ATG-110

前言：AnTenGager是德琪自主开发的第二代TCE平台，采用二价结合DAA实现高亲和力，同时采用空间位阻遮蔽CD3实现良好的安全性。TCE作为接棒ADC/双抗的生物药热点，商业价值极高。目前，AnTenGager已孵化10条管线，仅ATG-201就有达成首付款超7亿美元授权的潜力，从现有市值看，相当于再造2个德琪，预期差拉满。TCE是一种双特异性抗体，拥有两种不同的抗原结合域，一种靶向致病细胞表面特异性抗原（TAA，e.g.BCMA、CD19等），另一种靶向T细胞表面受体（e.g.CD3）。不同于传统抗体，TCE无需依赖抗原呈递细胞或MHC分子，能够直接桥接T细胞和致病细胞，形成免疫突触并激活T细胞免疫杀伤功能，在实体瘤、血液瘤、自免疾病领域有治疗潜力。目前，TCE已经发展至第二代。第一代TCE结构通常为「1+1」型，即1个TAA结合臂+1个CD3结合臂，代表药物是Amgen的blinatumomab（CD19×CD3）。第二代TCE结构通常为「2+1」型，即2个TAA结合臂+1个CD3结合臂，代表药物是Roche的glofitamab（CD20xCD3）。相比第一代，第二代TCE通过二价结合提升靶点结合亲和力，并对CD3进行遮蔽处理以降低脱靶和CRS风险。德琪「AnTenGager™」是基于「2+1」结构构建的第二代平台，采用独具一格的空间位阻遮蔽技术，其优势表现为：1.二价结合DAA，亲和力高，可靶向低表达靶点。兼容各种DAA，即插即用，能够开发跨多个治疗领域的TCE。2.利用空间位阻效应实现CD3遮蔽和靶点依赖活性，最大限度减少脱靶因子释放，降低hookeffect和CRS风险。3.CD3序列自主设计，通过与独特构象表位结合（CD3εγ或CD3εσ复合体），具有快上快下的结合动力学，最大程度减少在靶因子释放，并保持强大的T细胞激活作用。4.半衰期更长，小鼠体内半衰期为100-300小时。与其他2+1平台对比，AnTenGager的条件激活逻辑精准、适应症范围广阔、安全性更佳。Roche(Prot-TCB)、Janux(TRACTr)、Xilio的CD3遮蔽需要酶切暴露，依赖肿瘤微环境，只能应用于癌症领域；Xencor(XmAb)、Zymeworks(Azymetric)、信达(Innobody)、维立志博(Leadsbody)的CD3表位保守，使用的是已过专利期的sp34衍生序列，通过下调亲和力降低CRS的策略可能会牺牲T细胞激活强度。另外，研发日上侯冰博士提到，AnTenGager的空间位阻遮蔽是公司自主设计的双抗结构与CD3序列适配的结果，竞对难以复制，技术壁垒较高。基于AnTenGager，德琪开发了10条TCE管线，聚焦实体瘤、血液瘤、自免疾病的治疗，包括2条未披露靶点的三抗，其中「ATG-201」研发进度最为领先。公司对于TCE平台的BD保持开放的态度，平台授权或产品授权都是潜在的合作形式。简单评估已披露靶点TCE管线的价值：1.ATG-201（CD19xCD3，计划26Q4IND）：MSD于2024年8月收购同润临床前CD19xCD3TCECN201，交易对价13亿美元，其中首付款高达7亿美元。临床前模型中，ATG-201显示较CN201具有更深且更持久的体内B细胞清除，同时安全性更佳。ATG-201潜在BD价值可对标CN201，预计首付款超7亿美元，仅首付款就约等于2个德琪的市值。2.ATG-106（CDH6xCD3，计划27Q1IND）：MSD于2023年10月引进第一三共三款ADC（一款为CDH6ADCR-DXd），BD早期付款45亿美元。第一三共对于合约进行拆分，R-DXd对应的早期付款为15亿美元，合同执行后立即支付7.5亿美元。ATG-106与R-DXd同为FIC，且适应症均为卵巢癌+肾癌，BD价值可以相互对标。鉴于ATG-106处于临床前，而R-DXd授权时处于临床I期，保守预估ATG-106首付款不低于R-DXd的40%，即＞3亿美元。3.ATG-112（ALPPL2xCD3，计划26Q1IND）：ALPP/G在除胎盘外的正常组织中不表达，但在子宫内膜、卵巢、膀胱、胃部实体瘤中广泛表达，有望成为晚期实体瘤的治疗靶点。ATG-112是FICALPPL2xCD3TCE，已经展现出较强体内、体外肿瘤抑制活性。在小鼠模型中，ATG-122在不同剂量下（0.1、0.05、0.02mg/kg）均能有效抑制肿瘤生长。目前尚无其他ALPPL2TCE进入临床，仅有一款同靶点CAR-TAB-1015处于临床I期，而且近期由于资源调整暂停开发。在B轮融资阶段，AB-1015是ArsenalBio的核心资产，当时该公司的投后估值为10亿美元左右。4.ATG-110（LY6G5DxCD3，计划27H1IND）：LY6G6D在正常组织中几乎不表达，而在对于IO不敏感的pMMR/MSSmCRC中高表达。pMMR/MSSmCRC在mCRC患者人群中占比超过90%，人群基数大。LY6G6DxCD3TCE在研厂家较多，国外有罗氏、CartographyBiosciences，国内有齐鲁、东阳光药等。Cartography的CBI-1214是该领域的明星项目，计划在26年初启动I期临床。2025年10月，Cartography完成6700万美元B轮投资，由PfizerVentures领投。5.ATG-021（GPRC5DxCD3）：该领域已有商业化先例，强生的Talquetamab于2023年获FDA加速批准上市，官方预测销售峰值50亿+。Talquetamab为传统「1+1」结构，ATG-021为第二代「2+1」结构，后者的靶点结合亲和力显著优于前者。此外，由于Talquetamab并未对CD3进行遮蔽，其CRS发生率高达79%，安全性较差。ATG-021的BD价值可对标Talquetamab，若后续人体数据BIC，总deal至少可达30亿美元+。6.ATG-102（LILRB4xCD3）/ATG-107（FLT3xCD3）：目前LILRB4xCD3、FLT3xCD3均无进入临床产品，两款药物具有成为FIC潜力。LILRB4靶点较新，尚无可对标的商业化或已BD管线；ATG-107的商业化价值可以参考FLT3小分子，代表药物诺华米哚妥林销售峰值预计20亿美元+。$德琪医药-B(06996)$

来源：环球老虎财经app自2024年下半年以来，TCE（T细胞衔接器，T cell-engager）逐渐成为MNC的BD心头好。诸多重磅TCE交易相继授出，出海盛况丝毫不逊于当年的ADC技术。所谓TCE是一种特殊双抗，一端（或两端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。相比ADC用细胞毒素杀伤，TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，对靶点表达量要求更低、但肿瘤特异性要求更高。与个性化、定制化的CAR-T疗法相比，“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本上都具备优势。因此，我们看到，TCE双抗正在作为下一代免疫治疗的核心方向重构肿瘤与自免疾病治疗格局。这一潜力赛道中，国内药企百花齐放，进入规模化竞争阶段，形成差异化竞争梯队，既有技术平台驱动的管线深耕，也有全球化BD合作的价值释放。一场技术革新风暴即将到来，谁会从众多参与者中杀出重围？这一过程中又会否诞生中国创新药的新王呢？TCE为何起风过去的几十年中，治疗性抗体早已成为肿瘤治疗的关键组成部分，显著提高了疗效。如曲妥珠单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌，利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤。然而，肿瘤发生、发展极为复杂性，介导肿瘤生长或复发信号通路中的参与因素众多，这严重限制了单靶点药物的有效性。1975年，Milstein、Cuello以及Kohler开发的杂交瘤技术出现。抗体工程技术的进步，使得各种双特异性或多特异性抗体成为可能：不同设计、不同结构，会带来不同的产品性能。双抗药物的一个重要特征是很强的非标属性，因此不能简单地用“赛道”或者靶点思维去推演，而必须是“产品”逻辑去比较。根据2021年美国FDA发布的一份行业指南，根据作用机制将双抗分为两类：细胞桥接（cell-bridging）双特异性抗体，旨在招募免疫细胞进入恶性细胞，主要为TCE，如BCMA/CD3双抗；抗原交联（antigen-crosslinking）双特异性抗体，也称非细胞桥接分子，旨在交联细胞表面受体或细胞因子，如两个免疫检查点和/或肿瘤微环境中可溶性配体的抗体（CTLA-4/PD-1、PD-L1/VEGF等）或者两种或多种不同的信号受体抗（MET/EGFR、HER2/HER3等）。这其中，TCE通过CD3抗体端与T细胞表面的TCR-CD3复合物结合，完成T细胞激活，不需要经过抗原呈递细胞。T细胞被激活后，分化为细胞毒性T细胞，进而完成对肿瘤细胞的杀伤，因此杀伤机制更为直接。据弗若斯特沙利文预测，TCE在研全球市场规模从2020年的4亿美元增至2024年的30亿美元，预计2034年将达到1101亿美元。为什么说TCE双抗会成为下一个风口？首先，TCE已在血液瘤中实现突破。血液中的肿瘤细胞直接暴露于循环中的T细胞，TCE双抗最初在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。截至2025年7月数据，血液瘤领域已有9款TCE双抗获批上市，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症，市场规模超百亿美元。其次，TCE在实体瘤中已逐步实现突破。TCE在实体瘤中的研发面临多个困难点，如实体瘤TAA靶向安全性问题和实体瘤淋巴细胞数量较少问题等。随着Amgen创新药物Tarlatamab（CD3/DLL3）在美国实现上市销售，以及CD3/CLDN18.2、CD3/EGFR和CD3/PSMA等药物均在临床早期展现良好效果，TCE双抗已在实体瘤中实现突破。此外，TCE有望走向自免适应症。针对部分B细胞介导的自免适应症，B细胞耗竭疗法是一种潜在的治疗方法。而TCE双抗搭配B细胞TAA的产品设计有望在这一类自免适应症中迎来突破。安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在难治性类风湿关节炎（RA）患者的初步数据中显示出积极疗效。国内市场中，随着Biotech布局的TCE在研临床试验的不断推进，安全性和有效性得到验证，“果实”已逐渐成熟，MNC开始加快脚步在中国采摘“低垂的果实”。据不完全统计，截至2025年11月，国内在研管线超过150条，靶点集中度显著。CD3/BCMA、CD3/CD19、CD3/GPRC5D成为TOP3靶点组合，主要聚焦多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等血液瘤领域，这一布局与全球趋势一致。在实体瘤和自免领域，也不乏开路先锋。整体研发格局正在呈现百花齐放的灿烂局面。维立志博：豪赌TCE论TCE领域中的布局，今年7月刚上市的维立志博当属布局最全面的企业之一，其在TCE赛道投入的研发精力远多于其他赛道。从战略层面考量，维立志博采用“血液瘤打底、实体瘤突破、自免领域卡位”的三维策略，既覆盖了已验证的成熟赛道，又提前布局了高潜力新兴领域。凭借自主研发的LeadsBody平台，构建了覆盖血液瘤、实体瘤、自免三大领域的TCE管线矩阵。维立志博目前临床进度最快的TCE管线为LBL-034（GPRC5DxCD3），采用“2+1”分子结构设计，双Fab域结合GPRC5D，低亲和力scFv结合CD3，在保证疗效的同时降低毒性，适应症为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，进度全球第二。根据I/II期数据显示，LBL-034在400μg/kg和800μg/kg剂量组88.9%和100%的ORR，显著优于强生的Talquetamab。LBL-033（MUC16xCD3）则是全球第二款进入临床阶段的MUC16靶向TCE双抗，聚焦卵巢癌、宫颈癌等妇科实体瘤。I/II期临床已观察到初步疗效信号，展现出良好的耐受性，填补了实体瘤MUC16靶点治疗的空白。此外，维立志博还布局有LBL-043（LILRB4/CD3）、LBL-051（CD19/BCMA/CD3）、LBL-054（CDH17/CD3）在研。其中，全球首创的CD19/BCMA/CD3三抗LBL-051通过NewCo模式与Aditum Bio合作，交易总额达6.14亿美元，创下国内临床前TCE管线授权纪录。如果TCE平台最终得以爆发，那么维立志博则已经取得了杆位。康诺亚：BD背后的取舍基于自有的新型T细胞重定向（nTCE）平台，康诺亚构建了多款TCE双抗管线，可核心资产的密集海外授权，却让康诺亚的领先优势大打折扣。CM336（BCMAxCD3）是康诺亚TCE管线的核心资产，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。该管线已进入I/II期临床剂量扩展阶段，通过特异性结合BCMA和CD3，诱导T细胞介导的靶细胞杀伤，在早期临床中展现出良好的抗肿瘤活性。2024年11月，CM336以潜在总交易6.26亿美元授权给Platina Medicines，出让除大中华区外的全球权益。无独有偶，康诺亚在2025年1月又联合诺诚健华将CD20/CD3双抗CM355非肿瘤适应症权益授予RTW投资的Prolium，分得875万美元首付款，5.025亿美元里程碑潜在收益以及Prolium的部分股权。CM355用于治疗淋巴瘤，目前已处于临床II期阶段，靶点组合较为成熟，但面临同类产品的激烈竞争。这两款进度靠前的TCE双抗授出之后，康诺亚的管线里就剩CM350（GPC3/CD3）一款TCE双抗了，目前处于临床I期，聚焦肝癌适应症。虽然BD交易凸显出了康诺亚nTCE平台的技术价值，但却可能让公司TCE价值大幅流失。这种战略取舍反映出中小Biotech在创新药研发中的现实困境：一方面，TCE双抗后期临床研发投入巨大，单一企业难以独立承担；另一方面，全球MNC对优质TCE资产的迫切需求为管线变现提供了窗口。康诺亚的问题在于，在授出核心资产后，未形成足够强大的管线梯队支撑长期发展。若后续CD20/CD3双抗能在临床中展现差异化优势，或可弥补核心资产流失的缺口，否则可能陷入“卖一款少一款”的被动局面。德琪医药：TCE重塑预期一度沦为仙股的德琪医药，凭借TCE预期迎来价值重估，2025年股价涨幅超600%。德琪医药凭借自主研发的AnTenGagerTCE 2.0平台，实现了从ADC为主向TCE+ADC双轮驱动的战略转型，管线布局聚焦血液瘤、实体瘤和自免领域，正在开发10个临床前项目，其中已公布的7个列名项目包括ATG-106（CDH6 / CD3）、ATG-102（LILRB4 /CD3）、ATG-021（GPRC5D / CD3）、ATG-110（LY6G6D /CD3）。ATG-201（CD19/CD3）是德琪医药AnTenGagerTCE 2.0平台首款进入临床申报阶段的TCE双抗，用于治疗B细胞相关自免疾病；ATG-106（CDH6/CD3）则是全球首创“2+1”结构TCE双抗，针对卵巢癌和肾癌，CDH6靶点在妇科肿瘤中高特异性表达，结合平台的低毒性优势，有望突破实体瘤TCE的治疗瓶颈；ATG-110（LY6G6D/CD3）聚焦微卫星稳定型（MSS）结直肠癌，该适应症对传统免疫治疗响应率低，TCE为其提供了新的治疗方向。遥想当年，德琪医药也算是资本市场的一颗明星。但由于塞利尼索的商业化成绩十分不理想，造成了一系列连锁反应。商业化后首个完整年度的2022年，塞利尼索收入1.6亿元，但用于产品市场推广的费用却高达2.19亿，入不敷出。不得已，2023年8月，德琪医药猝不及防地将塞利尼索的商业化权利交给了翰森制药，获得2亿元首付款，以及最高达5.35亿元的里程碑付款。而此前的核心资产ATG-022（Claudin18.2 ADC），不仅在研发进度上不占优势，而且竞争格局十分激烈。迫于无奈，德琪医药只得转型TCE，没想到却赶上了新技术平台的红利。智翔金泰：主打差异化智翔金泰在TCE赛道以“共同轻链技术”为核心，聚焦特色靶点，形成了5款在研的差异化管线布局，战略导向高度清晰。GR1803（BCMA/CD3）是智翔金泰临床进度最快的TCE管线，基于共同轻链构建，其结构与正常的单抗分子结构高度类似的特性不仅便于其制备工艺的开发，而且避免了其它类型双特异性抗体中普遍存在的各种结构差异，进而减少了因结构差异而导致免疫原性的可能性。目前，GR1803的多发性骨髓瘤适应症已处于II期，自免适应症还在临床前。2025年6月GR1803已与美国Cullinan Therapeutics达成授权协议，交易总额7.12亿美元。GR1901（CD123/CD3）用于治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统恶性肿瘤，是国内首家启动I期临床的CD123×CD3双抗，目前处于I期临床探索阶段，尚未披露关键数据。CD123在AML干细胞中高表达，是复发难治患者的重要治疗靶点，该管线填补了国内该靶点TCE双抗的研发空白，差异化竞争优势明显。此外，智翔金泰还布局有GR2303/GR2304（CD3/pMHC）、WM202（CD3/MAGE-A4）差异化较为明显的临床前管线。时迈药业：聚焦实体瘤2017年成立的时迈药业，以实体瘤TCE治疗为核心，目前正在等待IPO。凭借自主研发的H-BiTE平台、Pro-BiTE平台以及多功能/逻辑门控TCE平台，时迈药业构建了5款具有差异化优势的管线，针对性解决实体瘤治疗的核心痛点。时迈药业核心优势在于对实体瘤TCE技术痛点的精准把握，通过Pro-BiTE平台的酶控激活策略，解决了传统TCE脱靶毒性高的问题；H-BiTE平台则提升了双抗的成药性和产量，为产业化奠定基础。这种“技术创新+临床验证”的路径，使其在实体瘤TCE赛道形成了独特竞争力。管线布局上，时迈药业采取迭代升级策略，SMET12验证靶点可行性，CMDE005通过技术升级提升安全性，形成产品梯队；同时聚焦肺癌、肝癌等大适应症，保证市场空间。具体来看，SMET12（EGFR/CD3）是一款潜在同类首创静脉注射用EGFR×CD3 TCE，研发进度全球第一。治疗靶向失败非小细胞肺癌的临床数据亮眼，DCR达100%，ORR41.7%，最长PFS超9个月，验证了EGFR靶点TCE的临床价值。CMD011（GPC3/CD3）是一款针对肝癌的TCE双抗。GPC3在肝癌中特异性高表达，是肝癌免疫治疗的核心靶点。CMD011低剂量组已显现疾病稳定效果，目前处于临床I期，研发进度全球第二。CMDE005是一款潜在同类首创EGFR/CD3遮蔽型TCE，验证了蛋白酶激活的下一代遮蔽技术。目前正在中国进行治疗多种EGFR阳性晚期实体瘤的I期临床试验，是中国首个且唯一及全球前二已进入临床阶段的采用遮蔽肽技术的TCE之一。随着CMDE005的临床推进，若能持续验证其在安全性和有效性上的优势，时迈药业有望成为实体瘤TCE领域的领军企业。岸迈生物：平台型赋岸迈生物的研发管线里，几乎全是TCE，这在国内Biotech中十分少见。其拥有的三大“工具箱”平台，针对TCE双抗的行业痛点已形成突破，目前其正借助这些优势冲击港股IPO。FIT-Ig平台是全球唯一既不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双抗技术。已验证的临床阶段在研包括EMB-01和EMB-06，其中EMB-06便是一款BCMA/CD3双抗，治疗适应症为多发性骨髓瘤。MAT-Fab平台与FIT-Ig平台互补，可生成双价形式的双抗，增强对肿瘤相关抗原的亲和力，同时最大限度地减少脱靶结合。这种设计对于需要控制亲和力的靶点（如实体瘤中的ROR1）至关重要，目前已将EMB-07（ROR1/CD3双抗）推进到临床阶段。CD3结合域库拥有亲和力覆盖广的专有CD3结合域库，嵌入人源化序列，降低抗药抗体风险，且可与非人灵长类T细胞结合，便于临床前毒性研究。重要的是，这种构型引入了Fc沉默功能，这对保护免疫细胞和肿瘤细胞毒性至关重要。除上述TCE外，岸迈生物还布局有EM1032（ALPP/CD3）、EM1034（LY6G6D/CD3）、EM1031（KLK2/CD3）等。值得关注的，岸迈生物也是NewCo玩家：2024年9月与Vignette就BCMA/CD3双抗EMB-06达成战略合作，获得Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并有权收取最多5.75亿美元的里程碑付款；2025年5月，与TCG Labs Soleil投资组合公司Juri Biosciences签署全球许可协议，授予用于治疗转移性前列腺癌的EM1031（KLK2/CD3）全球独家权利，总交易额最高达2.1亿美元。结语以上仅是TCE平台的缩影，除它们之外，和铂医药、先声制药、恩沐生物亦颇具竞争力。站在宏观层面看，中国TCE双抗的发展早已跳出“低配版CAR-T”的刻板认知，走出一条“平台突围+出海范式革新”的差异化路径。短短五年，国内150余条在研管线的背后，是中国药企从靶点模仿到技术定义、从单纯License-out到NewCo的全面升级，成为全球创新药赛道的“破局者”。技术自主化是核心底气，各种TCE平台的争奇斗艳正在改写研发规则，出海模式革新则彰显着中国创新药从“产品输出”迈向“平台输出”。当然，挑战不是没有，实体瘤TME穿透、长期安全性验证等技术瓶颈待破，BCMA、Claudin18.2等靶点仍有同质化竞争压力。未来，真正的竞争力将来自“平台+生态”的协同，TCE不能够只是孤军奋战，联动ADC、PD-1等疗法形成联合矩阵，才是“王者”标配。责任编辑丨陈斌