HSK47977

“ 点击蓝字 关注我们 饶燏 清华大学药学院长聘教授。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、北京市卓越青年科学家计划项目。任Cancer Innov副主编、美国化学学会杂志ACS Med Chem Lett编委、Chin J Med Chem编委与《中国药物化学杂志》编委。  1999年本科毕业于山东医科大学药学院（现山东大学药学院），2002年硕士毕业于沈阳药科大学（导师陈吉祥教授），2007年于美国佐治亚大学化学系获博士学位（导师Geert-JanBoons教授），2007—2010年在纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center从事博士后研究（导师Samuel J. Danishefsky教授），2010年1月入职清华大学任教至今。长期开展PROTAC技术及分子胶技术研究，致力于寻找新型安全、高效的小分子化合物以应用于临床转化医学研究。代表性论文发表于Nat Chem Biol，Nat Commun,CellRes,Cell Discov,Leukemia,J Am Chem Soc,J Med Chem等国际学术期刊。受邀参编首部PROTAC蛋白降解专著Protein Degradation with New Chemical Modalities。荣获药明康德生命化学研究奖杰出成就奖、中源协和生命医学创新突破奖、树兰医学青年奖。 蛋白降解靶向嵌合体技术在新药研发中的应用与前景 PPS  饶燏  （清华大学药学院，北京 100084） 蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）是一种基于细胞内天然的泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）的创新蛋白质降解技术。PROTAC技术核心原理是通过设计双功能分子，同时靶向目标蛋白（protein of interest，POI）和E3泛素连接酶，诱导POI的泛素化标记，使其进而被蛋白酶体降解。PROTAC分子由三部分组成：POI结合配体、连接子（linker）及E3泛素连接酶配体。通过形成“POI-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，激活泛素化级联反应，最终实现POI的精准降解。 自2001年PROTAC概念被提出以来，其经历了从成药性差的肽类到口服小分子的演变。2019年首个PROTAC分子进入临床试验，2020年后进入快速发展期，目前全球在研PROTAC药物已超过200种，主要集中于抗肿瘤领域。当前，整个靶向蛋白降解领域从学术界到工业界均呈现出生机勃勃的发展势头。 1 PROTAC技术的优势和挑战 PROTAC因其独特的作用机制，主要具有以下特征与优势。1）靶向“不可成药”靶点：传统小分子药物依赖活性位点结合，而PROTAC通过泛素化机制靶向转录因子、支架蛋白等缺乏结合口袋的蛋白，扩展了80%的“难成药”蛋白质空间；2）克服耐药性：通过完全降解耐药突变蛋白[如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）突变体]，突破传统抑制剂耐药瓶颈；3）靶标选择性：依赖三元复合物特异性，避免脱靶效应，部分多靶点抑制剂转化为PROTAC后选择性显著提升。4）长效催化降解：单个PROTAC分子可循环降解POI，低剂量即可实现长时间蛋白抑制功能。 然而，PROTAC技术经过多年发展，其主要局限性也逐步显现。1）E3泛素连接酶限制：目前仅CRBN（cereblon）、VHL（von Hippel Lindau）等少数E3泛素连接酶被有效利用，600余种E3泛素连接酶中绝大多数尚未开发，限制靶点灵活性；2）递送与药代动力学问题：PROTAC相对分子质量较大，透膜性差，口服生物利用度低，需优化连接子设计及递送系统；3）评价体系不成熟：传统Western Blot等方法效率低，缺乏高通量筛选技术评估三元复合物形成及降解效率。 2 PROTAC降解剂关键临床进展 随着技术的不断成熟，PROTAC领域迎来了临床研究的蓬勃发展。以下重点介绍一些代表药物的关键进展。 ARV-471为靶向雌激素受体（estrogen receptor，ER）的降解剂，适应证为ER+/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，其Ⅲ期VERITAC-2试验显示，携带ESR1突变的患者其中位无进展生存期（progression free survival，PFS）达5.0个月，较对照组氟维司群（PFS为2.1个月）显著延长，疾病进展风险降低43%。客观缓解率（objective response rate，ORR）为18.6%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）达42.1%，显著优于传统治疗。2025年6月，Arvinas和辉瑞向美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）提交ARV-471的新药上市申请（new drug application，NDA），该药有望成为全球首个获批的PROTAC药物。 BMS-986365为靶向雄激素受体（androgen receptor，AR）的降解剂，适应证为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC），其Ⅲ期临床试验结果显示，每日2次剂量下，55%患者达到PSA50（前列腺特异性抗原水平下降≥50%），初治患者中位放射学PFS（radiographic PFS，rPFS）达16.5个月。 BGB-16673为百济神州研发的靶向BTK的降解剂，也是国内首个处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段的BTK降解剂，适用于既往接受过BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者，其Ⅲ期临床试验已启动，Ⅰ期数据显示ORR达78%，部分亚型（如华氏巨球蛋白血症）ORR达90%。 KT-474为白细胞介素1受体相关激酶4（interleukin 1 receptor associated kinase4，IRAK4）降解剂，适应证为中重度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）和化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS），其Ⅰ期临床试验（NCT04772885）结果的公布是蛋白降解领域向非肿瘤疾病扩展的重要标志性事件，单次给药600~1600mg后，在对照组健康受试者的血液中观察到IRAK4蛋白水平平均降幅≥93%，经KT-474治疗28天后，HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物减少。 此外还有一些PROTAC药物的研发也取得长足进展，例如杭州和正医药有限公司与中国科学院上海药物研究所共同宣布与强生公司签订全球许可协议，授权潜在“Best-in-Class”BTK降解剂；海思科研发的HSK47977是国内首个申报临床的B细胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6，BCL6）降解剂，临床前研究显示其对淋巴瘤细胞系抑制效果显著，且与BCL2抑制剂联用协同效应突出。 3 本期文章点评 本期“蛋白降解靶向嵌合体技术赋能新药研发”专题刊载了4篇综述论文，从不同层面和角度，详细报道了靶向蛋白降解领域的相关技术及新药研究进展，为PROTAC的成药研究和应用提供了参考和借鉴。 由中国药科大学药学院尤启冬教授与王磊研究员团队撰写的《分子伴侣介导的蛋白降解剂研究进展》，聚焦分子伴侣介导的蛋白降解剂（chaperone-mediated protein degrader，CHAMP）技术，解析热休克蛋白（heat shock protein，HSP）90介导的靶向降解机制，强调RNK05047等分子在肿瘤组织选择性及穿透血脑屏障方面的潜力，为克服PROTAC耐药性提供了新思路。 由中国药科大学药学院姜正羽教授与郭小可副教授团队撰写的《E3泛素连接酶在靶向蛋白降解中的研究进展》，全面梳理E3泛素连接酶在PROTAC中的核心作用，详述CRBN、VHL等配体发现策略及新兴E3[如KLHDC2（Kelch domaincontaining protein 2）]的开发潜力，为拓展蛋白降解靶点范围及优化药物设计提供理论框架。 由杭州医学院药学院黄文海研究员与曾申昕老师团队撰写的《口服蛋白降解靶向嵌合体药物的研究进展》，总结了口服PROTAC的临床进展与优化策略，分析ARV-471等药物的代谢特征，提出通过连接子刚性化、E3配体小型化提升口服生物利用度，推动PROTAC向实体瘤治疗拓展。 由浙江大学药学院董晓武教授与车金鑫研究员团队撰写的《基于蛋白降解靶向嵌合体/免疫调节药物的双功能降解剂研究进展》，系统阐述了基于PROTAC与免疫调节药物（immunomodulatory drug，IMiD）的双功能降解剂的设计原理与临床潜力，以NX-2127和KT-413为例，揭示其通过协同降解POI及新底物克服耐药的优势，为血液肿瘤治疗提供新策略。 4 展望 作为药物化学与化学生物学的一个前沿交叉领域，PROTAC技术近年来正在经历激动人心的发展阶段，未来仍有很多方面值得探索：聚焦肿瘤适应证以外的领域，如炎症、衰老、自身免疫性疾病等，挖掘更多“不可成药”蛋白；在PROTAC技术基础上，衍生更多双靶降解剂，或其他降解剂类型，并提升其可成药性；作为化学生物学工具解决前沿问题，包括相分离、靶标未明确功能等。综上，PROTAC技术为广泛的生物学应用场景和药物研究带来更多可能，基础和应用研究方面仍在持续突破，未来可期。 美编排版：方正 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 7期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟