Suzhou Medilink Therapeutics Ltd.

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820

在万众瞩目的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，君实生物自主研发的多个创新药物惊艳亮相，覆盖抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及新型靶点单抗领域。其中，抗Claudin18.2（CLDN 18.2）ADC药物JS107以口头报告形式首次披露I期临床安全性及疗效数据，CD20×CD3双抗JS203以壁报形式展示了其在复发/难治性恶性淋巴瘤的治疗潜力，而抗DKK1单抗JS015以Late-Breaking壁报发布国内首个DKK1抑制剂早期临床结果，验证了Wnt通路调控在消化道肿瘤中的治疗价值。本文系统性梳理上述研究的核心发现，为肿瘤精准治疗提供多维度的策略和思考。口头报告安全有效！JS107 I期研究结果出炉，CLDN18.2阳性胃癌患者或迎新机遇中山大学肿瘤防治中心阮丹云教授在大会上报告了抗CLDN18.2 ADC药物JS107在晚期实体瘤患者中的I期临床研究数据（摘要编号：#CT010），引起了广泛关注。该研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长牵头开展，JS107在晚期胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者中的显示出显著抗肿瘤效果，且安全性可控。特别是JS107联合特瑞普利单抗和化疗方案一线治疗CLDN18.2高表达晚期G/GEJA，客观缓解率（ORR）高达81.0%。这一研究首次证明了CLDN18.2 ADC联合疗法在该领域的临床获益，展现了其良好的治疗潜力。研究设计：单药与联合治疗（免疫化疗三药联用）双路径探索• 单药研究的剂量递增阶段纳入标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤患者，接受JS107（0.15-3.5 mg/kg, Q3W）治疗，剂量扩展阶段纳入标准治疗失败或不耐受的CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者，接受JS107 2.0或3.0 mg/kg Q3W治疗。• 联合治疗研究纳入既往未接受过系统治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的不可切除或转移性G/GEJA患者，接受JS107（剂量递增阶段：2.0-3.0 mg/kg, Q3W；剂量扩展阶段：2.0 mg/kg, Q3W）联合特瑞普利单抗（240 mg, Q3W）和XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗。主要研究终点是安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）等，次要终点包括疗效和PK特征。患者特征：截至2025年3月23日，单药研究共入组63例晚期实体瘤患者，接受JS107单药治疗。患者中位年龄为59岁，男性占比66.7%。最常见的肿瘤类型为G/GEJA（N=45，71.4%），40例CLDN18.2阳性G/GEJA患者，其中26例为CLDN18.2高表达。联合治疗研究共入组35例未经系统治疗的晚期G/GEJA 患者，接受JS107联合特瑞普利单抗和XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗，患者中位年龄为64岁，男性占比71.4%。其中26例为CLDN18.2高表达。研究结果：耐受性良好，CLDN18.2高表达人群疗效显著• 无论单药还是联合治疗，总体耐受性均良好：单药和联合治疗的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为61.9% 和51.4%，JS107单药治疗常见的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为血液学和胃肠道毒性，大多数胃肠道毒性为1-2级。联合治疗中常见的≥3级TRAEs包括血小板减少、中性粒细胞减少和腹泻。• 单药治疗CLDN18.2阳性G/GEJA患者显示出治疗获益：CLDN18.2阳性患者中， JS107 2.0 或3.0 mg/kg Q3W单药治疗，ORR为31.4%（11/35例），疾病控制率（DCR）为83.3%（29/35例），中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为9.6个月；其中，CLDN18.2高表达患者的ORR和DCR分别为34.8%（8/23例）和82.6%（19/23例），mPFS和mOS分别达到4.1个月和16.3个月。此外，JS107 3.0 mg/kg剂量组显示出更具潜力的疗效，在CLDN18.2高表达人群中，ORR为38.9%，DCR为88.9%; mPFS为5.9个月; mOS达16.5个月。• 联合治疗（JS107+特瑞普利单抗+XELOX）CLDN18.2高表达人群ORR达81%：CLDN18.2阳性G/GEJA患者的ORR为73.3%（22/30例），DCR为96.7%（29/30例）；CLDN18.2高表达患者中，ORR和DCR分别达81.0%（17/21例）和100%。mPFS数据尚未成熟。• 生物标志物关联，CLDN18.2表达水平与疗效呈正相关。• PK结果显示，JS107治疗剂量0.15-3.5 mg/kg之间，ADC和总抗体暴露量呈剂量依赖性。综上，对于CLDN18.2阳性晚期G/GEJA患者，JS107单药或联合特瑞普利单抗+XELOX治疗显示出显著的抗肿瘤疗效，尤其是在CLDN18.2高表达患者中，达到了高缓解率，同时耐受性良好，安全性可控。该研究是全球首个报告CLDN18.2 ADC联合疗法一线治疗G/GEJA具有临床获益的研究，期待为CLDN18.2阳性晚期G/GEJA患者带来潜在治疗新选择。重磅研究壁报国内首个！抗DKK1单抗JS015引领胃肠道肿瘤治疗新突破作为国内首个公布临床研究结果的抗DKK1单抗，君实生物自主研发的JS015近日在AACR大会首次披露的结果吸引了众多学者关注（摘要编号：#LB212）。该研究由中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授主导，JS015联合贝伐珠单抗和化疗一线或二线治疗晚期结直肠癌（CRC），以及联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗晚期胃癌（GC）患者，均显示出显著疗效，展示了JS015在胃肠道肿瘤治疗中的巨大潜力，彰显了中国自主创新药物在肿瘤治疗领域的又一突破。研究设计：三研究联动综合分析，覆盖晚期胃肠肿瘤全程治疗研究汇总分析了三项JS015在中国开展的临床研究，分别为一项开放标签的Ib/II期临床研究JS015-002（NCT06139211）和两项IIT研究（ChiCTR2400091501和ChiCTR2400088962），旨在评估JS015联合标准疗法（SoC）用于胃肠道肿瘤患者的初步疗效和安全性。主要纳入晚期CRC和HER2阴性GC患者，接受JS015（600mg静脉注射Q2W或Q3W）联合SoC治疗：• 接受过氟尿嘧啶类化疗为基础的治疗后进展的CRC二线患者（2L-CRC）：接受JS015联合贝伐珠单抗+XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）/FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）治疗• CRC一线患者（1L-CRC）：接受JS015联合贝伐珠单抗+XELOX/FOLFIRI治疗• GC一线患者（1L-GC）：接受JS015联合特瑞普利单抗+XELOX，治疗主要研究终点是II 期推荐剂量（RP2D）和研究者评估的ORR，次要终点包括DCR、缓解继续时间（DoR）、PFS、OS和安全性等。患者特征：截至2025年3月19日，共入组43例2L-CRC患者，11例1L-CRC患者和24例1L-GC患者，中位年龄分别为59、56和63岁。72.1%的2L-CRC患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。三个人群的中位随访时间分别为3.8、2.8和1.7个月。研究结果：突破性疗效验证DKK1靶向治疗价值• 后线/前线疗效双突破►2L-CRC患者中，38例疗效可评估，ORR为31.6%；DCR达94.7%。其中，既往一线未接受过贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗 naïve）的患者（N=10）中，ORR达80%，DCR为100%。► 1L-CRC患者中，9例疗效可评估，ORR为100%。► 1L-GC患者中，15例疗效可评估，ORR为66.7%，DCR为93.3%。• 联合治疗耐受性良好，安全性可控：JS015联合贝伐珠单抗和化疗治疗组的≥3级TRAEs发生率为32.1%；JS015联合特瑞普利单抗和化疗治疗组的≥3级TRAEs发生率为37.5%，1例（6.3%）GC患者发生免疫相关不良事件（irAEs）。常见的TRAEs主要为血液学和胃肠道毒性，无TRAE导致治疗终止或死亡事件发生。综上，JS015联合疗法作为一种新型靶向联合疗法，在CRC和GC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效，同时耐受性良好，有望成为晚期胃肠道肿瘤患者的治疗新选择。壁报展示破局恶性淋巴瘤！CD20×CD3双抗JS203 I期研究带来治疗新希望北京肿瘤医院宋玉琴教授牵头开展的CD20×CD3双特异性抗体JS203治疗复发或难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的I期临床研究结果表明，患者经利妥昔单抗预处理后，接受JS203阶梯剂量递增（step-up dosing，SUD）给药，表现出良好的安全性，并在较低剂量组中即观察到疗效信号。特别是在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，JS203 30mg治疗的ORR高达80%，展现出极具潜力的抗肿瘤疗效。研究设计：科学爬坡，优化安全性管理该研究包括剂量递增和剂量扩展两部分，剂量递增阶段采用加速滴定法和贝叶斯最优区间（BOIN）设计，评估JS203（0.005mg~30mg，iv）治疗的安全性；扩展阶段患者接受JS203 10mg或30mg剂量治疗，第一周期时，JS 203采用SUD给药（0.3/1/5/30 mg, 0.3/1/5/10 mg或0.3/1/10 mg），每周给药一次；之后使用10mg或30mg，每3周给药一次，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。两个最高剂量组首次给药前3天，预防性给予单剂量利妥昔单抗或其生物类似药，以减轻患者的细胞因子释放综合征（CRS）风险。主要研究终点包括MTD和RP2D，次要终点包括疗效、安全性、免疫原性、PK和药效学（PD）。患者特征：截至2025年3月6日，共入组66例患者，中位年龄61岁，57.6%为女性。肿瘤类型主要包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，63.6%）。中位既往治疗线数为3线。研究结果：安全可控，治疗潜力显现• 总体安全性良好，细胞因子释放综合征（CRS）可控，无神经毒性：研究评估的最高剂量至30mg，MTD仍未达到。经利妥昔单抗预处理的患者，≥3级TEAEs发生率为21.7%，常见TEAE包括贫血（52.2%）、CRS（34.8%）、白细胞计数降低（34.8%）、中性粒细胞计数降低（30.4%）等，绝大多数CRS为1-2级，且均在数据截止日前得到恢复。此外，未观察到ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）发生。• 早期剂量窗验证治疗潜力，JS203 30mg达高缓解率►0.4 mg及以上剂量组的患者中（N=35），ORR为54.3%，完全缓解率（CRR）为22.9%，在较低的剂量组中即观察到缓解。中位DoR尚未达到，1例DLBCL患者在治疗15个月时仍维持完全缓解。► 接受5mg及以上剂量组治疗的DLBCL患者中（N=25），ORR为52.0%，CRR为24.0%。其中，30mg剂量组（N=10）显示出更高的缓解率，ORR达80.0%，CRR为40.0%，所有CR患者均未发生疾病进展。综上，JS203治疗CD20阳性R/R B-NHL显示出有潜力的抗肿瘤疗效，同时安全性良好，值得进行进一步临床研究评估。此次AACR年会，君实生物携3款创新管线研究数据亮相，向全球展示了“中国创新”的成果。未来，君实生物将持续以“临床价值导向”为锚点，加速推进国际化布局，期待与全球医者共筑抗癌新生态，奏响下一个治疗革命的时代强音。来源：君实医学关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物  | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | 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如果说参加JPM Healthcare大会如同去米其林餐厅吃饭、参加ASCO大会如同去生鲜超市，那么参加AACR大会就如同逛农贸市场。随着欧美药企BD交易的标的由以前的临床项目为主，到现在出现更多的临床前产品，中国药企的BD战场也从JPM Healthcare大会、ASCO大会转向了AACR大会。刚刚结束的AACR25吸引了超过200款来自中国的创新药亮相，其中ADC产品数量近100款。中国ADC火力全开，其中不乏大量的双抗ADC及双Payload ADC这些赛道领先的技术，甚至还有几款“脑洞大开”的ADC。1、LBL-058LBL-058是由维立志博利用其自己的Linker/Payload技术平台，开发出的靶向DLL3的TCE双抗-药物偶联物（TEC），由靶向CD3/DLL3的双抗与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）载荷组成。LBL-058在不同DLL3表达量的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞系中均展现出强效的杀伤。在临床前动物模型中，LBL-058在异种移植瘤模型中诱导持久的肿瘤消退，双抗介导的T细胞激活与ADC的细胞毒产生协同效应，可能克服单一DLL3靶向疗法产生的耐药问题，提示该药物在DLL3表达阳性的SCLC、神经内分泌肿瘤的治疗中具有良好的前景。近日，安进宣布其双抗Tarlatamab（CD3/DLL3）全球首个3期临床试验DeLLphi-304显示：针对铂类化疗后病情进展的患者，疗效显著优于化疗。DeLLphi-304临床试验在计划中期分析中达到主要终点。该研究评估了  Tarlatamab用于治疗经铂类化疗后病情进展的小细胞肺癌（SCLC）患者的疗效。与标准化疗方案（SOC）相比，Tarlatamab在总生存期（OS）方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善。与此同时，默沙东与第一三共正在开展CD3/DLL3 TCE（MK-6070）与B7H3-ADC（DS-7300）联合治疗SCLC的临床试验。尽管LBL-058在体外及体内实验中取得了良好的药效，但在临床上能否达到甚至超过TCE与ADC联用的效果，目前仍存在较大不确定性。无论是体外实验还是动物体内实验都与患者体内的肿瘤真实环境有较大区别。由于CD3表达于T细胞、胸腺细胞及自然杀伤（NK）细胞，LBL-058是否会造成对这些细胞的杀伤从而引发毒性需要进一步的临床观察。2、YL242YL242是宜联生物基于其TMALIN开发的一款靶向VEGF的非内化ADC，用于实体瘤治疗。4月30日，宜联生物宣布其YL242的临床试验申请已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。传统ADC的靶点都是通过结合肿瘤细胞表面高表达的抗原产生内吞后释放毒素杀伤肿瘤细胞，而YL242是目前全球第一款进入临床阶段的靶向游离因子的非内吞ADC。但VEGF能否成为一个成功的ADC靶点仍值得商榷。首先，VEGF作用于多种免疫细胞产生不同的功能（图1）。因此，在临床上VEGF单抗（Bevacizumab）治疗实体瘤效果有限并且副作用较高，如Bevacizumab联合化药治疗乳腺癌获批后由于临床获益有限而于2011年被撤回。图1. VEGF作用于不同细胞及产生的功能其次，由于VEGF不具备靶向作用，因此VEGF-ADC能否在肿瘤局部富集并发挥作用存在较大不确定性。如果VEGF-ADC不能在肿瘤局部富集，那么VEGF-ADC起到的作用也许只是VEGF单抗+化药联用的效果（图2）。图2. Bevacizumab+SOC联合治疗NSCLC临床试验结果3、DXA023-G017DXA023是一款由多禧生物开发的，与康方Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）具有相似的2+2结构的双抗。 DXA023与多禧的Linker/Payload G017偶联形成PD-1/VEGF双抗偶联物（DXA023-G017）。尽管PD-1在肿瘤特异性T细胞上高表达，PD-1也在活化的T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和单核细胞上表达。与YL242相似，DXA023也不具备靶向作用，因此DXA023-G017在接触到肿瘤细胞前会与血液中的免疫细胞接触并可能产生杀伤作用。Ivonescimab的Fc区域经过工程改造，引入了L234A和L235A两个关键突变位点。这一改造能够阻断FcγRI/IIIa的结合，从而有效抑制Fc介导的多种效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及抗体依赖的细胞因子释放（ADCR）。此外，该改造还显著减少了人外周血单核细胞（HPMMs）炎症细胞因子的释放（图3）。图3. Ivonescimab的Fc改造以提高临床安全性而DXA023-G017的作用机制与Ivonescimab的Fc改造正好相反，因此DXA023-G017可能产生的临床毒性需要谨慎评估。随着ADC赛道不断内卷，行业竞争已进入白热化阶段。由于好靶点数量有限，不少公司希望通过选择不同的靶点组合设计而成双抗ADC、通过不同毒素组合设计而成双Payload ADC、选取非经典ADC靶点设计而成“脑洞型”ADC以期获得领先于其他竞争对手的产品。无论是哪种方式，都需要精巧的分子设计、仔细的体外体内筛选、临床前毒理评估以及提前的临床转化布局才能最终取得成功。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。