瘤患者因黑色素细胞与施万细胞抗原相似，ICI相关脱髓鞘神经病风险更高。EudraVigilance提示阿替利珠单抗相关周围神经病变报告数量高于其他ICI。ICI相关神经不良事件多在治疗早期出现（中位4~5个疗程内，历时数周至数月）；外周性ir-nAEs发生率约1%~4%，近半为周围神经病变，但其可占ICI致命性不良事件的5%~16%。CAR-T后外周神经毒性较少见且机制不明，既往化疗可混淆判断；其起病更早，多在治疗后数日至数周。BCMA靶向CAR-T可引发多种非ICANS神经毒性，包括运动型周围神经病与颅神经麻痹。 抗体药物偶联物（ADC）日益应用，已知可致神经毒性。按命名规则，“-vedotin”指载荷为单甲基紫杉醇（MMAE）。以抑制微管为机制的载荷（MMAE、DM1、DM4）与周围神经毒性关联最强，其次为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）及DNA靶向药（如卡利霉素、SN-38、PBD）。荟萃分析显示，ADC相关任意级别周围神经病变发生率约40%，≥3级感觉减退约23%；感觉神经病变致14.5%患者停药。按载荷分层的≥3/4级周围神经病变发生率：MMAE约6.5%、DM4约2.1%、DM1约0.3%（不同药物与肿瘤类型存在差异）。已报道的表型包括轴索性/脱髓鞘性多发性神经病、运动/感觉/混合性神经病、GBS及自主神经病变。维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维泊妥珠单抗的外周毒性关联最为显著；维恩妥尤单抗的症状谱较窄，以周围神经病变为主。ADC相关周围毒性多呈延迟起病，通常在用药后数周至数月出现，中位潜伏期约4个月。 神经毒性的诊断 CNS神经毒性的诊断 CNS毒性以临床诊断为主，需综合症状的时间特征、个体特征（含既往抗癌治疗）与所用免疫/化疗药物类型。急性免疫相关毒性时，实验室指标常与全身炎症呈时间相关。神经影像学缺乏特异性：延迟性毒性可见全脑萎缩；生物制剂相关急性毒性可见不同脑区T2/FLAIR高信号。高级成像或可增益：TSPO-PET可可视化ICANS相关弥漫性神经炎症；18FFDG-PET可示BCMA靶向CAR-T所致帕金森样症状的尾状核局灶低代谢。脑电图与腰穿主要用于排除感染、肿瘤进展、自身免疫性疾病或癫痫；同时应考虑合并用药不良反应、代谢/内分泌异常与精神共病。最终诊断需在排除其他可能病因的基础上，通过全面临床评估确立。 周围神经病变的生物标志物检测 典型CIPN多可凭病史与查体确诊，血清检测多用于非典型病例以评估其他病因。迄今尚无公认的CIPN血清标志物。早期关于神经生长因子与脑源性神经营养因子的研究结论不一，受癌种与病程异质性影响。神经丝轻链（NfL）作为轴突损伤标志物可在血清与脑脊液检测：基础水平较低，炎症性、外伤性或退行性轴突损伤时显著升高。体外、动物与临床研究提示：接受紫杉类（±卡铂）、奥沙利铂+5-氟尿嘧啶或硼替佐米治疗的患者，NfL较基线升高约2~10倍；乳腺癌用紫杉醇者，第3周NfL>85 pg/mL可预测CIPN；卵巢癌用紫杉醇+卡铂者，较高NfL与≥2级CIPN风险升高相关。NfL能否指导化疗剂量或其下降是否降低风险尚不明确，故目前更适合作为病史、体检与电生理的补充。EPIPHANY与ICAVS研究正前瞻性评估NfL的预测与预后价值。 CIPN及免疫治疗相关神经病变的影像学诊断 临床常规不采用影像学手段诊断CIPN或新型治疗相关神经病变。但研究关注通过影像学识别结构性改变（如超声检查中的神经横截面积）或功能性因素（如功能性MRI显示的导水管周围灰质激活异常），这些指标可能提示疾病状态或预测患者神经病变风险。 周围神经病变评估中的电生理学 对临床症状与肿瘤治疗时间高度吻合的患者，通常无需电生理检查；而非典型病例可从神经传导检查（NCS）中获益。对以轴突损伤为主的铂类、紫杉类等，常见大纤维感觉神经病变并以感觉神经动作电位（SNAP）下降为主，复合运动动作电位下降程度可变。 一项纳入50例CIPN（紫杉类37、铂类25、长春新碱6、硼替佐米3）的研究显示：CTCAE 1~3级患者的SNAP下降远较感觉传导速度更显著，后者仅能区分1级与3级，提示轴突损伤而非脱髓鞘是主要机制。另一项针对铂类/紫杉类的前瞻性研究在33例治疗前后NCS中发现，SNAP振幅降低至少持续3个月。以利兹神经病理性疼痛症状与体征评价量表筛选的20例临床疑似CIPN中，NCS敏感性约70%、特异性约47%，反映评分体系与NCS本身的变异性。 提高诊断效能关键在于全疗程多时点评估并选择最敏感神经：例如腓肠神经背侧支SNAP下降或早于腓肠神经主干。尽管NCS难以检测Aδ/C小纤维等局限仍存，其仍为诊断金标准，并有助于排除鉴别诊断，如急性炎性脱髓鞘性多神经根神经病（AIDP）及副肿瘤性神经节病。 神经毒性的治疗 传统化疗或放疗诱发的迟发性CNS神经毒性 鉴于注意力/集中力障碍是传统癌症治疗后的常见缺陷，将广泛用于注意缺陷多动障碍儿童的哌甲酯用于肿瘤相关认知障碍具有意义。两项交叉试验（先哌甲酯后安慰剂或相反）在儿科癌症幸存者中以自体对照评估，参与者曾接受化疗、放疗或二者联合（具体药物未披露）；低至中等剂量哌甲酯改善了注意力、认知灵活性与信息处理。 总体而言，儿童幸存者的对照证据支持其对部分神经认知症状有效。成人证据则不一致：两项针对乳腺癌/卵巢癌的大型随机安慰剂对照试验未见认知改善（但对自评的疲劳有一定益处），而一项小样本妇科恶性肿瘤女性的交叉试验支持使用哌甲酯。另一种中枢兴奋剂莫达非尼在脑肿瘤或乳腺癌患者的两项开放标签研究中与认知表现改善相关，但因缺乏对照，其外推性受限。 鉴于患者还存在延迟性记忆等缺陷，抗痴呆药物亦被探索。小型开放标签2期研究显示，多奈哌齐对接受放疗（±化疗）的脑肿瘤患者具有潜力；一项大型3期安慰剂对照试验证实，在完成中枢定向放疗的脑肿瘤人群中，多奈哌齐在包括记忆在内的多项认知域优于安慰剂。相较之下，对化疗相关认知障碍的证据不足：一项纳入62名乳腺癌幸存者的随机试验在两项记忆量表上有改善，另一项276例试验未见总体认知获益。银杏叶提取物的作用亦未被证实。目前上述干预均不能作为癌症治疗后延迟性神经认知并发症的标准疗法。 免疫治疗药物诱发的急性CNS神经毒性 对于免疫治疗介导的急性CNS神经毒性，应尽可能停用致病药物。其急性症状多由超生理免疫反应触发，可在单次ICI、CAR-T或BiTEs输注后出现。轻症以对症治疗为主，避免过度全身免疫抑制削弱抗肿瘤效应。糖皮质激素为治疗基石，虽传统用于重症；现有研究提示高剂量与预后不良的相关性多受选择偏倚影响，因而亦用于轻症，甚至用于ICANS预防。 用于细胞因子释放综合征的托珠单抗对ICANS无效，因其炎症级联主要由IL-1介导；据此，IL-1抑制剂阿那白滞素正处于ICANS治疗的临床研究阶段（NCT04148430、NCT04150913）。其他细胞因子靶向药物（如IL-6拮抗剂或IFN-γ阻断抗体）的证据不足。危及生命者可考虑降低循环免疫效应细胞的免疫抑制策略，如高剂量环磷酰胺、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换，但病例罕见且证据多源于小样本。临床前研究层面，在CAR构建体中嵌入“自杀开关”或可靶向受体，可在不可控ICANS或TIAN时诱导医源性凋亡，作为终止CAR-T活性的潜在方案。 周围神经病变 周围神经毒性的管理受多重因素干扰，需在抗肿瘤药物减量以缓解症状与维持抗肿瘤效应、预后差异及有限疗效证据间权衡。除依据2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南调整化疗方案外，目前唯一明确有证据的药物为度洛西汀，适用于疼痛性CIPN。文拉法辛、三环类抗抑郁药、加巴喷丁类、阿片类、钠通道抑制剂、肌松药、二甲双胍、维生素B/E、钙镁、草药与大麻素等结果不一，尚无药物可常规推荐。针灸、冷疗、压力袜/袖套及外用制剂等亦缺乏充分证据；近期研究提示针灸与干扰疗法（非侵入性皮肤电刺激）可缓解症状，但起效可能较慢。 在研策略包括反义寡核苷酸（ASO）以及HDAC6与TRPA1抑制剂。新型ASO已在小鼠模型中抑制紫杉醇后DRG神经元NIS-lncRNA积累，并通过剪接转换降低人施万细胞与感觉神经元TRPA1通道激活。σ1受体拮抗剂MR309（可调控TRPA1）在124例接受FOLFOX方案化疗的结直肠癌患2a期试验中，可改善冷痛阈与疼痛强度、降低重度慢性神经病变发生率，并允许更高奥沙利铂累积剂量。 TRPA1抑制剂HC-030031在小鼠可缓解硼替佐米诱导的神经病理性疼痛。选择性化合物ACY-1083（及非选择性ACY-1215）通过抑制HDAC6介导的α-微管蛋白去乙酰化，逆转顺铂诱导的机械性痛觉过敏、疼痛与麻木；ACY-783与tubastatin A在啮齿类可减轻长春新碱相关神经病变。免疫相关神经病变的常规处理包括在可行时减量或停药；重症可加用糖皮质激素或静脉免疫球蛋白等免疫抑制治疗。 神经毒性的预防 CNS神经毒性的预防与预后 为降低CNS神经毒性，已针对不同癌症治疗制定多种策略。基于RTOG-0933（2期）与NRG Oncology CC001（3期）试验，海马保护已成为全脑放疗标准，可显著减轻执行功能、学习与记忆衰退。脑转移患者的随机试验显示，美金刚胺可降低认知与执行功能恶化风险，但主要终点（延迟回忆）未达显著。大鼠模型提示，AT1受体拮抗剂可改善迟发性认知缺陷；ACE抑制剂拉米普利有助于放疗期间维持CNS的组织学结构。临床前研究还提示锂具有神经保护性，值得在肿瘤治疗中探索。吡格列酮与卒中后痴呆风险降低相关，提示其在放/化疗后的潜在神经保护作用。 在预防化疗相关认知障碍方面，促红素与银杏叶提取物研究最充分；然而乳腺癌患者的双盲随机研究未见银杏叶明确获益，促红素证据亦相互矛盾，部分非对照研究提示其作用可能超越纠正贫血。临床前证据显示：氟西汀可保护海马体细胞增殖，二十二碳六烯酸可减轻小胶质细胞介导的炎症，尼古丁可能改善谷氨酸能传递，布洛芬具抗炎潜力。但放/化疗后症状常随时间加重，尚无确立疗法可阻止进展，临床或影像学恢复多见于个案。 对已知可致中枢神经毒性的免疫激活剂，可按临床特征分层低/高风险：前者可门诊管理，其他需强化监测。症状加重的预测因素包括高龄、全身炎症（如发热、铁蛋白或C反应蛋白升高）及肿瘤侵袭性。随着决策支持工具与降低扩增动力学的新型CAR设计的应用，专科机构中重度神经毒性已减少。当前正评估早期激素干预及针对免疫通路的药物（如IL-1拮抗剂阿那白滞素、IL-6拮抗剂）并探索与CAR-T扩增相关的早期生物标志物。需强调，即便重症亦常可完全恢复，多为暂时性；高危神经毒性是否导致长期神经心理后遗症仍未明。 周围神经病变的预防与预后 尽管文拉法辛、加巴喷丁等药物在预防化疗诱发性周围神经病变（CIPN）方面曾被寄予厚望，但未证实有效；2020年ASCO指南已系统总结现有阴性证据。接受紫杉类治疗的乳腺癌患者的随机双盲试验显示，预防性乙酰左旋肉碱（ACL）使神经毒性评分在治疗期间及结束后较基线持续恶化，故不推荐。CIPN恢复的程度与时间难以预测，约30%患者停药≥6个月仍有症状，既见于铂类、长春碱类所致“惯性现象”，也包括慢性CIPN。应优化已知危险因素，但尚无改善预后的特异性疗法。指导性有氧运动在特定人群（如卵巢癌）可能有益，其普适性仍待验证。 今年我国学者在《英国医学杂志》（BMJ）发表的一项3期试验结果显示，甲钴胺可有效预防卡培他滨化疗所致的手足综合征：甲钴胺组≥2级手足综合征发生率显著降低，仅14.5%（17/117），而安慰剂组达29.1%（34/117），风险降低一半以上（风险差：–14.5%，95% CI：–24.9%~–4.1%；单侧P=0.003）。 SARM1抑制剂在临床前研究中显示可抵御紫杉醇相关CIPN，或复制SARM1基因缺失模型的神经保护效应。HDAC6抑制剂亦表现出潜力：选择性抑制剂ACY-1083在小鼠中既能预防也能治疗顺铂/紫杉醇诱发的机械性痛觉过敏；图巴司汀A与ACY-738联合长春新碱可减轻神经病变且不削弱抗肿瘤效应。120例的观察性研究提示，在含铂或紫杉醇方案中使用肾素–血管紧张素系统抑制剂者，其感觉神经病变分级更低，印证临床前洛沙坦的益处，但仍需随机试验证实。其他潜在路径包括“老药新用”（如吡格列酮）以减轻氧化应激、抑制炎症，及干预mTOR–MAPK信号。任何预防用药均须在保护神经结构与功能的同时，确保不影响抗癌疗效。 关于CIPN自然史、预后与生物标志物的前瞻研究正在推进：除ICAVS与EPIPHANY外，尚有PATTERN研究（NCT05790538）与“CIPN皮质机制的理解与预防”试验（NCT06389721），后者包含脑刺激的干预队列。 值得注意的是，因肿瘤治疗出现的周围神经病变常伴多重健康问题。在296例I~III期乳腺癌中，接受紫杉类治疗且发生CIPN者（n=173）中，失眠、焦虑、抑郁显著增多。于129例卵巢癌患者中，神经病变与疲劳、恶心呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲减退、经济压力及生活质量下降相关。上述发现将关注点从继发恶性肿瘤、心血管问题与生殖功能受损拓展至更广的长期结局，进一步凸显有效预防策略的重要性。 总结 癌症治疗后出现的中枢与外周神经毒性仍是临床肿瘤学的重大挑战，给患者带来沉重负担。其机制复杂，涵盖直接与间接的细胞损伤。对CNS/PNS可塑性调控的深入认识——包括神经发生与胶质生成、轴突生长、髓鞘维持及脑修复——显著提升了我们对治疗相关急性与迟发性神经毒性的理解。尽管临床前研究进展显著，尚缺乏能稳定、可推广地用于预防或治疗此类神经毒性的有效疗法。可喜的是，关于神经毒性谱系与风险特征的认知日益深入，并已被纳入临床试验设计。全球正探索多种基于药物与设备的干预，通过增强细胞可塑性或连接性以防治肿瘤治疗相关神经不良反应。可以预期，随着机制驱动的神经保护方法持续发展，所有癌症患者都将从中受益，癌症治疗副作用的预防与治疗也将进入新的阶段。