YL-205

原文出处：医药魔方，老狼略有删改。2026ASCO值得重点关注的十个新药开发机会ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，2026ASCO会议披露了超7700篇摘要，医药魔方对相关内容进行整理并收录至转化医学、临床结果、新闻热点板块，并选出了今年ASCO上最值得关注的10个新靶点、新分子。01 p53 TCR-T代表药品：NT-175代表企业：Neogene Therapeutics (AstraZeneca)关注重点：胰腺癌ORR达到71.4%，有望为TP53 R175H突变肿瘤的治疗提供新选择TP53是人类基因组中重要的抑癌基因，编码的p53蛋白作为核转录因子，在细胞周期调控中发挥检查点作用，保护细胞免于癌变。同时，TP53是人类肿瘤中突变频率最高的抑癌基因之一，其中TP53 R175H突变发生率最高。TP53突变进而导致肿瘤细胞产生。p53一直是非常具有吸引力的抗癌靶点，但由于p53表面相对光滑平坦，缺乏理想的药物结合口袋，长期被视为难成药靶点。在此背景下，NT-175提供了新的解决路径。NT-175是AstraZeneca子公司Neogene研发的自体TCR-T细胞疗法，靶向TP53 R175H突变，用于晚期转移性实体瘤。其原理是从患者自身外周血分离T细胞，在体外转导TCR基因，使其识别HLA呈递的p53突变蛋白并激活T细胞杀伤肿瘤。NT-175的关键工程设计包括三方面：第一，在TCR设计上，使用的TCR序列已在其他TCR-T疗法中经过临床验证，同时制备过程中对内源TRAC和TRBC进行双敲除，防止转导TCR与内源TCR错配。第二，敲除TGFβR2。TGF-β是强效免疫抑制因子，是实体瘤TCR-T疗法的主要障碍之一，敲除TGFβR2可使T细胞无法接收TGF-β信号，提升T细胞存活与功能。第三，对二氢叶酸还原酶进行修饰，使其对甲氨蝶呤产生抗性，生产过程中可用甲氨蝶呤筛选工程化TCR-T细胞，提高输注产品纯度。2026 ASCO公布了NT-175的I期临床结果。试验分为3个剂量组，共纳入22例实体瘤患者，中位既往治疗线数为3线，主要评估安全性和初步抗肿瘤活性。安全性方面，试验期间未出现治疗相关死亡，所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性。3级以上TEAE发生率100%，主要为血细胞减少，是淋巴细胞清除化疗的常见反应，整体安全性可控。有效性方面，全部22例患者ORR为40.9%，中位无进展生存期5.9个月，中位缓解持续时间7.6个月，临床获益率63.6%。值得关注的是，在7例胰腺癌患者亚组中，ORR达到71.4%（5/7），临床获益率85.7%。凭借良好的安全性和有效性，NT-175有望为TP53 R175H突变肿瘤的治疗提供新选择。02 GPC3×4-1BB双抗代表药品：BGB-B2033代表企业：百济神州关注重点：百济神州GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033单药治疗实体瘤的初步临床结果公布GPC3是一种膜结合型硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在正常成人组织中表达极低，但在约70%–80%的肝细胞癌中显著高表达，并以可溶性GPC3的形式存在于患者外周血，因此被广泛认为是HCC诊断与免疫治疗的理想靶点。4-1BB（CD137）是T细胞及NK细胞的重要共刺激受体，激活后可显著增强免疫细胞增殖、存活能力及细胞毒性功能。BGB-B2033是GPC3×4-1BB IgG型双特异性抗体，一端结合肿瘤细胞表面GPC3，另一端结合T细胞/NK细胞上的4-1BB。其Fc片段经过工程化改造，阻断FcγR结合，并引入YTE突变以延长半衰期，优化体内暴露特征并降低非特异性免疫激活风险。需指出，BGB-B2033仅在与GPC3结合后才能激活4-1BB受体，降低传统4-1BB激动剂的全身毒性，保证安全性。临床前研究显示，该分子在GPC3阳性细胞系中显著增强T细胞介导的肿瘤杀伤作用，在GPC3阴性体系中未见明显活性，体现出良好的抗原依赖选择性。动物实验表明，BGB-B2033在肝细胞癌原位肿瘤模型中呈剂量依赖性抗肿瘤活性，与抗PD-1抗体联用表现出协同效应。2026 ASCO公布了BGB-B2033的I期临床结果。试验共纳入61例患者，约98.4%为HCC患者，涵盖三个剂量组，每三周给药一次，中位随访时间4.8个月。安全性方面，不良反应未随剂量递增明显上升，68.9%患者出现治疗相关不良反应，3级以上TRAE发生率仅8.2%，整体耐受性和安全性较好。疗效方面，整体经确认的ORR为28.9%。2025年12月，BGB-B2033获FDA快速通道认定，用于肝细胞癌治疗，已宣布启动针对后线HCC、具有支持注册潜力的关键性研究，并计划拓展至前线治疗及更多肿瘤类型。BGB-B2033验证了GPC3靶点在肝细胞癌中的开发可行性，在降低系统性毒性的同时展现抗肿瘤活性，有望改变肝细胞癌的治疗现状。03 IL-2 疗法代表药品：AB248代表企业：Asher Bio关注重点：新一代IL-2药物精准激活CD8+T细胞，降低毒性和免疫抑制，提供有效的偏向调节策略AsherBio开发的AB248是一款通过顺式靶向技术实现CD8+ T细胞选择性激活的IL-2突变融合蛋白。其开发旨在解决传统IL-2疗法疗效与毒性并存的痛点，特别是在免疫检查点抑制剂治疗失败的实体瘤中寻找突破。传统IL-2疗法缺乏特异性，在激活CD8+ T细胞的同时强力驱动NK细胞扩增及Treg的免疫抑制，导致严重剂量限制性毒性。数据显示，IL-2致死性毒性主要由NK细胞非特异性激活驱动。第二代IL-2疗法虽去除α链，仍无法避免NK细胞和Treg非特异性激活，毒性耦合问题未完全解决。基于此，AB248采用差异化分子工程策略，由减毒IL-2突变蛋白与抗CD8β抗体Fc段融合而成。该设计利用顺式靶向技术和双价亲和力，确保IL-2突变体仅在CD8表达细胞表面被呈递，具备超过500倍的CD8+ T细胞选择性，激活效力显著优于传统IL-2，对NK细胞和Treg的激活极低。临床前数据显示，AB248单药及与PD-1抗体联用均展现极强肿瘤抑制效果，联合用药组实现100%完全缓解且安全性良好。AB248正在开展实体瘤I/II期临床研究，本次ASCO展示了初步安全性及有效性数据。整体耐受性良好，不良事件多为1–2级。疗效方面，皮肤黑色素瘤亚组中，高剂量组肿瘤缩小超过78%的比例达18%；黏膜黑色素瘤亚组中，约27%患者实现部分缓解。IL-2改造赛道竞争格局已从早期去除α链转向细胞精准靶向和肿瘤部位富集。第一代非α偏向性策略以Nektar为代表，因无法避免外周NK细胞毒性且疗效不足已停止研发。第二代免疫检查点融合策略以罗氏和信达为代表，安全性良好但临床响应率参差不齐，整体ORR约18%。AB248代表第三代精准靶向策略，是全球进展排名第一的在研管线，也是最早进入临床验证的候选药物之一，具备先发优势。现有临床数据验证了其差异化优势，在实现深度缓解的同时规避了传统IL-2的系统性毒性，展现同类最佳潜力，后续进展值得关注。04 FGFR2b ADC代表药品：ALK201代表企业：安领科生物关注重点：靶向FGFR2b 研发焦点转向ADC，有望克服不良反应靶向FGFR2b的ADC，代表FGFR信号轴在实体瘤中的新一代治疗策略。FGFR2b是FGFR2的剪接异构体，在约30%–40%的胃癌及胃食管结合部癌中过表达，激活下游致癌信号通路促进肿瘤增殖。已有药物上市从临床层面验证了FGFR2b是可成药靶点，但因不良反应频发且疗效欠佳，临床应用受限。随着FGFR2b肿瘤选择性表达及受体内吞特性进一步确认，FGFR2b ADC有望在保留靶向优势的同时提升抗肿瘤活性。过去FGFR2药物研发集中于泛FGFR小分子抑制剂和FGFR2b单抗。小分子抑制剂易同时影响FGFR1至FGFR4，引起高磷血症及皮肤、指甲毒性；单抗虽提高特异性、改善安全性，但肿瘤杀伤强度有限。因此，第三代采用ADC设计策略，在保留靶向选择性的基础上利用payload递送增强肿瘤杀伤。已进入临床阶段的FGFR2b ADC管线中，ALK201进度最快，2024年进入I/II期，2026 ASCO首次公布临床数据。维立志博/百凯医药、创胜医药、Pinotbio等也有早期布局。ALK201于2026年4月获FDA胃癌孤儿药资格认定，采用高亲和力、高特异性抗体设计，亲水性专有linker，payload为Top1i，具备较强膜通透性和旁观者效应。2026 ASCO首次披露的ALK201临床数据显示，在大于7.2 mg/kg剂量组中，可确认ORR为21.6%，FGFR2b高表达鳞状非小细胞肺癌亚组ORR达27.3%。安全性方面，未观察到治疗相关死亡，眼部毒性初步可控，治疗相关眼部不良事件发生率14.8%，以1级干眼症为主，未见3级及以上眼部AESI。相比既往眼毒性突出的ADC，ALK201显示出较友好的眼部安全性窗口。早期数据支持FGFR2b ADC策略继续推进，后续需重点关注扩展队列的疗效确认及不同瘤种的开发潜力05 CD56 ADC代表药品：DXC006代表企业：多禧生物关注重点：国产首创靶向CD56 ADC治疗SCLC1期研究取得突破，ORR达75%CD56是神经细胞黏附分子，在神经组织、NK细胞和部分T细胞上表达，且在多种恶性肿瘤中高表达，小细胞肺癌中过表达概率超过90%，因此靶向CD56是治疗小细胞肺癌的合理策略。靶向CD56的ADC中，除多禧生物的DXC006处于在研状态，其余均停滞，这与初代分子LM临床失败有关。2017年LM治疗小细胞肺癌1/2期结果未显示临床获益，且存在感染、血液学毒性和神经毒性。小细胞肺癌一线疗法为化疗和ICI巩固治疗，由于其侵袭性和易早期转移，二线疗法开发尤为重要。本次2026 ASCO公布的小细胞肺癌二线疗法结果中，DXC006、SYS6043和BL-M25D1数据重磅，与较成熟的TROP2、DLL3、B7-H3靶点ADC相比，DXC006结果具有显著优越性。与LM使用的微管抑制剂payload不同，DXC006基于多禧生物专有技术平台构建，payload为拓扑异构酶抑制剂CPT116，linker为可裂解肽基双连接子，在抗体Fab区域定点偶联。该技术已与Whitehawk Therapeutics、强生达成合作。2026 ASCO公布DXC006的I期临床结果，旨在评估其在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的安全性与耐受性，包括小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。给药方案含剂量爬坡与剂量扩展，共入组100例患者，含59例广泛期小细胞肺癌患者。总ORR达59.3%，二线患者ORR达75%。安全性方面，治疗相关不良事件发生率97.3%，3级以上不良事件发生率27.8%。DXC006整体耐受性良好，安全性可控。多禧生物正进行一线维持/一线治疗II期试验，后续临床结果值得关注。06 NaPi-2b ADC代表药品：TUB-040代表企业：Tubulis关注重点：NaPi2b ADC TUB-040在多线经治铂耐药卵巢癌中cORR达58%NaPi2b是一种钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在维持磷酸盐平衡中发挥关键作用。健康组织中主要表达于II型肺细胞、支气管上皮细胞和乳腺导管细胞。肿瘤中，其在卵巢癌、子宫癌、非鳞状非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌中高表达。因为它在正常组织中的有限表达和在肿瘤中的显著上调，NaPi2b成为癌症诊断和预后评估的有价值生物标志物，同时也是治疗的潜在靶点。既往NaPi2b ADC因疗效不佳或严重毒副作用被终止开发，可能与靶标表达下调和给药窗口过小有关。Tubulis自研的ADC药物TUB-040在结构上做出新设计：采用Fc沉默策略改造IgG1单抗，阻断Fc介导的非特异性结合，减少健康组织滞留，降低脱靶系统毒性；linker采用自研P5磷酰胺专利连接子串联酶切多肽，较传统马来酰亚胺连接子外周循环稳定性更强，避免毒素提前脱落；payload为TOP1抑制剂，兼具直接抗肿瘤与强效旁观者杀伤作用。Tubulis于2026年4月被吉利德以31.5亿美元首付款收购，体现出外界对TUB-040的信心。2025 ESMO公布早期数据，46例卵巢癌患者ORR达50%。本次ASCO进一步公布TUB-040治疗铂耐药高级别浆液性卵巢癌的I期结果。试验为单臂、多中心、开放、剂量递增和剂量拓展研究，评估安全性、耐受性、PK及初步疗效。入组67例卵巢癌患者，既往接受贝伐珠单抗/PARP抑制剂中位线数4线，涵盖8个剂量水平，每3周一次静脉输注。结果显示，整体全剂量组确认ORR为58.2%，优选1.67~3.3 mg/kg剂量组确认ORR为61%，79%应答患者缓解时长超6个月。安全性和耐受性良好，大多数TEAE为1–2级，未出现因不良事件停药。竞争格局方面，目前有9款NaPi2b ADC在研，2款进入临床。宜联生物YL205在本次ASCO公布了1/2期卵巢癌患者结果，ORR达46.5%。TUB-040依托P5新型ADC平台，兼顾高靶向、高药效、高安全，突破NaPi2b靶点既往研发瓶颈，有潜力成为下一代实体瘤优选ADC。07 5T4 ADC代表药品：JK06代表企业：信立泰关注重点：first-in-class四价双表位ADC，兼具强效抗肿瘤潜力和良好安全性5T4是一种滋养层糖蛋白，调节CXCR4功能和Wnt信号通路，在正常成人组织表达有限，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、泌尿生殖系统肿瘤等多种实体瘤中高表达，异常高表达常与恶性进展加剧和生存期缩短相关。然而，5T4较慢的内吞速率和较低的表面表达密度，限制了其在ADC研发中的应用。信立泰的JK06是靶向5T4的first-in-class四价双表位ADC，由一个完整anti-5T4 IgG1结构域及其C端融合的结合5T4不同表位的scFv结构域构成，linker为val-cit，payload为MMAE。其双表位设计对5T4具备皮摩尔级亲和力，细胞内化效率大幅提升，克服了5T4内吞速率慢的缺点。Fc端引入点突变减弱效应子功能，提高安全性。JK06在Fc区引入特异性偶联位点，将DAR严格控制在2，虽然载药量不高，但凭借超高亲和力和极快内吞速度，进入肿瘤细胞的抗体总量增加，足以高效杀伤。全人源化且Fc区点突变改造，使其既不产生ADA也不激活免疫细胞，兼具强效抗肿瘤潜力与优良安全性。2026 ASCO公布JK06的1/2期结果：截至2026年5月12日，共入组173例不可切除局部晚期/转移性实体瘤患者，剂量爬坡42例，扩展队列131例（NSCLC 64例，乳腺癌44例，泛癌种篮式试验23例）。核心疗效数据：鳞状NSCLC患者ORR为35%，4.5 mg/kg剂量下可评估ORR达50%。HR+乳腺癌ORR 30%（3/10），三阴性乳腺癌ORR 25%（4/16）。整体耐受性和安全性良好，后续数据值得关注。MNC在5T4靶点开发曾历双重挫折：早期肿瘤疫苗安全且特异性高，但受TME免疫抑制，疗效受限；第一代ADC因靶点“低密度、慢内吞”特征未能破局。传统二价抗体无法拉动5T4快速内吞，ADC长时间滞留细胞表面无法释放毒素，导致系统毒性较高但肿瘤内有效毒素浓度极低，安全与疗效无法平衡，辉瑞等在临床I期终止项目。下一代5T4管线正践行双轨革新，或依托创新ADC分子设计直接克服靶点局限，或通过疫苗联合免疫检查点抑制剂攻克TME抑制屏障，后续发展值得期待。08 第四代EGFR抑制剂代表药品：BH-30643 ; DZD6008代表企业：BlossomHill Therapeutics ; 迪哲医药关注重点：破局C797S耐药，第四代EGFR抑制剂有望为EGFR突变患者带来新的治疗选择EGFR突变是非小细胞肺癌中常见的致癌驱动因素，在大约10~20%的白人患者和至少50%的亚洲患者体内存在。从第一代吉非替尼、厄洛替尼到第三代奥希替尼，EGFR抑制剂均展现良好疗效与安全性，但随着治疗延长，均出现严重的获得性耐药突变，最主要为T790M和C797S突变。第一代抑制剂与T790M突变相关，约60%患者在接受一代抑制剂治疗一年内出现该突变，增强激酶对ATP亲和力并增大空间位阻导致耐药。奥希替尼解决该问题后，部分患者仍产生获得性耐药，原因为奥希替尼共价结合的C797位点突变。一旦发生T790M和C797S突变，治疗选择十分有限。为解决耐药问题，多款第四代EGFR抑制剂已进入临床。本次ASCO公布了两款药物的最新数据：BH-30643和DZD6008。BH-30643是BlossomHill Therapeutics开发的大环、非共价结合EGFR抑制剂，可针对经典突变、ex20插入突变、非经典突变及复合耐药型等多种亚型。其I期初步数据入组82例伴EGFR和HER2突变的晚期NSCLC患者，中位年龄61岁，中位既往3线治疗，剂量范围10mg/d至160mg/d。98%患者报告TEAE，16%因不良反应减量，仅1%因不良反应停药，整体安全性可控。32例C797S突变患者中，未接受过化疗者ORR达50%，既往接受过化疗者ORR为39%。ctDNA监测显示86%的C797S突变和64%的T790M突变被清除。DZD6008是迪哲医药研发的可穿透血脑屏障的第四代EGFR抑制剂。本次公布单药治疗EGFR突变阳性NSCLC数据，入组40例患者，既往治疗中位2线。40mg、60mg剂量下ORR分别为41.2%和42.9%。94.1%报告TEAE，39.2%为3级及以上。腹泻、皮疹、甲沟炎等不良反应发生率显著低于奥希替尼。在脑转移患者中，5例给药后4例脑部病变得到控制，3例脑部肿瘤缩小，1例实现颅内部分缓解，显示良好血脑屏障穿透能力。耐药方面，对第三代EGFR抑制剂治疗后复发的患者展现出显著且持续的抗肿瘤效果，82.1%患者显示肿瘤缩小，预期缓解率随治疗延长可进一步提升。数据表明，两款新药对EGFR耐药突变NSCLC均有不错疗效且安全性可控，有望突破EGFR耐药突变治疗困局。09 PARG抑制剂代表药品：ETX-19477代表企业：858 Therapeutics关注重点：PARG抑制剂首次通过临床POC验证传统DNA损伤修复赛道中，PARP抑制剂是重要研究方向，但已面临明确瓶颈：获益人群主要集中于BRCA突变亚群，适用范围有限；随临床应用推进，耐药问题逐渐显现，既往接受过PARP抑制剂治疗的患者一旦耐药，后续选择非常有限。围绕DNA损伤修复通路寻找新干预靶点成为研发破局方向，PARG正是在此背景下受到关注。DNA损伤修复过程中，PARP通过催化聚ADP-核糖基化快速招募修复蛋白，其后必须由PARG介导完成蛋白装卸与修复，PARG承担体内约九成以上dePARylation活性，是维持DNA修复动态平衡的核心酶之一。PARG抑制剂的敏感性不完全依赖同源重组缺陷，更核心的驱动因素为复制叉稳定性和相关修复通路的合成致死效应，因此在PARP抑制剂耐药及BRCA突变肿瘤中提供新治疗选项。临床前数据显示，ETX-19477在2024年AACR上披露，单药可诱导部分铂耐药或PARP耐药肿瘤模型肿瘤消退，体内药效学证实其具备克服多药耐药屏障、实现广谱抑瘤的潜力。本次ASCO，858 Therapeutics首次公布ETX-19477 I/II期临床结果，首次明确证实PARG抑制剂单药治疗具有良好的耐受性和安全性。研究共纳入45例患者，包括BRCA突变型高级别浆液性卵巢癌、乳腺癌等多个瘤种，给药每日口服一至二次，21天为一周期，分剂量递增和剂量扩展两部分。可评估的7例高级别浆液性卵巢癌患者中，观察到2例部分缓解，均为铂耐药且既往接受过PARP抑制剂治疗，另有3例疾病稳定，表明在既往治疗失败人群中已显示出初步疗效信号。安全性方面，ETX-19477整体表现理想，PARP抑制剂常见限制性毒性为血液学毒性，而ETX-19477主要不良反应为轻微胃肠道反应，血液学毒性发生率较低，提示安全性有望优于传统策略。PARG抑制剂赛道正加速布局，国内外多家公司进入该方向。丹擎医药项目推进较快，已进入二期但未披露临床结果；19477已推进至I/II期，2026年1月获FDA快速通道资格，用于BRCA突变、铂耐药卵巢癌患者。信诺维、圣域、璎黎、齐鲁等国内企业也在积极布局。PARG抑制剂不仅有望解决PARP耐药，还可能以更好安全性拓展DNA损伤修复治疗边界。对19477而言，正在开展的BRCA突变乳腺癌二期单药扩展研究将是验证临床价值的关键，若数据持续积极，有望成为DNA损伤修复领域的重要机会。10 ACP3靶向示踪剂代表药品：68Ga-OncoACP3 ; 68Ga-FC516代表企业：RayzeBio/Philochem ; 范恩柯尔关注重点：前列腺癌诊断潜力新靶点ACP3，提供更精准的诊疗方向PSMA是前列腺癌较成熟的诊疗靶点，已有6款药物上市，但PSMA靶向放射性药物在唾液腺和肾脏中存在生理性摄取，部分患者PSMA表达异质性，且存在非特异性骨摄取现象。ACP3是颇具潜力的替代性诊疗靶点，在大多数原发性和转移性前列腺癌细胞上表达，病灶中表达高于PSMA且更均匀，在唾液腺、肾脏和胃肠道等健康器官中不表达。该靶点共7款药物在研，其中4款由Philochem开发，以3.5亿美元转让给BMS子公司。以68Ga-OncoACP3为例，该类药物结构由靶向ACP3的小分子有机配体、创新间隔臂结构和螯合剂三部分组成。本次ASCO披露了进入I期临床的68Ga-OncoACP3，以及范恩科尔的产品68Ga-FC516结果。68Ga-OncoACP3试验纳入20例确诊前列腺癌患者，分为A组5例仅有原发肿瘤，B组15例伴或不伴转移性疾病。患者接受单次静脉注射探针，于注射后0、10、60和120分钟进行PET/CT扫描并采集血液和尿液样本。药动学分析显示清除速度较快，生理摄取仅限于肾和肝胆排泄，健康组织中未见蓄积。病灶摄取在注射后10分钟可见，肿瘤与背景对比度在60–120分钟内提升。探索性比较中，靶向ACP3探针在4例经组织学证实的病例中表现优于PSMA，显示更多前列腺病灶且无PSMA探针的非特异性骨摄取现象。FC516结果显示，3例前列腺癌患者在给药后1小时均表现出高肿瘤摄取（SUVmax分别为44、148.2、50.3），理想的肿瘤/肾脏比值（分别为11、39、14），背景摄取低，唾液腺和肾脏摄取显著低于PSMA靶向示踪剂。安全性良好，未观察到不良事件。范恩科尔展示的显像结果也表明，ACP3探针肿瘤摄取高于对照，未见PSMA的非特异性摄取问题。两项试验表明ACP3具有靶向特异性、较低背景摄取率及卓越成像性能，支持其作为前列腺癌诊断及患者分层的差异化生物标志物，补充现有PSMA示踪剂的不足，值得进一步关注。

ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，2026ASCO会议披露了超7700篇摘要点此立即下载，医药魔方对相关内容进行整理并收录至转化医学、临床结果、新闻热点板块，并选出了今年ASCO上最值得关注的10个新靶点、新分子。以下内容对本次ASCO新药开发机会做了进一步解读分析，以供参考。2026 ASCO 新药开发机会分析‍01 p53 TCR-T代表药品：NT-175代表企业：Neogene Therapeutics (AstraZeneca)关注重点：胰腺癌ORR达到71.4%，有望为TP53 R175H突变肿瘤的治疗提供新选择TP53是人类基因组中重要的抑癌基因，编码的p53蛋白作为核转录因子，在细胞周期调控中发挥检查点作用，保护细胞免于癌变。同时，TP53是人类肿瘤中突变频率最高的抑癌基因之一，其中TP53 R175H突变发生率最高。TP53突变进而导致肿瘤细胞产生。p53一直是非常具有吸引力的抗癌靶点，但由于p53表面相对光滑平坦，缺乏理想的药物结合口袋，长期被视为难成药靶点。在此背景下，NT-175提供了新的解决路径。NT-175是AstraZeneca子公司Neogene研发的自体TCR-T细胞疗法，靶向TP53 R175H突变，用于晚期转移性实体瘤。其原理是从患者自身外周血分离T细胞，在体外转导TCR基因，使其识别HLA呈递的p53突变蛋白并激活T细胞杀伤肿瘤。NT-175的关键工程设计包括三方面：第一，在TCR设计上，使用的TCR序列已在其他TCR-T疗法中经过临床验证，同时制备过程中对内源TRAC和TRBC进行双敲除，防止转导TCR与内源TCR错配。第二，敲除TGFβR2。TGF-β是强效免疫抑制因子，是实体瘤TCR-T疗法的主要障碍之一，敲除TGFβR2可使T细胞无法接收TGF-β信号，提升T细胞存活与功能。第三，对二氢叶酸还原酶进行修饰，使其对甲氨蝶呤产生抗性，生产过程中可用甲氨蝶呤筛选工程化TCR-T细胞，提高输注产品纯度。2026 ASCO公布了NT-175的I期临床结果。试验分为3个剂量组，共纳入22例实体瘤患者，中位既往治疗线数为3线，主要评估安全性和初步抗肿瘤活性。安全性方面，试验期间未出现治疗相关死亡，所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性。3级以上TEAE发生率100%，主要为血细胞减少，是淋巴细胞清除化疗的常见反应，整体安全性可控。有效性方面，全部22例患者ORR为40.9%，中位无进展生存期5.9个月，中位缓解持续时间7.6个月，临床获益率63.6%。值得关注的是，在7例胰腺癌患者亚组中，ORR达到71.4%（5/7），临床获益率85.7%。凭借良好的安全性和有效性，NT-175有望为TP53 R175H突变肿瘤的治疗提供新选择。02GPC3×4-1BB双抗代表药品：BGB-B2033代表企业：百济神州关注重点：百济神州GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033单药治疗实体瘤的初步临床结果公布GPC3是一种膜结合型硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在正常成人组织中表达极低，但在约70%–80%的肝细胞癌中显著高表达，并以可溶性GPC3的形式存在于患者外周血，因此被广泛认为是HCC诊断与免疫治疗的理想靶点。4-1BB（CD137）是T细胞及NK细胞的重要共刺激受体，激活后可显著增强免疫细胞增殖、存活能力及细胞毒性功能。BGB-B2033是GPC3×4-1BB IgG型双特异性抗体，一端结合肿瘤细胞表面GPC3，另一端结合T细胞/NK细胞上的4-1BB。其Fc片段经过工程化改造，阻断FcγR结合，并引入YTE突变以延长半衰期，优化体内暴露特征并降低非特异性免疫激活风险。需指出，BGB-B2033仅在与GPC3结合后才能激活4-1BB受体，降低传统4-1BB激动剂的全身毒性，保证安全性。临床前研究显示，该分子在GPC3阳性细胞系中显著增强T细胞介导的肿瘤杀伤作用，在GPC3阴性体系中未见明显活性，体现出良好的抗原依赖选择性。动物实验表明，BGB-B2033在肝细胞癌原位肿瘤模型中呈剂量依赖性抗肿瘤活性，与抗PD-1抗体联用表现出协同效应。2026 ASCO公布了BGB-B2033的I期临床结果。试验共纳入61例患者，约98.4%为HCC患者，涵盖三个剂量组，每三周给药一次，中位随访时间4.8个月。安全性方面，不良反应未随剂量递增明显上升，68.9%患者出现治疗相关不良反应，3级以上TRAE发生率仅8.2%，整体耐受性和安全性较好。疗效方面，整体经确认的ORR为28.9%。2025年12月，BGB-B2033获FDA快速通道认定，用于肝细胞癌治疗，已宣布启动针对后线HCC、具有支持注册潜力的关键性研究，并计划拓展至前线治疗及更多肿瘤类型。BGB-B2033验证了GPC3靶点在肝细胞癌中的开发可行性，在降低系统性毒性的同时展现抗肿瘤活性，有望改变肝细胞癌的治疗现状。03 IL-2 疗法代表药品：AB248代表企业：Asher Bio关注重点：新一代IL-2药物精准激活CD8+T细胞，降低毒性和免疫抑制，提供有效的偏向调节策略AsherBio开发的AB248是一款通过顺式靶向技术实现CD8+ T细胞选择性激活的IL-2突变融合蛋白。其开发旨在解决传统IL-2疗法疗效与毒性并存的痛点，特别是在免疫检查点抑制剂治疗失败的实体瘤中寻找突破。传统IL-2疗法缺乏特异性，在激活CD8+ T细胞的同时强力驱动NK细胞扩增及Treg的免疫抑制，导致严重剂量限制性毒性。数据显示，IL-2致死性毒性主要由NK细胞非特异性激活驱动。第二代IL-2疗法虽去除α链，仍无法避免NK细胞和Treg非特异性激活，毒性耦合问题未完全解决。基于此，AB248采用差异化分子工程策略，由减毒IL-2突变蛋白与抗CD8β抗体Fc段融合而成。该设计利用顺式靶向技术和双价亲和力，确保IL-2突变体仅在CD8表达细胞表面被呈递，具备超过500倍的CD8+ T细胞选择性，激活效力显著优于传统IL-2，对NK细胞和Treg的激活极低。临床前数据显示，AB248单药及与PD-1抗体联用均展现极强肿瘤抑制效果，联合用药组实现100%完全缓解且安全性良好。AB248正在开展实体瘤I/II期临床研究，本次ASCO展示了初步安全性及有效性数据。整体耐受性良好，不良事件多为1–2级。疗效方面，皮肤黑色素瘤亚组中，高剂量组肿瘤缩小超过78%的比例达18%；黏膜黑色素瘤亚组中，约27%患者实现部分缓解。IL-2改造赛道竞争格局已从早期去除α链转向细胞精准靶向和肿瘤部位富集。第一代非α偏向性策略以Nektar为代表，因无法避免外周NK细胞毒性且疗效不足已停止研发。第二代免疫检查点融合策略以罗氏和信达为代表，安全性良好但临床响应率参差不齐，整体ORR约18%。AB248代表第三代精准靶向策略，是全球进展排名第一的在研管线，也是最早进入临床验证的候选药物之一，具备先发优势。现有临床数据验证了其差异化优势，在实现深度缓解的同时规避了传统IL-2的系统性毒性，展现同类最佳潜力，后续进展值得关注。04FGFR2b ADC代表药品：ALK201代表企业：安领科生物关注重点：靶向FGFR2b 研发焦点转向ADC，有望克服不良反应靶向FGFR2b的ADC，代表FGFR信号轴在实体瘤中的新一代治疗策略。FGFR2b是FGFR2的剪接异构体，在约30%–40%的胃癌及胃食管结合部癌中过表达，激活下游致癌信号通路促进肿瘤增殖。已有药物上市从临床层面验证了FGFR2b是可成药靶点，但因不良反应频发且疗效欠佳，临床应用受限。随着FGFR2b肿瘤选择性表达及受体内吞特性进一步确认，FGFR2b ADC有望在保留靶向优势的同时提升抗肿瘤活性。过去FGFR2药物研发集中于泛FGFR小分子抑制剂和FGFR2b单抗。小分子抑制剂易同时影响FGFR1至FGFR4，引起高磷血症及皮肤、指甲毒性；单抗虽提高特异性、改善安全性，但肿瘤杀伤强度有限。因此，第三代采用ADC设计策略，在保留靶向选择性的基础上利用payload递送增强肿瘤杀伤。已进入临床阶段的FGFR2b ADC管线中，ALK201进度最快，2024年进入I/II期，2026 ASCO首次公布临床数据。维立志博/百凯医药、创胜医药、Pinotbio等也有早期布局。ALK201于2026年4月获FDA胃癌孤儿药资格认定，采用高亲和力、高特异性抗体设计，亲水性专有linker，payload为Top1i，具备较强膜通透性和旁观者效应。2026 ASCO首次披露的ALK201临床数据显示，在大于7.2 mg/kg剂量组中，可确认ORR为21.6%，FGFR2b高表达鳞状非小细胞肺癌亚组ORR达27.3%。安全性方面，未观察到治疗相关死亡，眼部毒性初步可控，治疗相关眼部不良事件发生率14.8%，以1级干眼症为主，未见3级及以上眼部AESI。相比既往眼毒性突出的ADC，ALK201显示出较友好的眼部安全性窗口。早期数据支持FGFR2b ADC策略继续推进，后续需重点关注扩展队列的疗效确认及不同瘤种的开发潜力。05CD56 ADC代表药品：DXC006代表企业：多禧生物关注重点：国产首创靶向CD56 ADC治疗SCLC1期研究取得突破，ORR达75%CD56是神经细胞黏附分子，在神经组织、NK细胞和部分T细胞上表达，且在多种恶性肿瘤中高表达，小细胞肺癌中过表达概率超过90%，因此靶向CD56是治疗小细胞肺癌的合理策略。靶向CD56的ADC中，除多禧生物的DXC006处于在研状态，其余均停滞，这与初代分子LM临床失败有关。2017年LM治疗小细胞肺癌1/2期结果未显示临床获益，且存在感染、血液学毒性和神经毒性。小细胞肺癌一线疗法为化疗和ICI巩固治疗，由于其侵袭性和易早期转移，二线疗法开发尤为重要。本次2026 ASCO公布的小细胞肺癌二线疗法结果中，DXC006、SYS6043和BL-M25D1数据重磅，与较成熟的TROP2、DLL3、B7-H3靶点ADC相比，DXC006结果具有显著优越性。与LM使用的微管抑制剂payload不同，DXC006基于多禧生物专有技术平台构建，payload为拓扑异构酶抑制剂CPT116，linker为可裂解肽基双连接子，在抗体Fab区域定点偶联。该技术已与Whitehawk Therapeutics、强生达成合作。2026 ASCO公布DXC006的I期临床结果，旨在评估其在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的安全性与耐受性，包括小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。给药方案含剂量爬坡与剂量扩展，共入组100例患者，含59例广泛期小细胞肺癌患者。总ORR达59.3%，二线患者ORR达75%。安全性方面，治疗相关不良事件发生率97.3%，3级以上不良事件发生率27.8%。DXC006整体耐受性良好，安全性可控。多禧生物正进行一线维持/一线治疗II期试验，后续临床结果值得关注。06NaPi-2b ADC代表药品：TUB-040代表企业：Tubulis关注重点：NaPi2b ADC TUB-040在多线经治铂耐药卵巢癌中cORR达58%NaPi2b是一种钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在维持磷酸盐平衡中发挥关键作用。健康组织中主要表达于II型肺细胞、支气管上皮细胞和乳腺导管细胞。肿瘤中，其在卵巢癌、子宫癌、非鳞状非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌中高表达。因为它在正常组织中的有限表达和在肿瘤中的显著上调，NaPi2b成为癌症诊断和预后评估的有价值生物标志物，同时也是治疗的潜在靶点。既往NaPi2b ADC因疗效不佳或严重毒副作用被终止开发，可能与靶标表达下调和给药窗口过小有关。Tubulis自研的ADC药物TUB-040在结构上做出新设计：采用Fc沉默策略改造IgG1单抗，阻断Fc介导的非特异性结合，减少健康组织滞留，降低脱靶系统毒性；linker采用自研P5磷酰胺专利连接子串联酶切多肽，较传统马来酰亚胺连接子外周循环稳定性更强，避免毒素提前脱落；payload为TOP1抑制剂，兼具直接抗肿瘤与强效旁观者杀伤作用。Tubulis于2026年4月被吉利德以31.5亿美元首付款收购，体现出外界对TUB-040的信心。2025 ESMO公布早期数据，46例卵巢癌患者ORR达50%。本次ASCO进一步公布TUB-040治疗铂耐药高级别浆液性卵巢癌的I期结果。试验为单臂、多中心、开放、剂量递增和剂量拓展研究，评估安全性、耐受性、PK及初步疗效。入组67例卵巢癌患者，既往接受贝伐珠单抗/PARP抑制剂中位线数4线，涵盖8个剂量水平，每3周一次静脉输注。结果显示，整体全剂量组确认ORR为58.2%，优选1.67~3.3 mg/kg剂量组确认ORR为61%，79%应答患者缓解时长超6个月。安全性和耐受性良好，大多数TEAE为1–2级，未出现因不良事件停药。竞争格局方面，目前有9款NaPi2b ADC在研，2款进入临床。宜联生物YL205在本次ASCO公布了1/2期卵巢癌患者结果，ORR达46.5%。TUB-040依托P5新型ADC平台，兼顾高靶向、高药效、高安全，突破NaPi2b靶点既往研发瓶颈，有潜力成为下一代实体瘤优选ADC。075T4 ADC代表药品：JK06代表企业：信立泰关注重点：first-in-class四价双表位ADC，兼具强效抗肿瘤潜力和良好安全性5T4是一种滋养层糖蛋白，调节CXCR4功能和Wnt信号通路，在正常成人组织表达有限，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、泌尿生殖系统肿瘤等多种实体瘤中高表达，异常高表达常与恶性进展加剧和生存期缩短相关。然而，5T4较慢的内吞速率和较低的表面表达密度，限制了其在ADC研发中的应用。信立泰的JK06是靶向5T4的first-in-class四价双表位ADC，由一个完整anti-5T4 IgG1结构域及其C端融合的结合5T4不同表位的scFv结构域构成，linker为val-cit，payload为MMAE。其双表位设计对5T4具备皮摩尔级亲和力，细胞内化效率大幅提升，克服了5T4内吞速率慢的缺点。Fc端引入点突变减弱效应子功能，提高安全性。JK06在Fc区引入特异性偶联位点，将DAR严格控制在2，虽然载药量不高，但凭借超高亲和力和极快内吞速度，进入肿瘤细胞的抗体总量增加，足以高效杀伤。全人源化且Fc区点突变改造，使其既不产生ADA也不激活免疫细胞，兼具强效抗肿瘤潜力与优良安全性。2026 ASCO公布JK06的1/2期结果：截至2026年5月12日，共入组173例不可切除局部晚期/转移性实体瘤患者，剂量爬坡42例，扩展队列131例（NSCLC 64例，乳腺癌44例，泛癌种篮式试验23例）。核心疗效数据：鳞状NSCLC患者ORR为35%，4.5 mg/kg剂量下可评估ORR达50%。HR+乳腺癌ORR 30%（3/10），三阴性乳腺癌ORR 25%（4/16）。整体耐受性和安全性良好，后续数据值得关注。MNC在5T4靶点开发曾历双重挫折：早期肿瘤疫苗安全且特异性高，但受TME免疫抑制，疗效受限；第一代ADC因靶点“低密度、慢内吞”特征未能破局。传统二价抗体无法拉动5T4快速内吞，ADC长时间滞留细胞表面无法释放毒素，导致系统毒性较高但肿瘤内有效毒素浓度极低，安全与疗效无法平衡，辉瑞等在临床I期终止项目。下一代5T4管线正践行双轨革新，或依托创新ADC分子设计直接克服靶点局限，或通过疫苗联合免疫检查点抑制剂攻克TME抑制屏障，后续发展值得期待。08第四代EGFR抑制剂代表药品：BH-30643 ; DZD6008代表企业：BlossomHill Therapeutics ; 迪哲医药关注重点：破局C797S耐药，第四代EGFR抑制剂有望为EGFR突变患者带来新的治疗选择EGFR突变是非小细胞肺癌中常见的致癌驱动因素，在大约10~20%的白人患者和至少50%的亚洲患者体内存在。从第一代吉非替尼、厄洛替尼到第三代奥希替尼，EGFR抑制剂均展现良好疗效与安全性，但随着治疗延长，均出现严重的获得性耐药突变，最主要为T790M和C797S突变。第一代抑制剂与T790M突变相关，约60%患者在接受一代抑制剂治疗一年内出现该突变，增强激酶对ATP亲和力并增大空间位阻导致耐药。奥希替尼解决该问题后，部分患者仍产生获得性耐药，原因为奥希替尼共价结合的C797位点突变。一旦发生T790M和C797S突变，治疗选择十分有限。为解决耐药问题，多款第四代EGFR抑制剂已进入临床。本次ASCO公布了两款药物的最新数据：BH-30643和DZD6008。BH-30643是BlossomHill Therapeutics开发的大环、非共价结合EGFR抑制剂，可针对经典突变、ex20插入突变、非经典突变及复合耐药型等多种亚型。其I期初步数据入组82例伴EGFR和HER2突变的晚期NSCLC患者，中位年龄61岁，中位既往3线治疗，剂量范围10mg/d至160mg/d。98%患者报告TEAE，16%因不良反应减量，仅1%因不良反应停药，整体安全性可控。32例C797S突变患者中，未接受过化疗者ORR达50%，既往接受过化疗者ORR为39%。ctDNA监测显示86%的C797S突变和64%的T790M突变被清除。DZD6008是迪哲医药研发的可穿透血脑屏障的第四代EGFR抑制剂。本次公布单药治疗EGFR突变阳性NSCLC数据，入组40例患者，既往治疗中位2线。40mg、60mg剂量下ORR分别为41.2%和42.9%。94.1%报告TEAE，39.2%为3级及以上。腹泻、皮疹、甲沟炎等不良反应发生率显著低于奥希替尼。在脑转移患者中，5例给药后4例脑部病变得到控制，3例脑部肿瘤缩小，1例实现颅内部分缓解，显示良好血脑屏障穿透能力。耐药方面，对第三代EGFR抑制剂治疗后复发的患者展现出显著且持续的抗肿瘤效果，82.1%患者显示肿瘤缩小，预期缓解率随治疗延长可进一步提升。数据表明，两款新药对EGFR耐药突变NSCLC均有不错疗效且安全性可控，有望突破EGFR耐药突变治疗困局。09PARG抑制剂代表药品：ETX-19477代表企业：858 Therapeutics关注重点：PARG抑制剂首次通过临床POC验证传统DNA损伤修复赛道中，PARP抑制剂是重要研究方向，但已面临明确瓶颈：获益人群主要集中于BRCA突变亚群，适用范围有限；随临床应用推进，耐药问题逐渐显现，既往接受过PARP抑制剂治疗的患者一旦耐药，后续选择非常有限。围绕DNA损伤修复通路寻找新干预靶点成为研发破局方向，PARG正是在此背景下受到关注。DNA损伤修复过程中，PARP通过催化聚ADP-核糖基化快速招募修复蛋白，其后必须由PARG介导完成蛋白装卸与修复，PARG承担体内约九成以上dePARylation活性，是维持DNA修复动态平衡的核心酶之一。PARG抑制剂的敏感性不完全依赖同源重组缺陷，更核心的驱动因素为复制叉稳定性和相关修复通路的合成致死效应，因此在PARP抑制剂耐药及BRCA突变肿瘤中提供新治疗选项。临床前数据显示，ETX-19477在2024年AACR上披露，单药可诱导部分铂耐药或PARP耐药肿瘤模型肿瘤消退，体内药效学证实其具备克服多药耐药屏障、实现广谱抑瘤的潜力。本次ASCO，858 Therapeutics首次公布ETX-19477 I/II期临床结果，首次明确证实PARG抑制剂单药治疗具有良好的耐受性和安全性。研究共纳入45例患者，包括BRCA突变型高级别浆液性卵巢癌、乳腺癌等多个瘤种，给药每日口服一至二次，21天为一周期，分剂量递增和剂量扩展两部分。可评估的7例高级别浆液性卵巢癌患者中，观察到2例部分缓解，均为铂耐药且既往接受过PARP抑制剂治疗，另有3例疾病稳定，表明在既往治疗失败人群中已显示出初步疗效信号。安全性方面，ETX-19477整体表现理想，PARP抑制剂常见限制性毒性为血液学毒性，而ETX-19477主要不良反应为轻微胃肠道反应，血液学毒性发生率较低，提示安全性有望优于传统策略。PARG抑制剂赛道正加速布局，国内外多家公司进入该方向。丹擎医药项目推进较快，已进入二期但未披露临床结果；19477已推进至I/II期，2026年1月获FDA快速通道资格，用于BRCA突变、铂耐药卵巢癌患者。信诺维、圣域、璎黎、齐鲁等国内企业也在积极布局。PARG抑制剂不仅有望解决PARP耐药，还可能以更好安全性拓展DNA损伤修复治疗边界。对19477而言，正在开展的BRCA突变乳腺癌二期单药扩展研究将是验证临床价值的关键，若数据持续积极，有望成为DNA损伤修复领域的重要机会。10ACP3靶向示踪剂代表药品：68Ga-OncoACP3 ; 68Ga-FC516代表企业：RayzeBio/Philochem ; 范恩柯尔关注重点：前列腺癌诊断潜力新靶点ACP3，提供更精准的诊疗方向PSMA是前列腺癌较成熟的诊疗靶点，已有6款药物上市，但PSMA靶向放射性药物在唾液腺和肾脏中存在生理性摄取，部分患者PSMA表达异质性，且存在非特异性骨摄取现象。ACP3是颇具潜力的替代性诊疗靶点，在大多数原发性和转移性前列腺癌细胞上表达，病灶中表达高于PSMA且更均匀，在唾液腺、肾脏和胃肠道等健康器官中不表达。该靶点共7款药物在研，其中4款由Philochem开发，以3.5亿美元转让给BMS子公司。以68Ga-OncoACP3为例，该类药物结构由靶向ACP3的小分子有机配体、创新间隔臂结构和螯合剂三部分组成。本次ASCO披露了进入I期临床的68Ga-OncoACP3，以及范恩科尔的产品68Ga-FC516结果。68Ga-OncoACP3试验纳入20例确诊前列腺癌患者，分为A组5例仅有原发肿瘤，B组15例伴或不伴转移性疾病。患者接受单次静脉注射探针，于注射后0、10、60和120分钟进行PET/CT扫描并采集血液和尿液样本。药动学分析显示清除速度较快，生理摄取仅限于肾和肝胆排泄，健康组织中未见蓄积。病灶摄取在注射后10分钟可见，肿瘤与背景对比度在60–120分钟内提升。探索性比较中，靶向ACP3探针在4例经组织学证实的病例中表现优于PSMA，显示更多前列腺病灶且无PSMA探针的非特异性骨摄取现象。FC516结果显示，3例前列腺癌患者在给药后1小时均表现出高肿瘤摄取（SUVmax分别为44、148.2、50.3），理想的肿瘤/肾脏比值（分别为11、39、14），背景摄取低，唾液腺和肾脏摄取显著低于PSMA靶向示踪剂。安全性良好，未观察到不良事件。范恩科尔展示的显像结果也表明，ACP3探针肿瘤摄取高于对照，未见PSMA的非特异性摄取问题。两项试验表明ACP3具有靶向特异性、较低背景摄取率及卓越成像性能，支持其作为前列腺癌诊断及患者分层的差异化生物标志物，补充现有PSMA示踪剂的不足，值得进一步关注。本次直播回放2026年6月25日晚18:30，医药魔方ASCO系列特辑第二期聚焦2026年ASCO上值得关注的早研机会，欢迎感兴趣用户扫码观看本次直播回放。