[177Lu]-TST001

徐寒梅 中国药科大学二级教授，博士生导师，海洋药学专业负责人，江苏省合成多肽药物发现与评价工程研究中心主任，国家药典委员会委员，国家级高层次人才项目入选者。 2004年至今在中国药科大学工作，带领教学、科研团队主编出版3部论著（《新药非临床研究与开发》《抗肿瘤药物药理学实验指南》《酶类药物学》）；发表学术论文213篇，其中SCI 收录81篇；作为发明人申请国内专利32项，获授权24项；截至2023年9月，培养研究生160名，其中博士29 名。 带领团队从事多肽类药物研发近20年，研究领域包括多肽药物研发、全新微肽发现及机制研究、长链非编码RNA与疾病关系的分子机制、多肽开关调控的CAR-T细胞对实体瘤的治疗研究等。近年来主持国家自然科学基金、国家“863”高科技发展计划、国家重大新药创制科技重大专项、江苏省校企合作前瞻性研究、重大横向课题等项目共30项。作为大会主席之一，成功举办了“第十四届中国国际多肽学术会议暨第五届亚太国际多肽学术会议”，多次受邀参加国内外学术会议并作大会报告。 主要获奖：2022年获中国药科大学“十三五”科技突出贡献奖、2020年获联合国教科文组织和平中心“2020跨文化科技大使”称号、2019年获教育部技术发明奖一等奖、2019年获中国产学研合作创新成果奖二等奖、2019年获江苏医药科技进步奖二等奖、2018年获中国发明协会发明创业成果奖一等奖、2014年获江苏医药科技进步奖一等奖及江苏省高校“青蓝工程”中青年学术带头人称号、2011年获江苏省科学技术奖一等奖、2010年获内蒙古组织部“草原英才”称号、2006年获江苏省“青蓝工程”优秀青年骨干教师奖。 CLDN18.2——癌症治疗的新靶点 PPS  韩笑，邵国强，徐寒梅* （中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198） [摘要]紧密连接蛋白claudin18.2（CLDN18.2）在胃癌和胰腺癌等恶性肿瘤中异常高表达，基于其高组织特异性、广泛患者覆盖性及多技术路径开发潜力，成为癌症治疗领域备受关注的新靶点。近年来，针对CLDN18.2的创新药物研发取得显著突破，尤其是首个靶向CLDN18.2的抗体药物zolbetuximab于2024年在日本获批上市，标志着CLDN18.2靶向治疗进入新阶段。综述CLDN18.2作为肿瘤治疗靶点的生物学基础，重点介绍针对该靶点的抗体药物、抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法及放射性核素偶联药物（radionuclide drug conjugate，RDC）等治疗策略的研究进展，旨在为CLDN18.2靶向药物进一步研发与临床应用提供参考。 2022年全球癌症统计显示，胃癌（gastric cancer ，GC）和胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是死亡率排名前十的两大恶性肿瘤，因其隐匿性强、诊断困难，导致患者预后较差，成为临床治疗的难点和重点[1-5]。传统治疗手段如手术、放疗、化疗等虽能在一定程度上控制病情，但治疗效果有限且往往伴随较高的毒副作用[6-7]。靶向治疗的兴起为GC与PC的治疗带来突破性变革，且近年来紧密连接蛋白claudin18.2（CLDN18.2）因其在GC、PC等恶性肿瘤中异常高表达而备受关注，成为GC、PC等癌症靶向治疗的研究热点[8-12]。靶向CLDN18.2的治疗策略旨在利用该蛋白在肿瘤细胞表面的高表达特性，通过抗体药物、抗体药物偶联物（antibody drug conjugate ，ADC）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell ，CAR-T）疗法以及新兴的放射性核素偶联药物（radionuclide drug conjugate，RDC）等治疗手段，实现对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤，同时减少对正常组织的损害[13-15]。目前，部分CLDN18.2靶向药物的临床试验研究结果显示，已有相当一部分GC和PC患者获得良好的预后和疗效，展现出该靶点在恶性肿瘤治疗领域的巨大潜力[16-17]。 1 CLDN18.2 Claudin蛋白家族最早由Tsukita等[18]发现并命名，是一类存在于上皮细胞和内皮细胞中参与形成细胞之间紧密连接结构的重要成分。迄今为止，claudin蛋白家族已发现有27个跨膜成员，其中有24种在哺乳动物中表达。Claudin蛋白家族的成员之间具有相似的结构（见图1），其N端（氨基末端）与C端（羧基末端）在胞内，另有4个跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）及2个细胞外环（extracellular loop，ECL）。这种结构使得claudins紧密蛋白家族能够有效维持细胞的极性，在调节细胞间物质交换和信号传递方面发挥重要作用[19-21]。 跨膜蛋白claudin18是claudin蛋白家族重要的成员之一，它位于细胞表面，由位于染色体3q22上的CLDN18基因编码。因CLDN18基因第一个外显子的选择性剪接，从而产生2种不同的剪接异构体即CLDN18.1和CLDN18.2，二者皆由261个氨基酸组成，具有高度同源的氨基酸序列，结构上表现为胞外环ECL2在这2种亚型上高度保守。然而，值得注意的是CLDN18.1与CLDN18.2在靠近N端的胞外环ECL1区域展现出显著的序列异质性，具体表现为存在69个氨基酸残基的差异。这一关键的结构差异直接塑造了各自独特的细胞外抗原表位，为特异性靶向CLDN18.2的药物设计与开发奠定了基础[22-24]。 除了结构上的差异，CLDN18.1与CLDN18.2的表达分布情况也各有不同。CLDN18.1作为CLDN18的肺特异性亚型，在肺泡上皮细胞中高表达，但在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中的表达显著降低。研究表明，CLDN18.1在LUAD中的表达与启动子甲基化和患者死亡率呈负相关。此外，在恢复CLDN18.1表达的LUAD细胞中，CLDN18.1显著抑制体内肿瘤细胞生长，也显著减弱体外肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭及集落形成的能力[25-26]。CLDN18.2作为一种高度选择性的胃部生物标志物，在正常组织中的表达严格受限于胃黏膜上皮细胞，对于维持胃黏膜屏障功能具有重要作用。CLDN18.2在肿瘤恶性转化中保留，并在原发性胃癌及其转移中有显著表达，当紧密连接被破坏时，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位被暴露，这为靶向疗法提供直接作用于肿瘤细胞的可能[27-30]。此外，CLDN18.2在胰腺、食管、胆道、卵巢和肺部肿瘤中也常被检测到异位激活，目前研究认为，CLDN18.2的异位激活可能通过蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）或细胞外信号相关激酶（extracellular signal-related kinase，ERK）信号通路诱导，且下游靶点、激活蛋白AP-1已被证明可增强CLDN18.2mRNA在GC、PC和胆管癌细胞中的翻译[31-33]。由此可见，CLDN18.2的表达分布模式凸显了其作为癌症治疗靶点的独特优势。CLDN18.2在多种癌症类型中的异常表达，不仅为靶向治疗提供了广泛而精准的切入点，也意味着其临床应用的患者群体具有显著的广度和多样性。这一特性使得CLDN18.2成为癌症研究领域中备受瞩目的焦点，为开发高效、个体化的癌症治疗策略开辟了新的路径。 2 CLDN18.2 靶向药物 作为恶性肿瘤的新靶点，CLDN18.2在临床应用方面取得了显著进展，目前已开发多种靶向CLDN18.2的治疗策略，包括单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）、双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）及ADC、CAR-T疗法及RDC。 2.1  单克隆抗体 mAb药物作为现代生物制药领域的一大创新，其最突出的优点是能够特异性识别并结合特定的抗原表位从而靶向肿瘤细胞实现精准治疗。CLDN18.2因其表达分布的特点而具有制备理想型单克隆抗体（ideal mAb ，IMAB）的潜力，zolbetuximab（IMAB362 ）正是基于此开发的一种新型嵌合IgG1抗体，当其与肿瘤细胞表面的CLDN18.2特异性结合后，通过激活抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）效应和补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity ，CDC）效应介导肿瘤细胞死亡[34-35]。 目前，多项临床试验中zolbetuximab用于治疗晚期胃癌或胃食管交界处腺癌（gastric cancer / gastro-esophageal junction，GC/GEJ）患者的研究（见表1）。Zolbetuximab首次人体试验针对单剂量递增安全性进行评估发现，高达1 000mg·m-2的单剂量zolbetuximab显示良好的安全性，且在晚期/转移性GC/GEJ患者群体中具有良好的耐受性。此外，该试验还确定了zolbetuximab适合进一步试验的剂量范围为300~600mg·m-2[36]。临床试验PILOT评估了zolbetuximab联合唑来膦酸（zoledronic acid， ZA）和白细胞介素-2（interleukin-2 ，IL-2）的治疗效果。该研究表明，zolbetuximab单独使用具有抗肿瘤活性，且联合使用时其安全性不受ZA/IL-2的影响[37]。同样，MONO研究中也发现zolbetuximab单药治疗CLDN18.2阳性的晚期GC/GEJ患者具有良好的耐受性与抗肿瘤活性[38]。一项随机、Ⅱ期FAST研究表明，与单独使用化疗药物表柔比星、奥沙利铂与卡培他滨（epirubicin, oxaliplatin and capecitabine，EOX）相比，EOX化疗的基础上联用zolbetuximab的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival ，OS ）均显著改善[39]。另外zolbetuximab与一线化疗药物EOX（ZOL/EOX）联用的另一项Ⅱ期临床试验显示，ZOL/EOX比单独使用EOX更能使患者维持良好的生活质量和较低的症状负担[40]。ILUSTRO试验表明，zolbetuximab与改良亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂”（modified folinic acid , fluorouracil and oxaliplatin ， mFOLFOX6）联用对先前未经治疗的CLDN18.2阳性GC/GEJ患者显示良好的疗效，且在所有分组中zolbetuximab治疗是可耐受的[41]。SPOTLIGHT研究显示，zolbetuximab与mFOLFOX6联合治疗CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阴性、未经治疗的晚期GC/GEJ患者的PFS和OS均有显著改善，死亡风险降低25%[42]。此外，GLOW试验评估了SPOTLIGHT研究中同样条件下晚期GC/GEJ患者接受一线zolbetuximab联合卡培他滨和奥沙利铂（capecitabine and oxaliplatin ，CAPOX）的疗效和安全性，结果表明，二者联用可显著延长PFS和OS，进一步证实了在SPOTLIGHT研究中观察到的生存益处[43]。 除zolbetuximab之外，TST001与ZL-1211也是特异性针对CLDN18.2的人源化IgG1抗体。研究表明，TST001（NCT04495296）同样具有单药抗肿瘤活性，且与CAPOX联合治疗也表现出良好的疗效和安全性[44]。ZL-1211是通过诱导强烈的ADCC效应与激活自然杀伤（natural killer，NK）细胞来增强抗肿瘤疗效，从而在更广泛的CLDN18.2高表达和低表达肿瘤中获得更有效的抗肿瘤活性。目前Ⅰ期临床试验（NCT05065710）对ZL-1211临床活性进行评估[45]。 2.2  双特异性抗体和抗体药物偶联物 BsAb药物结合传统mAb药物高亲和力、高特异性的优势，实现多靶点结合、减少单一抗性问题以促进免疫治疗效果。目前大多数用于癌症治疗的BsAb是基于CD3的T细胞依赖性BsAb，其设计旨在结合靶细胞并通过CD3重导向T细胞，从而利用T细胞激活杀死靶细胞[46]。Xu等[47]研究并设计的ZWB67，不仅与人CD3e抗原特异性结合，还能更强地结合CLDN18.2细胞。该研究表明，当与CLDN18.2+细胞和CD3+T细胞共培养时，ZWB67在荧光素酶报告系统检测显示良好的活性，且呈现剂量依赖性活化、T细胞的细胞毒性和细胞因子释放。ZWB67在MC-38-hCLDN18.2的异种移植肿瘤（cell line-derived xenograft ，CDX）模型小鼠中也表现出较高的体内疗效。 ADC将mAb的特异性靶向和抗肿瘤活性与细胞毒性小分子药物的强效杀伤活性结合，从而发挥精准靶向、增强疗效的优势[48]。Kreuzberg等[49]研发的IMAB362-vcMMAE是一种创新型ADC，其结合了针对CLDN18.2的人源化单克隆抗体zolbetuximab（IMAB362）和强效的细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE），通过一种可裂解的连接子vc（valine- citrulline）连接在一起，该设计旨在实现对CLDN18.2阳性肿瘤细胞的高度选择性和高效杀伤。临床前研究显示，静脉注射IMAB362-vcMMAE后，癌症模型小鼠的早期和晚期肿瘤生长出现剂量依赖性抑制，且能延长小鼠存活时间；在单次静脉推注8或16mg·kg-1后观察到显著的抗肿瘤活性；此外，在小鼠中未观察到全身或器官特异性IMAB362-vcMMAE相关毒性。 TPX-4589（LM-302）将zolbetuximab与MMAE偶联，以剂量依赖性方式与内源性CLDN18.2胃癌细胞GAXC031结合。在高表达和低表达的CLDN18.2阳性细胞中均显示出内化，且与zolbetuximab相比，TPX-4589的内化效果更好。研究显示，在具有高表达CLDN18.2的胃癌CDX模型中，TPX-4589呈剂量依赖性显著缩小肿瘤体积，且显示出优于zolbetuximab的疗效。类似的，在CLDN18.2高表达胰腺癌患者来源的肿瘤（patient-derived tumor xenograft，PDX）模型中，剂量增加的TPX-4589组显示出优越的肿瘤生长抑制作用。在具有CLDN18.2低表达的胰腺癌PDX模型中，TPX-4589也显示出对肿瘤生长的有效抑制[50]。 2.3  嵌合抗原受体T细胞 CAR-T疗法是一种革命性的免疫治疗手段，经过改造的T细胞使其具有高度靶向性、强大的免疫激活能力等优势，尤其对于一些传统治疗方法效果不佳的癌症，可利用该技术针对性设计不同抗原的CAR-T细胞进行治疗，显示出较高的治疗灵活性和适应性。然而，CAR-T疗法在实际的实体瘤治疗中仍存在脱靶等问题导致疗效有限。尽管如此，CAR-T疗法仍是一种有前途的癌症治疗策略[51]。 Jiang等[52]成功开发了特异性靶向CLDN18.2的人源化单链片段可变因子（single-chain fragment variables ，scFv）——hu8E5和hu8E5-2I，并利用二者作为靶向部分开发了CLDN18.2特异性的CAR-T细胞。在CDX小鼠中，包含CD28共刺激结构域的hu8E5-28Z和hu8E5-2I-28Z CAR-T细胞均可有效抑制肿瘤生长。在用hu8E5-2I-28Z CAR-T细胞处理的CLDN18.2阳性PDX模型中观察到部分或完全肿瘤消除，表明该CAR-T细胞在体内可持续良好且有效渗透到肿瘤组织中。此外，在小鼠中未观察到该CLDN18.2 CAR-T细胞对包括胃组织在内的正常器官的明显有害作用。由此可见，CLDN18.2特异性CAR-T细胞可能是癌症和其他CLDN18.2阳性肿瘤的一种有前景的治疗策略。 CT041是一种表达CLDN18.2靶向CAR的基因工程自体T细胞，在治疗消化系统恶性肿瘤中具有良好的应答率。在既往接受过治疗的CLDN18.2阳性消化系统癌症患者的Ⅰ期临床试验（NCT03874897）的中期结果显示，CT041对消化系统癌症患者的总体缓解率（overall response rate ，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别达到48.6%和73.0%，6个月的缓解率为44.8%；GC患者的ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%，6个月总生存率为81.2%。这些结果表明，CT041在大量预处理的CLDN18.2阳性消化系统癌症患者中具有良好的疗效和可接受的安全性，尤其是在GC患者中[53-54]。随后，有报道2例癌症转移患者在标准治疗失败后接受CLDN18.2 CAR-T治疗（NCT04581473和NCT03874897），这2例患者在出现1级或2级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）后，经tocilizumab控制，病情皆有所缓解，且在有后续随访中发现肿瘤处于良好的控制之中[55]。 2.4 放射性核素偶联药物 RDC是一种新型癌症靶向药物，具有高效、灵敏、无创的优势，其结构与ADC类似，包括具有靶向定位作用的配体、连接臂、螯合剂及放射性核素[56-57]。RDC药物通过靶向配体（如抗体、多肽、小分子药物）将不同性能的放射性核素递送至目标肿瘤细胞发挥诊断或治疗作用，部分核素甚至兼备这2种功能[58-60]。 作为诊疗型探针，RDC药物可由正电子断层扫描（positron emission tomography，PET）或单光子发射断层扫描（single photo emission computed tomo- graphy ，SPECT）检测，辅助临床医师准确发现病灶[61-62]。与目前多数报道的常用检测手段免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）[63-65]或基于分子信标（molecular beacon，MB）的CLDN18.2RNA的检测方法[66]相比，诊断型RDC探针能更好地反映体内肿瘤的异质性，并可动态、连续、重复地反映药物在体内的分布情况。 目前，已报道的靶向CLDN18.2的诊断型RDC探针有124I-18B10（10L）（NCT04883970）、89Zr-DFO-TST001、68Ga-PMD22（NCT05937919）、68Ga-NC-BCH（NCT02760225）、125I-zolbetuximab，它们均显示出较为良好的靶向性与亲和力，能迅速富集于CLDN18.2高表达肿瘤区域并与其他非肿瘤组织的成像摄取形成明显对比[67-71]。其中，124I-18B10、89Zr-DFO-TST001、125I-zolbetuximab均选用单克隆抗体作为靶向配体，尽管保证了RDC探针的特异性靶向能力，因其较大的相对分子质量难以迅速从体内清除，易导致对正常组织的辐射暴露。相比之下，68Ga-PMD22与68Ga-NC-BCH的靶向配体则是选用了相对分子质量更小的纳米抗体，不仅直接靶向肿瘤组织，还能通过内吞作用进入细胞内部，发挥更好的诊断效果。 同样以单克隆抗体作为靶向配体的治疗型RDC探针177Lu-TST001，虽出现脾脏处的高摄取，但仍显示出强大的临床转化潜力，其低剂量组（注射5.55MBq）与高剂量组（注射11.10MBq）均能显著抑制肿瘤生长，且高剂量组的治疗效果更好，也未见明显的血液毒性和肝毒性[72]。Li等[73]研发的诊疗一体型RDC探针以靶向CLDN18.2的新型scFv-Fc融合蛋白（SF106）为靶向配体，保留了抗原结合的最小结构，增强了抗体对实体瘤的渗透性，最大限度地减少了辐射作用和对正常器官的毒性，同时也保持了高亲和力。研究显示，124I-SF106具有良好的CLDN18.2靶向性，且177Lu-DOTA-SF106在高表达CLDN18.2肿瘤的小鼠体内可显著抑制肿瘤生长，可见124I-SF106和177Lu-DOTA-SF106为临床上诊断和治疗CLDN18.2阳性癌症患者提供了新的思路。 3 结语 紧密连接蛋白CLDN18.2因其在多种恶性肿瘤中特异性高表达，已成为癌症治疗领域的热点，为GC、PC等癌症的靶向治疗提供了新的方向。近年来，针对CLDN18.2的药物研发取得了显著进展，抗体药物、ADC、CAR-T疗法及新兴的RDC，一系列创新疗法正逐步走向临床应用。然而，尽管靶向CLDN18.2的药物在研发过程中体现出高度的特异性，尤其是抗体类药物极具该项优势，仍需考虑提高药物的靶向性以保证药物更为精准地递送至靶位点从而发挥疗效。此外，克服肿瘤异质性与抗药性、降低免疫原性并提高患者对药物的耐受性，探索CLDN18.2靶向药物与其他治疗方式的联合应用进一步提高治疗效果、克服单一疗法的局限等方面也值得关注。未来该领域的研究将聚焦于解决上述挑战，通过技术创新与临床实践的深度融合，推动CLDN18.2靶向治疗的临床转化，为CLDN18.2阳性肿瘤患者带来更加个性化、精准的治疗选择。 参考文献 ： [1]王裕新, 潘凯枫, 李文庆. 2022 全球癌症统计报告解读 [J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2024, 10(3): 1-16. 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