ALE.P03

编者按：实体瘤治疗正迈入精准靶向与多模态创新并行发展的新阶段。近年来，claudin（CLDN）蛋白因其在多种肿瘤中的异常表达及细胞表面可及性，逐渐成为备受关注的新兴治疗靶点。2024年，靶向CLDN18.2的抗体药物Vyloy（zolbetuximab）获得美国FDA批准，用于特定胃癌患者的一线治疗，这一里程碑式进展不仅验证了CLDN作为可成药靶点的临床价值，也进一步推动了抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及CAR-T等多种创新疗法在该领域的快速发展。与此同时，随着CLDN靶向药物向更复杂的分子形式演进，其在临床研发中的挑战也日益凸显。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，药明康德依托一体化CRDMO平台，持续完善包括ADC在内的复杂分子研发能力体系，为全球合作伙伴提供从早期研究到IND申报的系统性支持，加速创新疗法的开发进程。本文将依据近期于《自然》子刊Nature Reviews Cancer所发布关于CLDN蛋白的综述内容，并结合公开资料，向读者介绍CLDN靶向疗法的临床进展，探讨这一新兴靶点在精准肿瘤治疗中的发展前景。 CLDN蛋白是一类广泛存在于上皮组织中的跨膜蛋白，在维持细胞结构完整性及调控细胞间相互作用中发挥重要作用。除参与紧密连接（tight junction）的形成与维持外，CLDN还可通过与多种胞内支架蛋白及信号通路相互作用，介导细胞增殖、分化及信号转导等关键生物学过程。正是这种兼具“结构支撑”与“信号调控”的双重功能，使CLDN在肿瘤发生发展中逐渐受到关注。研究显示，CLDN在多种实体瘤中呈现异常高表达，正逐步成为肿瘤治疗领域的重要新兴靶点。 虽然科学家观察到CLDN在多种上皮来源肿瘤中普遍存在过表达现象，但其临床意义不仅体现在表达量的升高，还与其亚细胞定位的改变密切相关。在肿瘤细胞中，CLDN常从原本局限于紧密连接区域转移至非连接性细胞膜区域。这种“错位表达”打破了紧密连接的空间限制并暴露其胞外结构域，使原本“结构性、隐蔽”的CLDN蛋白转变为可被系统性治疗手段有效识别与利用的细胞表面抗原，从而显著提升其作为治疗靶点的可及性与可成药性。此外，不同CLDN亚型在不同组织及肿瘤中的表达具有明显特异性。例如，CLDN18存在CLDN18.1与CLDN18.2两种异构体，分别主要分布于肺和胃组织，而CLDN18.2在胃癌及部分其他肿瘤中的异常表达，使其成为目前最具临床转化潜力的靶点之一。 在治疗策略方面，针对CLDN的单克隆抗体已率先取得突破。其中，CLDN18.2是目前研究最深入、进展最快的靶点之一，其在胃癌及部分食管腺癌中的表达比例约为30%–40%，为患者筛选提供了明确的生物标志物基础。以靶向CLDN18.2的抗体zolbetuximab为代表，该疗法已于2024年10月获美国FDA批准，与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。这一里程碑式进展不仅验证了CLDN作为细胞表面靶点的临床可行性，也标志着CLDN靶向治疗正式迈入临床应用阶段。该药物的成功也带动了更多CLDN家族成员（如CLDN6等）进入药物开发视野。 在此基础上，多种新一代治疗模式正加速拓展CLDN靶点的应用边界。除单克隆抗体外，围绕CLDN家族多个成员，一系列创新疗法已进入临床开发或早期研究阶段。其中，ADC通过将细胞毒性载荷与靶向CLDN的抗体相结合，实现对CLDN阳性肿瘤细胞的精准递送，在提升杀伤效率的同时降低对正常组织的影响。例如，阿斯利康（AstraZeneca）与武田（Takeda）分别布局的CLDN18.2靶向ADC疗法AZD0901与TAK-921，已进入3期临床试验，用于评估其在胃癌患者中的疗效。德琪医药（Antengene）的ATG-022则在1b/2期试验中进行评估，并与PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联合用于CLDN18.2阳性、HER2阴性转移性胃癌或GEJ腺癌的治疗。在2025年10月公布的1/2期临床数据中，中高表达CLDN18.2的患者在2.4 mg/kg剂量下取得40%的客观缓解率（ORR）及90%的疾病控制率（DCR）。此外，TORL Biotherapeutics开发的CLDN6靶向ADC疗法TORL-1-23正在开展针对铂类耐药卵巢癌的注册性2期试验以及非小细胞肺癌（NSCLC）的1期试验；Alentis Therapeutics的CLDN1靶向ADC候选疗法ALE.P02与ALE.P03亦在1/2期试验中接受评估。 与此同时，双特异性及三特异性抗体的开发也在同步推进。这类分子可同时结合CLDN抗原与免疫细胞（如T细胞），从而增强免疫细胞募集与激活能力，放大抗肿瘤效应。例如，NovaBridge Biosciences开发的givastomig是一种靶向CLDN18.2的双特异性抗体，可在肿瘤微环境中通过4-1BB信号通路实现条件性T细胞激活。其1b期数据显示，在接受12 mg/kg剂量治疗的CLDN18.2阳性晚期转移性胃癌患者中，ORR达到73%，且疗效不受PD-L1或CLDN18.2表达水平限制。此外，Third Arc Bio开发的ARC101（CLDN6/CD3 T细胞衔接器）已进入1期临床试验；而CLDN18.2/CD3/CD28三特异性抗体目前仍处于临床前开发阶段，代表了该领域进一步升级的方向。 ▲CLDN蛋白在紧密连接结构中的示意图（图片来源：参考资料[1]） 此外，靶向CLDN的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也在持续推进。这类疗法通过工程化改造T细胞，使其能够识别CLDN表达的肿瘤细胞，从而实现更直接且持久的细胞毒作用。目前，CARsgen Therapeutics开发的CLDN18.2靶向CAR-T疗法satri-cel（CT041）正在2期临床试验中，用于评估其在胃癌及胰腺癌患者中的治疗效果。这些不同技术路径的快速发展，充分体现了CLDN靶向治疗正从单一抗体模式向多平台协同发展的趋势演进。 在不断拓展细胞表面靶向策略的同时，研究者也开始探索更深层次的干预路径。鉴于CLDN不仅是结构蛋白，还深度参与多条肿瘤相关信号通路（如PI3K–AKT、MAPK及Hippo–YAP等），针对其胞内结构域或下游信号网络的干预逐渐成为新的研究方向。例如，通过干扰CLDN与细胞内支架蛋白（如ZO蛋白）之间的相互作用，或调控其介导的转录及信号转导过程，有望从源头削弱肿瘤细胞的增殖、侵袭及存活能力。这类策略突破了传统“靶向细胞表面并清除肿瘤细胞”的治疗思路，转而从功能机制层面对CLDN进行调控，为新一代精准治疗提供了更多可能性。同时，这也提示未来CLDN靶向治疗或需与信号通路抑制剂等疗法联合应用，以实现更全面、协同的抗肿瘤效果。 尽管前景广阔，CLDN靶向治疗的进一步发展仍面临多重挑战。首先，CLDN在不同肿瘤类型乃至同一肿瘤内部均呈现显著的表达异质性。例如，部分肿瘤存在明显的肿瘤内异质性，且原发灶与转移灶之间亦可能存在表达差异，这些因素均会影响靶向治疗的稳定性与疗效。此外，CLDN的异常不仅体现在表达量升高，还涉及其在细胞膜上的空间分布变化，而现有检测手段（如免疫组化）在解析其亚细胞定位方面仍存在局限，进一步增加了患者筛选与疗效预测的复杂性。因此，建立能够同时反映表达水平与细胞表面可及性的精准生物标志物体系尤为关键。与此同时，CLDN在肿瘤中的功能具有高度情境依赖性，不同CLDN家族成员甚至同一分子在不同肿瘤类型中可能同时呈现促肿瘤或抑肿瘤的双重作用。这种功能差异反映出其所参与的信号通路具有复杂的网络调控特征，也进一步凸显了深入机制研究的重要性。 除了面对上述源自生物学上的挑战外，随着CLDN靶向治疗不断向ADC等复杂药物形式拓展，其研发与评价难度也随之显著提升。由于ADC同时具备大分子抗体与小分子毒素的双重药理属性，其体内药代行为往往呈现多形态共存特征，需要对ADC结合体、总抗体、游离载荷及其活性代谢物进行系统定量解析。同时，ADC疗效高度依赖肿瘤细胞内游离载荷的暴露水平，并可能涉及靶向效应与旁观者效应等多重机制，使PK/PD研究面临更高复杂度。 针对上述挑战，药明康德DMPK建立了覆盖体内外研究的系统化ADC临床前PK/PD分析体系，并联合WuXi Biology生物学平台，构建整合大分子与小分子分析能力的一体化研究策略。该平台已累计完成百余项ADC PK/PD研究项目，并支持多项IND申报。通过系统开展体外稳定性评估、体内PK研究、组织与肿瘤分布分析及多分析物并行监测，平台能够精细刻画ADC在体内的暴露、转化及载荷释放特征，并借助数学建模实现PK与PD终点的定量关联。在实际案例中，团队通过同步评估ADC循环暴露、游离载荷水平及肿瘤生长抑制效果，明确关键剂量区间与药效响应关系，为后续剂量设计提供了直接依据。依托成熟的平台化能力，药明康德可高效支持ADC早期发现与临床前IND阶段研究，为包含CLDN靶向在内的ADC疗法的安全性评价与临床开发奠定坚实基础。 总体而言，CLDN蛋白已从基础生物学研究对象逐步发展为精准肿瘤治疗的重要靶点。其在多种实体瘤中的广泛表达及良好的可靶向性，使其具备跨肿瘤类型应用的潜力。随着机制研究的不断深入以及多种创新疗法的持续推进，CLDN有望在下一代肿瘤治疗中发挥更加重要的作用，成为推动精准医疗发展的关键力量。 参考资料： [1] Saviano A, Toso A, Klempner SJ, Baumert TF. 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Retrieved March 25, 2026 from https://www.prnewswire.com/news-releases/torl-biotherapeutics-secures-96m-series-c-financing-and-presents-updated-phase-1-results-of-novel-claudin-6-targeted-antibody-drug-conjugate-torl-1-23-at-the-2025-european-society-of-medical-oncology-congress-302576530.html [4] A Phase Ib/II Study of ATG-022 Plus Pembrolizumab With/Without Chemotherapy in Participants With Claudin (CLDN) 18.2-positive, HER2-negative, Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction AdenocarcinomaUnresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (CLINCH-2). Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT07327229?intr=ATG-022&viewType=Card&rank=2 [5] Anti-Claudin-1 ADCs and antibodies as a promising approach for oncology and fibrosis. Retrieved March 25, 2026 from https://alentis.ch/pipeline/ [6] Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.carsgen.com/en/pipeline/new-pipeline/ [7] Our Oncology Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.takedaoncology.com/science/pipeline/ [8] AZD0901 Compared With Investigator's Choice of Therapy in Participants With Second- or Later-line Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing Claudin18.2. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06346392?viewType=Card&intr=Sonesitatug%20Vedotin&aggFilters=phase:3&rank=1 [9] Flores-Robles D, Montes AC, Saldaña JAP, Del Razo-González V, Sanchez-Esgua G, Perez-Santos M. Trispecific anti-CLDN-18.2/CD3/CD28 antibodies for gastric cancer treatment. Pharm Pat Anal. 2024;13(4-6):161-168. doi: 10.1080/20468954.2025.2535943. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40762428; PMCID: PMC12367080. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

-01- 引言 Claudins（CLDNs）是跨膜蛋白，在健康组织中促进上皮细胞极性和紧密连接完整性。CLDNs在多种实体瘤中频繁过表达，且其表达与肿瘤亚型、分级和预后相关。CLDNs的失调表达调节致癌信号传导，并促进肿瘤增殖、上皮-间质转化（EMT）、干性、纤维化、免疫调节和治疗耐药性。由于其频繁过表达和在癌症生物学中的功能作用，CLDNs已成为有吸引力的治疗靶点。其表面表达可被利用以引导疗法进入肿瘤内部。例如，一种靶向CLDN18.2亚型的单克隆抗体已获得临床批准，验证了CLDN导向方法的潜力。针对多个CLDN家族成员的其他策略，如抗体药物偶联物、双特异性及三特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞正在开发中。靶向CLDN胞内结构域或其下游信号传导以破坏其生物学功能可能提供进一步的希望。 -02- 一、Claudins的结构、功能与分类 紧密连接是介导上皮细胞间细胞黏附、细胞极性和信号传导的基础结构。这些多蛋白复合物由跨膜成分、相关的细胞质支架和调节蛋白组成。紧密连接具有三种主要功能：屏障功能，封闭旁细胞空间并调节离子和溶质通量；栅栏功能，通过防止顶膜和基底侧膜结构域的混合来维持细胞极性；信号传导功能，传递环境信号以适应细胞反应和功能。 Claudins（CLDNs）是形成紧密连接蛋白复合物的关键成分，作为结构和信号成分发挥作用。在人类中，CLDN家族包含23个成员，所有成员都具有四个跨膜结构域的保守膜结构，但表现出多样的组织特异性表达模式和不同的功能作用。每个蛋白包含四个α-螺旋跨膜结构域、两个细胞外环（ECL1和ECL2）以及胞质N末端和C末端尾部。ECL1包含一个保守的甘氨酸、亮氨酸、色氨酸（GLW）基序和两个形成分子内二硫键的半胱氨酸残基，两者对结构稳定性和紧密连接组装至关重要。由于其保守的结构、序列基序和功能相关性，ECL1经常成为药物开发的靶点。ECL2促进相邻细胞间的CLDN-CLDN相互作用，支持紧密连接链的形成。大多数CLDN具有C末端PDZ结合基序，该基序介导与细胞内支架蛋白（如闭锁小带蛋白1（ZO1）、ZO2和ZO3）的相互作用。这些复合物将CLDNs锚定至肌动蛋白细胞骨架，并作为信号整合平台。 CLDNs可大致分为形成屏障的CLDNs（增强紧密连接完整性）和形成通道的CLDNs（产生选择性旁细胞离子孔）。近期研究提出了四种机制类别：第1类CLDNs（如CLDN1、CLDN3、CLDN7、CLDN9、CLDN11、CLDN14、CLDN18.1和CLDN19）作为自主屏障形成蛋白；第2类CLDNs（如CLDN2、CLDN10A、CLDN10B和CLDN15）作为自主通道形成蛋白；第3类CLDNs（如CLDN8、CLDN12、CLDN16、CLDN17等）是非自主的，需要共表达的CLDNs整合到现有连接中；第4类，以CLDN18.2为代表，在中性条件下形成弱链，但表现出酸增强的连接组装，反映了其在胃中的生理特化。 -03- 二、CLDNs在癌症中的表达与调节 CLDNs在癌症中经常失调，表现为异常过表达和/或在癌细胞表面重新分布到非连接膜区域，使其成为治疗干预的可及靶点。CLDN过表达在许多上皮癌中很常见。从治疗角度来看，最相关的CLDN表达模式涉及显著上调或异常的亚细胞定位，特别是重新分布到典型紧密连接之外的膜区室，使CLDNs可及治疗性抗体。 在不同实体瘤中，CLDNs可表现出瘤内异质性。例如，胃癌中CLDN18.2的研究显示，约60%的病例存在瘤内异质性。此外，原发性和转移性癌组织可能存在差异，高达25%的病例显示CLDN18.2表达不一致。在各种转移器官部位中，腹膜病变的CLDN18.2阳性率（44.3%）和阳性一致率（31.4%）最高，而肝脏病变的阳性率（17.9%）和一致率（12.8%）最低。 CLDNs失调的机制包括遗传改变、转录重编程和表观遗传修饰。在遗传改变方面，对TCGA数据的分析表明，CLDN基因在多种肿瘤类型中可能发生改变，拷贝数变异的发生频率远高于点突变。基因融合事件也见于各种肿瘤类型，一个显著的例子是CLDN18与ARHGAP26的融合，主要在胃腺癌中检测到，其在印戒细胞癌中的患病率高达17%。这种重排导致CLDN18的截断并与ARHGAP26的RhoGAP结构域融合，已知其促进上皮屏障破坏和致癌YAP-TAZ信号传导，支持其作为潜在驱动事件和治疗靶点的作用，特别是在胃食管癌中。 转录调节方面，与癌症相关的环境因素（如促炎信号和缺氧）已显示可调节CLDN表达。例如，肿瘤坏死因子（TNF）通过MAPK或核因子-κB（NF-κB）转录激活诱导多种CLDNs（最显著的是CLDN1）的表达。表观遗传调节方面，启动子高甲基化与几种情况下的CLDN沉默有关，例如在肾癌中CLDN10B的高甲基化与侵袭性疾病和不良预后相关。 -04- 三、CLDNs在癌症生物学中的功能作用 CLDNs的失调表达通过激活调节细胞侵袭、失巢凋亡和细胞外基质重塑的信号通路影响EMT和转移。例如，在肝胆和胃肠道癌细胞模型中，CLDN1通过ABL-ERK和NOTCH1信号传导诱导EMT和侵袭。在结直肠癌和胃癌中，来自细胞系和异种移植的证据表明，CLDN1通过增强对失巢凋亡的抗性进一步促进转移扩散。 多个研究表明，CLDNs调节癌症的上皮分化、干性和可塑性，通常通过参与控制祖细胞样状态的发育通路。例如，在肝细胞癌（HCC）中，基于细胞模型的CLDN1过表达通过JAG1的并置接触激活NOTCH促进干性。CLDN2也被证明参与调节结直肠癌的可塑性，其过表达促进球体自我更新，富集高醛脱氢酶活性的细胞群，促进起始和转移。 几种CLDNs的过表达已显示在多种癌症类型中与治疗耐药性功能相关，其通过维持促生存信号、限制药物渗透和/或促进表型可塑性实现。在结直肠癌中，CLDN1是一种治疗诱导的耐药因子，化疗（特别是奥沙利铂）通过MAPK–p38–GSK3β–WNT–β-catenin轴诱导CLDN1。在肝细胞癌中，CLDN6通过破坏Hippo-YAP信号传导促进索拉非尼耐药。抗CLDN1和CLDN6抗体不仅通过升高的CLDN1和CLDN6表达识别肿瘤细胞，还抑制下游致癌胞内信号通路，是结合两种方法的策略示例。 -05- 四、靶向CLDNs的临床治疗开发 目前的临床开发主要集中在CLDN1、CLDN6、CLDN4和CLDN18.2，利用包括单克隆抗体、ADC、双特异性和三特异性抗体或CAR T细胞在内的多种平台。治疗策略可大致分为两类：利用癌细胞表面可及的、非连接的CLDN过表达以介导免疫或细胞毒性杀伤，例如靶向CLDN18.2的单克隆抗体；靶向涉及肿瘤进展的CLDN依赖性胞内信号通路，例如靶向CLDN1的PDZ结构域抑制剂。 CLDN18.2：处于CLDN导向疗法的前沿 Zolbetuximab是一种诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性的单克隆抗体，在CLDN18.2阳性的胃食管腺癌患者中与化疗联合显示出改善的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并于2024年获得FDA批准。这一里程碑式的批准验证了CLDN18.2作为治疗靶点，并为后续基于CLDN的疗法奠定了基础。两项III期试验的联合分析显示，zolbetuximab组的中位PFS为9.2个月，对照组为8.2个月；中位OS分别为16.4个月和13.7个月，客观缓解率（ORR）为45.5%，完全缓解率为6%。 其他治疗平台也在开发中。ADC如sonesitatug vedotin、IBI343和SHR-A1904将细胞毒性载荷直接递送至CLDN18.2阳性细胞，并在早期研究中显示出有前景的疗效，ORR范围在24%至29%之间。双特异性抗体和T细胞接合器，如Q-1802、ASP2138和givastomig，通过CD3募集T细胞或通过PDL1或4-1BB调节免疫通路以增强免疫介导的肿瘤细胞杀伤。CAR T细胞疗法在CLDN18.2阳性的胃食管腺癌中显示出临床活性，在一项开放标签II期试验中，CLDN18.2特异性CAR T细胞优于研究者选择的化疗，ORR为35%，中位缓解持续时间为3.88个月，PFS为3.25个月。 CLDN6：利用癌症限制性表达 类似于CLDN18.2，CLDN6在成人正常组织中表达有限，使其成为高度肿瘤限制性候选抗原。CLDN6主要在生殖细胞瘤、子宫内膜癌和卵巢癌中表达，这是探索多种治疗方法的基础。CAR T细胞疗法BNT211结合了CLDN6特异性CAR和旨在增强T细胞持久性和抗肿瘤功效的自扩增RNA疫苗（CARVac），在CLDN6阳性实体瘤的I/II期研究中显示出33%的缓解率。 CLDN1：靶向癌症和纤维化中的双重作用 CLDN1在多种肿瘤中广泛表达，如HCC、胆管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、食管癌、宫颈癌和头颈部鳞状细胞癌。其致癌作用由表面暴露的、非连接的表达驱动。靶向CLDN1的治疗策略包括结合暴露于癌细胞表面的非连接形式蛋白的单克隆抗体，在此类CLDN1阳性癌症模型中显示出强效的临床前活性。值得注意的是，CLDN1靶向疗法已进入早期临床评估（I/II期），用于CLDN1阳性实体瘤，如CLDN1导向的ADC ALE.P02和ALE.P03。此外，抗CLDN1抗体显示出强效的抗纤维化作用，使其可能对纤维化相关的CLDN1阳性癌症（如HCC和肝内胆管癌）有价值。 CLDN4：靶向上皮癌 CLDN4在上皮癌中广泛表达，如胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌和乳腺癌。双特异性抗体ASP1002是首个临床阶段的CLDN4靶向疗法，目前正在实体瘤的I期试验中进行研究。通过同时结合CLDN4和共刺激受体4-1BB，ASP1002旨在增强T细胞增殖和活化。 靶向CLDN胞内结构域和通路的策略 虽然胞外结构域一直是治疗开发的主要焦点，但胞内CLDN结构域，特别是C末端结构域和PDZ结合基序，代表了破坏CLDN驱动的致癌信号传导的另一途径。靶向CLDN1的小分子，如N-phenylcarbamothioyl-2-naphthamide衍生物（例如PDS-0330），在结直肠癌模型中通过损害CLDN1依赖性生存显示出临床前疗效。 -06- 结语 尽管CLDN靶向疗法的开发标志着精准肿瘤学的重要里程碑，但仍存在一些未解决的挑战。为了优化CLDN靶向，需要对其在肿瘤发生中的功能进行更深入的机制见解。完善患者选择的生物标志物策略对于成功的临床开发至关重要。例如，CLDN18.2靶向治疗的经验表明，纳入低表达人群可能会损害靶向疗法的疗效，特别是对于单克隆抗体。然而，对于ADC、CAR T细胞和双特异性抗体等新型模式，可能存在治疗CLDN18.2表达较低的肿瘤的潜力。 此外，尽管正常组织与肿瘤的表达比例相对较低，但管理靶上、脱瘤毒性仍然是一个关键的转化问题。CLDNs并非仅由肿瘤细胞表达，这增加了靶向治疗时发生意外毒性的风险。最后，联合策略代表了扩展的一个主要领域，临床试验显示，将CLDN18.2靶向治疗与化疗联合比单独使用抗体更有效。 参考资料： Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。