B6ADC

科研动态周报 VOL.2026 NO.13 日期： 2026-04-05 覆盖时间： 2026-03-29 至 2026-04-05 领域： 临床免疫治疗 | AI科研应用 | 抗体改造 | 免疫分子工程一、临床疾病的免疫治疗（CAR-T / TCR-T / 过继细胞治疗） uPAR靶向CAR-T细胞重塑肿瘤生态系统 发表于 Cell，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的张则达（Zeda Zhang）团队证实，靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的CAR-T细胞不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能消灭肿瘤相关成纤维细胞和衰老细胞，从而重塑整个肿瘤微环境生态系统。uPAR在衰老细胞上高表达，使得这种策略能同时清除促进肿瘤进展的多种细胞成分。该研究为CAR-T跨越实体瘤微环境屏障提供了全新靶点思路。 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00280-X mRNA-LNP递送线粒体凋亡信号增强过继T细胞治疗 发表于 Cell Reports Medicine，浙江大学金勇丰团队开发了一种利用mRNA脂质纳米颗粒（LNP）在过继转输前激活T细胞内在线粒体凋亡通路的策略。适度激活凋亡信号反而促进T细胞代谢重编程，增强其在肿瘤微环境中的持久性和功能。该研究揭示了调控T细胞"死亡-生存"平衡的可行策略，为下一代ACT疗法的预处理方案提供新思路。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00152-3 体内BCMA CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤1期临床试验 发表于 Nature Medicine，李春蕊团队报道了通过脂质纳米颗粒直接在患者体内原位生成BCMA靶向CAR-T细胞的1期临床试验结果。无需离体细胞培养和大规模扩增，总体缓解率（ORR）达73%，深度缓解比例可观。这一"体内CAR-T"范式若持续验证，将彻底改变CAR-T制备流程，大幅降低治疗成本和时间。 https://www.nature.com/articles/s41591-025-03587-6 共享新抗原TCR-T细胞疗法攻克实体瘤 发表于 Nature Reviews Cancer，研究聚焦于CTNNB1 S37F这一驱动突变产生的共享新抗原，论证了利用特异性TCR-T细胞靶向实体瘤中的高频突变新抗原的可行性。与高度个体化的新抗原不同，共享新抗原可实现"现货型"TCR-T产品，显著降低临床转化难度。该综述系统梳理了共享新抗原数据库构建、TCR筛选及临床转化的完整路径。 https://www.nature.com/articles/s41568-025-00786-0 新抗原质量决定结直肠癌免疫检查点抑制剂疗效 发表于 Nature Communications，研究系统分析了结直肠癌（CRC）患者免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的基因组与免疫特征，发现肿瘤突变负荷（TMB）之外，新抗原的"质量"——即其免疫原性强度——才是决定ICI疗效的关键因素。研究建立了新抗原质量评分模型，可更精准预测微卫星稳定型CRC患者的ICI响应，为精准免疫治疗患者筛选提供了可操作的生物标志物框架。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-57992-x二、AI在科研领域的应用 AI科学家完成端到端全自动科研循环 发表于 Nature，Sakana AI团队的"AI Scientist"系统实现了从假设生成、实验设计、代码执行、结果分析到论文撰写的全流程自动化科研。这是首个在无人工干预条件下完成完整科学发现循环的AI系统，所产出的论文已通过模拟同行评审。尽管当前产出质量尚无法与顶级人类科学家比肩，但该里程碑标志着AI驱动的自主科研时代正式开启。 https://www.nature.com/articles/s41586-025-08731-1 AlphaFold数据库新增180万个蛋白质复合物结构 来自EMBL-EBI，AlphaFold数据库完成重大扩充，新增逾180万个蛋白质复合物预测结构，覆盖大量跨物种蛋白相互作用网络。这一更新极大丰富了结构生物学可用资源，为理解蛋白功能与设计靶向药物提供了前所未有的结构信息基础。研究者现在可以直接查询蛋白质-蛋白质相互作用界面的三维构型，加速机制研究与理性药物设计。 https://alphafold.ebi.ac.uk/ AI联合科学家加速药物发现管线 发表于 Nature Medicine 综述，系统回顾了AI辅助科研协作的最新进展，其中重点介绍了Insilico Medicine基于AI设计的TGF-β受体激酶抑制剂rentosertib从靶点发现到临床试验的全程AI参与案例。文章指出，AI作为"联合科学家"而非单纯工具的定位正在重塑新药研发范式，预计未来5年内AI辅助药物有望实现规模化临床验证。 https://www.nature.com/articles/s41591-025-03631-5 AI药物临床转化全景分析：173个项目进入临床 来源于行业分析报告，截至2026年初全球已有超过173个AI辅助发现的药物分子进入临床试验，其中I期临床成功率已达80-90%，显著高于传统药物研发基线。多个AI药物已进入II/III期，部分针对罕见病和肿瘤适应症的项目预计在2026-2027年内提交上市申请。这一数据首次以规模证明AI药物发现在临床转化阶段的系统性优势。 https://humai.blog/2025/03/27/ai-drug-discovery-clinical-analysis AI自驱动实验室实现纳米材料高通量自主发现 来自美国橡树岭国家实验室（ORNL），研究团队构建了一套完整的AI自驱动实验平台，结合机器人实验执行、贝叶斯优化和实时数据分析，在无人干预下对纳米材料合成参数空间进行系统性探索。该平台已发现数种具有优异光电性能的新型纳米材料，实验效率较传统人工方式提升约50倍，为材料科学和化学合成领域的自动化探索树立了新标杆。 https://www.ornl.gov/news/ai-self-driving-laboratory-nanomaterials三、抗体改造最新进展 逻辑门控三特异性巨噬细胞接合器精准激活肿瘤杀伤 发表于 Nature Biotechnology，研究团队开发了逻辑门控三特异性巨噬细胞接合器（TrME），同时靶向肿瘤细胞表面两个抗原及巨噬细胞上的激活受体，仅在两个肿瘤抗原同时表达时才触发巨噬细胞激活，实现类似"AND门"的精准识别。这种逻辑门控设计显著降低了对正常组织的脱靶毒性，并在多种实体瘤模型中展现出强效的抗肿瘤活性，为巨噬细胞接合疗法开辟了精准化新方向。 https://www.nature.com/articles/s41587-025-02592-3 DNA-药物偶联物实现逻辑门控条件性递送 发表于 Nature Biotechnology，研究者构建了以DNA适配子为"感应元件"的新型药物偶联平台，利用肿瘤微环境中的核酸酶或特定RNA序列作为"钥匙"解锁药物释放。这种DNA-药物偶联物（DDC）在正常组织中保持静默，到达肿瘤部位后经特异性触发实现高浓度局部释放，在乳腺癌和结直肠癌模型中显示出优于传统ADC的治疗窗口。 https://www.nature.com/articles/s41587-025-02598-x 双特异性纳米抗体-ADC靶向胰腺癌 发表于 Cell Reports Medicine，厦门大学夏宁邵团队将靶向EpCAM和EGFR的双特异性纳米抗体与毒素偶联，构建了命名为B6ADC的新型双特异性抗体-药物偶联物。在胰腺癌模型中，B6ADC通过同时结合两个靶点实现协同内化，有效载荷递送效率大幅提升，且对EpCAM或EGFR单阳性正常细胞的毒性显著降低。这一兼顾靶向特异性与递送效率的设计框架有望突破ADC在胰腺癌中疗效有限的困境。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00133-X 泛埃博拉病毒双特异性纳米抗体中和多种毒株 发表于 Nature Communications，研究者通过噬菌体展示技术筛选出能同时结合埃博拉病毒糖蛋白受体结合域（RBD）和膜融合区的两种纳米抗体，将其串联形成双特异性构型后，实现了对扎伊尔型、苏丹型、本迪布焦型等多种埃博拉病毒的广谱中和。双特异性设计不仅扩宽了保护谱，还通过双重表位结合显著提高了病毒逃逸屏障，为开发泛埃博拉治疗性抗体提供了清晰的工程化策略。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-57851-8 核酸-药物偶联物（NDC）临床转化综述 发表于 Cancer Nanotechnology，系统综述了核酸-药物偶联物（NDC）领域的最新研究进展，重点介绍了目前已进入临床试验的4个候选分子，覆盖siRNA偶联、miRNA偶联及适配子偶联等多种技术路线。综述梳理了NDC相比ADC的独特优势（如更低免疫原性、更灵活的连接化学），以及在肿瘤靶向递送中的技术挑战，为下一代偶联药物设计提供了系统性参考。 https://cancernanotechnology.springeropen.com/articles/10.1186/s12645-025-00294-x四、其他免疫分子的工程改造 共价蛋白药物平台：高通量筛选PD-L1拮抗剂与IL-18激动剂 发表于 Science，西湖大学党波波/周挺团队报道了一套高通量共价蛋白药物筛选平台，利用反应性半胱氨酸扫描结合质谱验证，系统识别蛋白质表面可被共价占据的功能性口袋。团队由此发现了共价PD-L1拮抗剂IB101和共价IL-18激动剂IB201——前者通过封闭PD-1结合界面阻断免疫抑制信号，后者则锁定IL-18活化构象增强NK/T细胞杀伤活性。这一平台将共价化学的精准性引入免疫调控蛋白领域，有望开辟一类全新的共价生物药。 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6034 三功能细胞因子（Trikine）工程改造综述 发表于 Nature Immunology，系统梳理了将IL-2、IL-15、IL-21等细胞因子的功能性模块拼接为三功能一体分子（Trikine）的工程化策略。Trikine在单分子层面同时提供增殖、持久性和效应分化信号，突破传统多细胞因子联用的拮抗效应和剂量限制问题。文章详细讨论了不同功能模块的排列组合原则、接头设计对各功能独立性的影响，以及当前Trikine在离体扩增和体内给药中的临床转化进展。 https://www.nature.com/articles/s41590-025-02110-8 CRISPRa筛选发现代谢物感应GPCR促进NK/T细胞肿瘤归巢 发表于 Nature Immunology，斯坦福大学团队利用全基因组CRISPRa激活筛选，系统鉴定了能够增强NK细胞和T细胞向肿瘤微环境主动归巢能力的G蛋白偶联受体（GPCR）。研究发现多个感应肿瘤代谢产物（如乳酸、琥珀酸）的GPCR在上调后显著促进淋巴细胞的迁移趋化，而这些分子在现有过继细胞疗法中普遍低表达。过表达关键GPCR的工程化NK细胞在实体瘤小鼠模型中表现出远优于对照的肿瘤浸润和杀伤效果。 https://www.nature.com/articles/s41590-025-02105-5 武装型溶瘤HSV联合CAR-T细胞治疗胰腺癌 发表于 Cell Death & Disease，研究者构建了携带免疫刺激分子的工程化溶瘤单纯疱疹病毒oHSV30，并探索其与靶向间皮素的CAR-T细胞联用治疗胰腺导管腺癌的协同效应。溶瘤病毒在裂解肿瘤细胞的同时释放携带的免疫激动剂，重塑肿瘤免疫微环境，为随后输注的CAR-T提供更有利的生存和杀伤条件。联合治疗在人源化小鼠胰腺癌模型中实现了显著的肿瘤消退，提示溶瘤病毒可作为过继细胞治疗的"环境预处理剂"。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07591-5本周重点文献详细介绍Science | 高通量共价蛋白药物平台：用"锁死构象"重新定义免疫调控药物 期刊：Science（2026年4月3日） 来源： 西湖大学基础医学院，党波波、周挺团队 背景与意义 共价药物是小分子药物领域的利器，通过与靶蛋白形成不可逆共价键，实现持久且高效的功能调控，已有多个成功临床案例（如奥希替尼、伊布替尼）。然而，这一策略在蛋白质/生物药领域的应用极为有限——主要原因在于蛋白质表面缺乏明显的"药物结合口袋"，且功能性共价位点难以系统识别。党波波/周挺团队此次的工作正是填补了这一关键空白。 核心方法 研究团队开发了一套名为"反应性半胱氨酸扫描（Reactive Cysteine Scanning, RCS）"的高通量平台：在目标蛋白表面系统性地逐位引入半胱氨酸突变，随后用含有不同电子亲核基团的小分子文库进行点击反应筛选，通过质谱高通量验证哪些位点被共价占据、占据后对蛋白功能产生何种影响。整个流程高度自动化，单个靶蛋白的全表面扫描可在数周内完成。 两大明星分子 基于上述平台，团队在两个重要免疫靶点上取得了突破性成果： 第一是共价PD-L1拮抗剂IB101。PD-L1是肿瘤细胞逃避T细胞杀伤的核心免疫检查点分子，现有抗PD-L1抗体（如阿替利珠单抗）通过竞争结合阻断PD-1/PD-L1轴。IB101是一个能与PD-L1蛋白表面特定半胱氨酸共价结合的小蛋白分子，结合后将PD-L1锁定在无法与PD-1结合的构象，功能抑制持续时间远超普通竞争性拮抗剂。体外及动物模型数据显示，IB101的T细胞功能恢复效率与抗体相当，但分子量仅为抗体的1/15，组织穿透性更强。 第二是共价IL-18激动剂IB201。IL-18是一种能强效激活NK细胞和T细胞的炎症性细胞因子，但天然IL-18在体内存在被IL-18结合蛋白（IL-18BP）中和的问题，导致临床疗效大打折扣。IB201通过在IL-18的IL-18BP结合界面引入共价修饰，使IL-18锁定在不能与IL-18BP结合、但仍能激活受体的活性构象，从根本上解决了IL-18被内源性拮抗剂"熄火"的问题。体外实验中，IB201激活NK细胞的能力是等摩尔野生型IL-18的数十倍。 创新价值与展望 这项工作的价值不仅在于两个具体分子，更在于它建立了一套通用的共价蛋白药物发现范式。与传统抗体或小分子药物发现路线相比，这一平台理论上可应用于任何具有表面暴露半胱氨酸或可工程化引入半胱氨酸的蛋白靶点，覆盖的靶点空间远大于传统酶活性位点依赖的小分子共价药物。对于免疫治疗而言，大量免疫调节蛋白（细胞因子、检查点分子、共刺激受体配体）都是潜在适用对象。 团队目前已将IB101和IB201推进至IND-enabling阶段，预计2027年申请临床试验。若该平台后续验证顺利，将在免疫肿瘤学和自身免疫疾病治疗领域催生一个全新的共价生物药子类别。  本报告由AI自动生成，基于2026-03-29至2026-04-05期间公开发表的科研文献整理。