Beijing Tumor Hospital

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，其治疗方案随着对肿瘤生物学理解的加深而不断进步。EGFR突变和ALK融合是两个重要的基因驱动因素，在NSCLC治疗中占据重要地位。本文基于摩熵咨询最新发布的《市场研究专题报告——非小细胞肺癌药物》部分内容，将重点分析EGFR和ALK突变的NSCLC诊断指南，以及相应药物的市场表现和竞争格局。 01 EGFR突变NSCLC的诊疗指南 与市场竞争格局分析 EGFR突变作为NSCLC最常见的驱动基因突变，在中国NSCLC人群中，2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本（1305例为肺腺癌）的回顾性分析，数据显示中国EGFR突变在整体人群中占比为50.3%。EGFR-TKI的问世，极大地改善了EGFR突变NSCLC患者的生存预后。 1.EGFR突变NSCLC的诊疗指南，首推一至三代EGFR-TKI抑制剂 EGFR突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的基因驱动类型，其治疗策略已逐步向精准医疗转变。EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）作为该领域的核心药物，经历了从第一代到第三代的快速发展。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 在IV期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗当中，获得I级推荐的药物汇聚了EGFR-TKI的一、二、三代药。 （1）第一代EGFR-TKI：以阿斯利康的吉非替尼、罗氏的厄洛替尼、贝达药业的埃克替尼为代表药物，自2004年起相继上市，显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后。 （2）第二代EGFR-TKI：代表药物有阿法替尼、 达可替尼；尽管在2017-2019年间上市，但并未能撼动市场格局，主要因疗效与上市时间不具优势。 （3）第三代EGFR-TKI：以阿斯利康的奥西替尼为引领，自2017年上市以来，迅速成为市场主流，随后国产的阿美替尼（翰森制药）和伏美替尼（艾力斯）、贝福替尼（贝达药业）也相继发力，呈现出“三英战吕布”的竞争格局。 在IV期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗当中，获得II级推荐的药物都是EGFR-TKI联合用药，包括：奥希替尼/吉非替尼/厄洛替尼+化疗（JMIT、NEJ009研究）、厄洛替尼+贝伐珠单抗（NEJ026、CTONG1509研究）、含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）。 耐药问题一直是个魔咒，EGFR 外显子20 T790M就是耐药基因，目前针对该基因的药物也已上市，进一步丰富了EGFR突变NSCLC的治疗选择。 强生公司的Amivantamab（埃万妥单抗）是全球首款获批上市的 EGFR/cMET 双抗，2024年 3 月FDA批准用于一线 EGFR 外显子20 插入突变 NSCLC。目前，在国内处于申报上市阶段。 Amivantamab全球研发现状查询截图来源：摩熵医药（原药融云）全球药物研发数据库 迪哲医药的舒沃替尼片（DZD9008）于2023年8月在中国获批，用于EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者后线治疗。舒沃替尼是目前中国唯一针对EGFR exon20ins突变NSCLC的靶向药，填补了该领域近20年来的临床治疗空白。 2.第三代EGFR-TKI抑制剂成为主流，2023年销售额近100亿元 据摩熵医药数据库统计，在2018年之前，EGFR-TKI抑制剂市场主要由第一代产品主导，其中，作为国内自主研发的首个创新药——埃克替尼，更是凭借卓越表现，其销售峰值一度达到23亿元。然而，2019年后三个一代EGFR-TKI抑制剂的总体销售形势开始逆转，从53亿元高点逐渐下滑，至2023年已缩减至26亿元。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 与此同时，第二代EGFR-TKI抑制剂虽然相继问世，但由于上市时机不佳及疗效上未能形成显著优势，其市场表现始终平平，未能有效接棒第一代产品的市场地位。 直至第三代EGFR-TKI抑制剂的崛起，彻底改变了这一市场格局。第三代产品以其优异的疗效和患者接受度，销售额一路高歌猛进，迅速成为市场主流，从2019年的30亿元稳步增长，至2023年销售额已逼近100亿元大关，不仅远超第一、二代产品的市场表现，更在NSCLC治疗领域树立了新的里程碑。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 3.第三代EGFR-TKI抑制剂占有率达76.5%，奥希替尼销售额一骑绝尘 2023年，EGFR-TKI抑制剂市场呈现出显著的第三代产品主导趋势，其合计市场占有率高达76.5%。在这一市场格局中，阿斯利康的奥西替尼以卓越的疗效和广泛的市场认可，稳居EGFR靶向药市场的榜首位置，其2023年国内销售额达52亿元，占据了整个EGFR-TKI抑制剂市场的41%，成为名副其实的领头羊。 排名第二的为翰森制药的阿美替尼，2023年销售额达32亿元，占比25%。贝达药业的埃克替尼，作为曾经的第一代EGFR-TKI抑制剂的佼佼者，虽然面对第三代产品的激烈竞争，但凭借其品牌影响力和持续的市场推广，仍保持了19亿元的销售额和15%的市场份额，位居第三。 艾力斯的伏美替尼则以11亿元的销售额和9%的市场份额排名第四，作为EGFR-TKI抑制剂市场的新生力量，其市场表现同样值得关注。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 此外，贝达药业的另一款第三代产品贝福替尼，由于2023年刚刚上市，目前正处于市场导入阶段。尽管其市场份额尚未充分展现，但基于贝达药业在抗肿瘤药物领域的丰富经验和市场布局，贝福替尼未来有望实现快速放量，为EGFR-TKI抑制剂市场注入新的活力。 （1）奥希替尼各级医院市场分析（以北京市为例） 据摩熵医药（原药融云）药物流向数据显示，以北京市为例，奥希替尼2023年各个季度销售量和销售额如下图。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 奥希替尼2023年销售额TOP3医院（北京市为例）分别为中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医院、北京肿瘤医院。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 据摩熵医药药物流向数据显示，以北京市为例，奥希替尼2023年各个季度销售额主要在三级公立医院，如2023Q1占比达到97.1%，但这个占比呈下降趋势，到2023Q4占比为89.9%，其他医院比如私立医院等占比达到7.39%。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 摩熵医疗数据，作为真实世界研究的坚实后盾，深度聚焦于特定需求场景，凭借一系列真实、合法、准确的数据资源，为医药行业提供了全方位、高价值的决策支持体系。这些数据资源基于多方来源并经过严格脱敏处理，涵盖了多城市全科室已发生的标准数据产品，能够更深入地挖掘市场竞争情况及变化趋势，帮助客户评估治疗领域及产品市场潜力，赋能药品多个关键环节，从而发现更多机会。 摩熵医药药物流向数据，是与全国各省市多家药品流通配送商合作，脱敏合规统计的药物在全国的流向数据，落地到具体医院，可覆盖全国三级医院3000+，二级医院10000+，一级和未定级医院75000+。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 02 ALK突变NSCLC的诊疗指南 与市场竞争格局分析 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突变率只有3%-7%，更多见于年轻、女性、不吸烟的肺腺癌患者中，中国晚期NSCLC患者ALK融合基因阳性率为9.06%。 与其他类型的肺癌相比，携带ALK突变的患者在接受靶向治疗后通常有更好的生存率和生活质量，所以ALK突变也被称为NSCLC中的“钻石突变”。 1.ALK“钻石突变”，一线疗法推荐二代ALK抑制剂 ALK抑制剂（ALK-TKI）通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。以新一代ALK-TKI为代表的靶向治疗，显著改善ALK阳性NSCLC的生存，成为ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗首选。2024版诊疗指南优先推荐阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等第二代ALK抑制剂作为Ⅳ期ALK融合NSCLC患者的一线治疗。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 2.2023年ALK抑制剂销售额达43亿元，二代产品逐渐取代一代 目前国内批准上市的ALK-TKI共计7款，包括：克唑替尼（Crizotinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布格替尼（Brigatinib）、洛拉替尼（Lorlatinib）和伊鲁阿克（Iruplinalkib）。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 第一代ALK抑制剂仅克唑替尼一款，于2013年在国内上市，2018年进入医保，在2020年销售额峰值达14亿元。在2018年至2023年间，第二代ALK抑制剂相继问世，目前市场上已有6款产品，其中包括4款进口药物与2款国产创新药物。 第二代产品近年来在市场上的表现亮眼，销售额实现了显著增长，从2019年的6亿元人民币激增至2023年的35亿元人民币，展现了强劲的市场潜力和治疗价值。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 3.第二代ALK抑制剂占据80%的市场份额，阿来替尼独占52% 2023年国内ALK抑制剂销售额情况，第二代产品合计占有率已达80%。市占率第一的为罗氏的阿来替尼，2018年获批上市，2023年销售额为23亿元，占比52%；排名第二的为辉瑞的克唑替尼，为第一代ALK抑制剂，销售额9亿元，占比20%；排名第三的贝达药业的恩沙替尼，销售额为5亿元，占比12%。 2023年，国内ALK抑制剂市场呈现出了明显的增长与结构变化。其中，第二代ALK抑制剂以其卓越的临床效果和市场需求，合计市场占有率已高达80%，成为市场的主导力量。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 具体来看，市占率位居榜首的是罗氏的阿来替尼，2018年成功获批上市，2023年销售额飙升至23亿元，占据ALK抑制剂市场52%的份额。紧随其后的是辉瑞的克唑替尼，作为第一代ALK抑制剂的代表，尽管已有第二代产品涌现，但克唑替尼凭借其深厚的市场基础和稳定的疗效，依然保持着强劲的竞争力，2023年销售额达到9亿元人民币，市场占有率约为20%，稳居市场第二。 排名第三的是国产创新药贝达药业的恩沙替尼，凭借其独特的研发优势和良好的治疗效果，在市场上迅速崛起，2023年销售额达到5亿元人民币，市场占有率约为12%。 结语 非小细胞肺癌的EGFR和ALK靶点治疗领域均呈现出精准医疗的趋势，随着新一代抑制剂的开发和上市，治疗效果得到了显著提升，同时也改变了市场格局。未来，这些治疗方案将继续发展和完善，为患者提供更多有效的治疗选择，以满足患者的需求。  非小细胞肺癌药物，下期内容预告 目录 一、2024年非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变靶向治疗及市场竞争格局 二、2024年NSCLC治疗前沿：PD-(L)1和VEGF抑制剂的市场表现与临床应用 近期将持续更新，敬请期待 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

项目介绍： 一项由国家药品监督管理局批准（批件号：CXHL2300112），经多家医院临床试验伦理委员会审议通过的“注射用多西他赛（白蛋白结合型）及SG001联合顺铂、同步放疗对照紫杉醇联合顺铂、同步放疗治疗局部晚期不可切除食管鳞癌的开放、多中心Ib/II期临床研究”，在以下医院进行。本研究将为符合条件且自愿参加本研究的患者提供研究药物以及研究中规定的检查费用，还会得到一定的补助。 主要入选标准： 1.年龄≥ 18周岁（以签署知情同意书当天为准）且自愿签署知情同意书者； 2.经组织学或细胞学确诊的局部晚期食管鳞癌，根据研究者判断不可切除、且适合进行根治性放化疗（dCRT）； 3.既往未接受过针对食管癌的抗肿瘤治疗； 4.根据RECIST v1.1，至少有一个可评估病灶； 5.首次用药前7天内ECOG PS评分0~1分； 联系方式： 希望了解具体情况的患者或家属可前往以下医院相应挂号垂询，最终是否入选由医生判断。 序号 研究单位名称 主要研究者 研究科室 地址 01 山东省肿瘤医院 于金明 放疗科 山东省济南市槐荫区济兖路440号 02 天津市肿瘤医院 庞青松 放疗科 天津市河西区体院北环湖西路 04 浙江省肿瘤医院 徐裕金 放疗科 浙江省杭州市拱墅区半山东路1号 05 北京肿瘤医院 余荣 放疗科 北京市海淀区阜成路52号 06 四川省肿瘤医院 王奇峰 呼吸科 四川省成都市人民南路四段55号 07 空军军医大学第一附属医院 赵丽娜 放疗科 陕西省西安市新城区长乐西路127号 08 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 王春波 胸部放疗科 黑龙江省哈尔滨市南岗区哈平路150号 09 重庆大学附属肿瘤医院 王颖 放疗科 重庆市沙坪坝区汉渝路181号

2024年8月6日，清华大学生命学院/免疫所/生命中心刘万里团队，联合清华大学药学院饶燏团队和北京大学肿瘤医院丁宁团队携手在《细胞发现》（Cell Discovery）发表题为“PROTAC技术通过降解BTK蛋白缓解自身免疫疾病的炎症反应”（PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases）的论文。 该研究通过两类自身免疫疾病小鼠模型并结合一系列体内体外实验展示最新一代BTK-PROTAC降解剂单体分子对自身免疫性疾病中自身抗体以及炎症产生的缓解和抑制作用，并发现BTK-PROTAC分子在抑制BTK非酶活的脚手架功能以及减轻单核/巨噬细胞主导的疾病进展方面相比于BTK抑制剂的优势。 蛋白靶向降解技术（Proteolysis-targeting chimera, PROTAC）是一种利用泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）与小分子对靶标蛋白进行敲降的新技术。近年来，这种方法随着多个PROTAC分子进入到临床阶段而迅速引起了学术界和工业界的广泛关注。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞发育、增殖、活化和分化所必需的关键蛋白，成为治疗B细胞肿瘤的热门靶点。 2018年饶燏和刘万里团队合作设计开发了全球首个靶向BTK的PROTAC降解剂，用于解决B细胞恶性肿瘤中由于BTK突变体C481S导致的Ibrutinib耐药问题（Cell Research 2018）。随后通过配体和连接体优化进一步开发降解BTK表现出更高溶解度、更高效率和更专一靶向性的新一代BTK降解剂L18I。L18I在人B细胞源性非霍奇金淋巴瘤中对不同突变形式的BTK蛋白表现出良好的降解性，并且在异种移植小鼠模型中能够有效抑制活化的人B细胞样弥漫性大B细胞淋巴肿瘤细胞的生长，且无明显副作用（Leukemia 2019）。 除了这些BTK介导的B细胞肿瘤研究外，许多证据都证实了BTK功能紊乱在自身免疫性疾病中的致病作用。目前已经有BTK抑制剂被研究用于治疗自身免疫性疾病，然而由于临床疗效和安全性等问题，临床试验的结果成功与失败并存，因此一直困扰学术界和工业界。 作为可以将整个蛋白降解掉从而抑制靶蛋白所有功能的降解剂，BTK靶向的PROTACs在自身免疫性疾病中的探索研究尚未见系统的报道。论文联合攻关团队认为，新一代BTK降解剂L18I不仅对Ibrutinib脱靶的ITK、EGFR和HER2等蛋白展现出了良好的选择性，还可以在不同的小鼠组织中有效的降解掉BTK靶蛋白，因此L18I可能成为治疗自身免疫性疾病的强有力候选分子。 基于此，论文联合攻关团队采用基于BM12诱导的系统性红斑狼疮（以下简称狼疮）小鼠模型和基于pristane诱导的狼疮和弥漫性肺泡出血（DAH）小鼠模型，研究BTK降解剂L18I对自身免疫性疾病的影响。在狼疮中，B细胞的异常过度活化与自身抗原抗体的产生密切相关，从而促进狼疮疾病进展。BTK作为BCR信号通路的关键分子，为B细胞发育、活化、分化和抗原呈递的有效信号传递所必需。据报道，狼疮患者外周血B细胞中BTK表达和活性均增加，因此BTK成为治疗狼疮疾病的有效靶点。 本论文中，BTK降解剂L18I和抑制剂Ibrutinib均能有效减轻BM12诱导的狼疮症状（图1）。具体来说，小鼠血清中抗双链DNA（dsDNA）的IgM和IgG自身抗体和抗核抗体（ANA）在给药后都显著减少，肾小球中抗原抗体免疫复合物的沉积也明显减少。在体外B细胞活化实验中，L18I和Ibrutinib都可以抑制BCR信号通路活化时B细胞表面活化蛋白的上调，然而仅有降解剂L18I可以降低TLR信号激活后活化蛋白的表达，Ibrutinib的抑制效果不明显。之后，论文采用RNA测序和western blotting进一步检测TLR刺激后B细胞中的信号通路变化，结果显示与Ibrutinib相比，L18I更能有效下调NF-κB、TNF、TLR信号通路的基因表达（图1）。 图1 L18I可有效缓解BM12诱导的小鼠狼疮症状 除B细胞外，BTK在髓系细胞大量表达，如单核/巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等。在DAH中，B细胞和髓系来源的单核/巨噬细胞被认为在疾病进展中发挥至关重要的作用，而BTK通过调节TLR信号、FcγR信号和NLRP3炎性小体参与髓系细胞的活化和功能，因此BTK降解剂可能在DAH中发挥多方面的作用。该论文结果显示，BTK降解剂L18I可以显著降低DAH患病率，缓解肺出血和免疫细胞浸润，减少小鼠死亡率（图2）。 同时肺部细胞流式结果显示L18I给药有助于肺部正常免疫细胞微环境的维持，包括减少Ly6Chigh和Ly6Clow单核细胞的浸润。细胞内BTK含量检测表明L18I主要通过作用于单核细胞缓解DAH症状，其次是B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。在缓解小鼠DAH表型包括肺部出血、炎症以及细胞浸润等方面，BTK降解剂L18I都要优于抑制剂Ibrutinib。此外体外实验也表明，L18I可以有效降低单核/巨噬细胞刺激活化后炎性细胞因子的表达和分泌。 图2 L18I可有效缓解pristane诱导的小鼠狼疮和弥漫性肺出血症状 综合上述结果，L18I不仅可以通过减少抗体分泌有效缓解狼疮症状，还可以通过减轻炎症反应来缓解DAH。考虑到Ibrutinib由于脱靶效应和导致新突变的出现而产生的多重副作用，L18I有可能成为一种更安全、更有效的替代BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的方案。此外，该论文还强调了L18I在抑制TLR信号通路激活方面相比于Ibrutinib的优势，也展示出L18I在单核细胞主导的疾病中的优越表现，因此L18I可能在TLR信号过度活化以及髓系细胞主导的疾病中发挥更多的作用。 清华大学生命学院/免疫所/生命中心刘万里教授是论文的最后通讯作者（Lead Corresponding author），清华大学药学院饶燏教授和北京大学肿瘤医院丁宁研究员是本文的共同通讯作者（co-corresponding author）。清华大学刘万里团队的2018级博士生朱璨（已毕业）、2020级在读博士生张雨筱、药学院饶燏团队的2016级博士生杨子默（已毕业）、2022级在读博士生李广晨、和北京肿瘤医院丁宁团队的李振军医生为该论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委重大研究计划、专项项目，国家科技部重点研发计划、北京市自然科学基金重点项目、清华大学春风基金、清华大学生命科学中心、清华大学免疫学研究所、清华大学万科公共卫生学院和北京大学肿瘤医院的研究基金资助。 论文链接： https://doi.org/10.1038/s41421-024-00711-x 原文链接： https://life.tsinghua.edu.cn/info/1131/6065.htm 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！