A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Lirentelimab in Adult Subjects With H-1 Antihistamine Refractory Chronic Spontaneous Urticaria

This is a Phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of subcutaneous lirentelimab (AK002) in adult subjects with H-1 antihistamine refractory chronic spontaneous urticaria. Subjects who complete the randomized, double-blind, placebo-controlled treatment period may have the option to enroll in an open-label extension period and receive up to 6 doses of subcutaneous lirentelimab.

开始日期2022-10-26

申办/合作机构

Allakos, Inc.

NCT05155085

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Subcutaneous Lirentelimab in Adult Subjects With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis Inadequately Controlled by Topical Treatments

This is a Phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of subcutaneous lirentelimab (AK002), given every 2 weeks for 7 doses, in adult subjects with moderate-to-severe AD inadequately controlled by topical treatments. Subjects who complete the randomized, double-blind, placebo-controlled treatment period may have the option to enroll in an open-label extension period and receive up to 7 doses of subcutaneous lirentelimab.

开始日期2022-06-27

申办/合作机构

Allakos, Inc.

NCT05152563

/ Withdrawn临床3期

A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Tolerability, and Pharmacodynamic Effect of Subcutaneous AK002 in Subjects With Moderate to Severe Eosinophilic Gastritis and/or Eosinophilic Duodenitis

This is a Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy, safety, tolerability, and pharmacodynamic effect of subcutaneous lirentelimab (AK002), given monthly for 6 doses, in subjects with moderate to severe Eosinophilic Gastritis and/or Eosinophilic Duodenitis who have an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to standard therapies.

开始日期2021-12-01

申办/合作机构

Allakos, Inc.

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100 项与 Antolimab 相关的专利（医药）

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2026-02-01·Journal of Allergy and Clinical Immunology-In Practice

Systemic Treatments for Chronic Spontaneous Urticaria: Anti-IgE and Beyond

Review

作者: Saini, Sarbjit S ; Bernstein, Jonathan A ; Hsu, Florence Ida ; Chhiba, Krishan D

Chronic urticaria, which is divided into chronic spontaneous urticaria (CSU) and chronic inducible urticaria (CIndU), affects a significant percentage of the global population and carries a high burden of unmet medical need. Current standard of care includes nonsedating H1-antihistamines and omalizumab, which targets peripheral blood IgE and downregulates mast cell and basophil IgE receptors. However, omalizumab provides complete hive resolution in approximately 45% of patients and does not produce lasting remission. This review examines the clinical data for newly approved and emerging systemic therapies spanning IgE-based and non-IgE-based targeting strategies. The therapeutic landscape has expanded rapidly, and multiple mechanisms are under investigation. IgE-targeted approaches include omalizumab biosimilars, with CT-P39 having received Food and Drug Administration (FDA) approval. Dupilumab received FDA approval for H1-antihistamine-refractory CSU, supporting targeting type 2 cytokines, IL-4 and IL-13. Most recently, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi), remibrutinib, demonstrated significant reductions in Urticaria Activity Score over 7 days in phase 3 trials, leading to FDA approval. Newer c-Kit (cKit or KIT) inhibitors have also shown efficacy in CSU and CIndU, with barzolvolimab showing sustained efficacy post-treatment. Finally, other BTKi, Janus kinase (JAK) inhibitors, tyrosine kinase 2/JAK inhibitors, MRGPRX2 antagonists, and other novel mechanisms are advancing through clinical trials. Some drugs have been halted in development because of safety concerns, such as fenebrutinib (BTKi), THB001 (Larvol; c-Kit inhibitor), and EP262 (MRGPRX2 antagonist), whereas others, targeting the alarmin thymic stromal lymphopoietin (tezepelumab), the Th2 cytokine IL-5 (mepolizumab) and its receptor IL-5R (benralizumab), as well as lirentelimab (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 8 [Siglec-8]) and AK006 (Siglec-6), were halted because of lack of efficacy. However, these failed trials have provided informed insights into the relevant pathways for CSU pathogenesis and treatment. In summary, systemic therapies for CSU are maturing with multiple phase 3 programs targeting the IgE pathway and Th2 cytokines leading to recent approvals. This review will provide an overview of these recently completed and ongoing clinical studies investigating emerging IgE and non-IgE therapeutic options for CSU.

2025-11-01·ANNALS OF ALLERGY ASTHMA & IMMUNOLOGY

Emerging IgE and non-IgE targeted therapies for chronic urticaria

Review

作者: Chhiba, Krishan D ; Saini, Sarbjit S

Chronic urticaria affects a significant percent of the global population and carries a higher burden of unmet medical need. Current standard-of-care includes antihistamines and omalizumab, but omalizumab is not effective in all patients and has not been found to induce long-term disease remission. This review evaluates the diverse therapeutic pipeline spanning IgE-based and non-IgE-based mast cell targeting strategies, including recent clinical data. The therapeutic landscape has expanded rapidly with multiple mechanisms under investigation. IgE-targeted approaches include omalizumab biosimilars, with CT-P39 having received Food and Drug Administration (FDA) approval. Dupilumab received FDA approval for antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria supporting the targeting of type 2 cytokines, interleukin-4, and interleukin-13, in this disease. Bruton's tyrosine kinase inhibitors have promise, with remibrutinib receiving FDA approval and demonstrating significant reductions in UAS7 in phase 3 trials. c-Kit (c-Kit or KIT) inhibition with barzolvolimab demonstrates robust efficacy with sustained effects post-treatment. Finally, Janus kinase inhibitors, Mas-related G protein-coupled receptor X2 antagonists, and other novel mechanisms are advancing through clinical trials. Although some programs have been discontinued due to safety concerns or lack of efficacy such as fenebrutinib (Bruton's tyrosine kinase inhibitor), THB001 (c-Kit inhibitor), EP262 (Mas-related G protein-coupled receptor X2 antagonist), tezepelumab (anti-TSLP), and lirentelimab and AK006 (sialic acid binding immunoglobulin-like lectin-targeting agents), these studies have informed many of the other positive studies. In summary, in the last year, we have seen the chronic urticaria pipeline mature with multiple phase 3 programs and new approvals representing diverse mechanisms of action. Nevertheless, significant therapeutic gaps persist for omalizumab-refractory disease and chronic-inducible urticaria.

2025-08-01·Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology

Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025

Review

作者: Canalis, Silvia ; Costanzo, Giulia Anna Maria Luigia ; Taurisano, Giusi ; Ruffi, Maria Clara

Purpose of review:

This review addresses the clinical and biological complexities of hypereosinophilia (HE) and hypereosinophilic syndrome (HES), highlighting the need for improved diagnostic frameworks and therapeutic strategies. Due to the increasing recognition of HE and its potential for severe multiorgan involvement, a structured, multidisciplinary approach to diagnosis and management is essential for optimizing patient outcomes.

Recent findings:

Recent literature categorizes HE into hereditary, reactive, and neoplastic forms, with significant advancements in defining associated conditions and their pathophysiological mechanisms. Clinical manifestations range from asymptomatic eosinophilia to life-threatening complications involving the skin, lungs, gastrointestinal tract, heart, and nervous system. Corticosteroids remain the first-line treatment across most subtypes. Imatinib has shown high efficacy, particularly in patients with FIP1L1::PDGFRA fusion. However, therapeutic resistance and relapse still occur. Biologic therapies targeting interleukin (IL)-5 or its receptor, such as mepolizumab and benralizumab, have demonstrated promise in reducing eosinophils counts and preventing flare-ups. Additional agents under investigation include dupilumab and lirentelimab.

Summary:

The findings highlight the importance of accurate classification and tailored management of HE and HES, which are crucial for preventing organ damage and improving quality of life. Ongoing clinical trials and research will expand therapeutic options, clarify underlying mechanisms, and address current unmet needs.

项与 Antolimab 相关的新闻（医药）

2026-01-20

·信熹资本

信熹研究 | 解码免疫风暴——过敏性行业研究

本期信熹研究探讨过敏性疾病从基础机制到前沿疗法的系统性突破。报告首先剖析过敏的生物学核心，揭示Th2型炎症风暴及其上游“警报素”的关键驱动作用；进而梳理药物研发进展，从传统疗法到针对IgE、IL-4/IL-13、IL-5、TSLP等靶点的精准治疗，以及JAK、BTK抑制剂等新型干预策略；同时评估脱敏治疗（AIT）的临床路径与管理方案；最后展望以多靶点抑制剂、细胞耗竭技术和免疫记忆重置为代表的新一代治疗范式。一、过敏的生物学机制要理解药物研发的逻辑，必须先看懂过敏反应的微观战场。过敏并非单一症状，而是一场由多细胞、多因子参与的级联反应。图1 | 过敏反应机制（来源：网络） 1.1 | 核心轴线：Th2型炎症风暴过敏的本质是免疫系统对无害物质（过敏原）产生的过度反应，其核心驱动力是Th2（辅助性T细胞2型）通路的异常激活。启动阶段（致敏）：当过敏原（如花粉蛋白、尘螨）突破上皮屏障，抗原呈递细胞（DC细胞）将其摄取并呈递给初始T细胞。在IL-4等微环境诱导下，初始T细胞分化为Th2细胞。指挥阶段：活化的Th2细胞分泌核心细胞因子——IL-4、IL-5、IL-13。这三者被称为“过敏三剑客”：IL-4 & IL-13：诱导B细胞发生免疫球蛋白类别转换分化为浆细胞，从产生IgG转为产生IgE；同时破坏皮肤屏障功能（下调丝聚蛋白表达），导致“越痒越抓，越抓越漏”的恶性循环，IL-5：专门负责嗜酸性粒细胞（Eosinophils）的成熟、存活和募集。效应阶段：IgE抗体结合在肥大细胞（Mast Cells）表面的高亲和力受体（FcεRI）上。当再次接触过敏原时，过敏原交联IgE，导致肥大细胞瞬间“爆炸”（脱颗粒），释放组胺、白三烯、前列腺素等介质，引发红肿、瘙痒、支气管收缩等急性症状。活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞释放的生物活性介质在介导过敏反应中发挥不同的生物学效应。组胺：是一种小分子量的血管活性胺。组胺通过结合受体，发挥其效应功能。H1~H4等4种组胺受体分布于不同细胞，介导不同的效应。H1介导肠道和支气管平滑肌的收缩、小静脉通透性增加和杯状细胞黏液分泌增多；H2介导血管扩张和通透性增强，刺激外分泌腺的分泌。肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的H2则发挥负反馈调节作用，抑制脱颗粒。肥大细胞上H4具有趋化作用。细胞因子：IL-4、IL-13、IL-33在后期产生，可诱导并放大Th2应答，产生IL-4和IL-13促进B细胞产生IgE；lL-3 、IL-5、GM-CSF促嗜酸性粒细胞分化与活化；TNF-α参与全身过敏反应性炎症，增加血管内皮细胞黏附分子表达。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞表达CCR3，与嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF)结合，趋化和活化嗜酸性粒细胞，对嗜碱性粒细胞、Th2、单核-巨噬细胞和中性粒细胞也具有趋化作用。脂类介质：前列腺素D2(PGD2)和白三烯C4、D4、E4(LTC4、LTD4、LTE4)与平滑肌细胞和白细胞上的受体结合，促平滑肌收缩；白三烯使支气管平滑肌强烈而持久地收缩，也可使毛细血管扩张、通透性增加和黏膜腺体分泌增加。血小板活化因子(platelet activating factor， PAF)主要参与迟发相反应，使支气管平滑肌收缩，趋化和活化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和血小板等。酶类：蛋白酶切割纤维蛋白原、活化胶原酶引起组织损伤。糜蛋白酶可引起短暂的血管收缩、减少上皮基底液的分泌。组织蛋白酶G、羧肽酶和嗜酸性粒细胞胶原酶参与结缔组织基质的重塑。嗜酸性粒细胞过氧化物酶可刺激组胺释放。其他：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素具有神经毒性。主要碱性蛋白有刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化脱颗粒作用，此效应可被IL-3、IL-5和CM-CSF等增强。 1.2 | 上游开关：上皮来源的“警报素”（Alarmins）近年来的重大发现是，Th2反应并非起点。受损的上皮细胞（皮肤、气道黏膜）会率先释放一组细胞因子：TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）、IL-33、IL-25。它们被称为“警报素”，位于炎症级联反应的最顶端。它们可以直接激活先天淋巴细胞（ILC2），不依赖特异性抗原即可启动2型炎症。这解释了为什么有些哮喘患者IgE不高，但依然有过敏症状（非特应性哮喘）。阻断这一层级，意味着关掉了过敏反应的总水闸。临床上，过敏往往遵循“特应性皮炎（婴儿期） -> 食物过敏 -> 过敏性鼻炎 -> 哮喘（儿童/成人）”的演变规律。药物研发不再满足于治疗单一适应症，而是追求“异病同治”。例如，针对IL-4Rα的药物之所以能通吃皮炎、哮喘和鼻息肉，正是因为它阻断了贯穿整个过敏进程的核心通路。二、过敏药物的开发 1、传统过敏药物在过去的几十年里，过敏治疗主要依赖“老三样”：抗组胺药、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂。虽然它们是基础用药，但在面对中重度、复杂性过敏时，局限性日益凸显。表1 | 过敏药物分类（来源：信熹资本整理）传统疗法的最大痛点在于——它们要么是“撒胡椒面”式的全面压制（激素），副作用大；要么是“只堵枪眼”式的末端阻断（抗组胺），效果不彻底。 2、新机制与新药物：精准打击2型炎症风暴近年来的生物学突破发现，大多数过敏反应（特应性皮炎、哮喘、食物过敏）的核心驱动力是 “2型炎症通路”（Type 2 Inflammation）。新的药物研发思路不再是去堵下游的组胺，而是逆流而上，去阻断上游的“指挥官”细胞因子。核心的机制突破包括三大关键靶点： IgE（免疫球蛋白E）：过敏反应的“扳机”。它结合在肥大细胞表面，一旦遇到过敏原，就扣动扳机引发爆炸（脱颗粒）。 IL-4 / IL-13（白介素4/13）：2型炎症的“总司令”。它们指挥B细胞生产IgE，破坏皮肤屏障，引发瘙痒。 TSLP / IL-33（上皮细胞因子）：炎症的“警报器”。位于皮肤和黏膜最上层，一受到刺激就拉响警报，启动整个级联反应。 2.1 | 抗IgE通路 Omalizumab（奥马珠单抗）：结合游离IgE的Cε3结构域，阻断其与肥大细胞FcεRI受体的结合。注意，它不结合已结合在细胞表面的IgE，因此不会诱发过敏。2024年获批用于食物过敏的脱敏辅助治疗。技术逻辑是提高患者的过敏阈值，防止意外摄入导致的休克，而非治愈。下一代高亲和力抗体（Ligelizumab）：具有比奥马珠单抗高几十倍的亲和力，尽管亲和力高，但在慢性自发性荨麻疹的III期临床中未能表现出显著优于奥马珠单抗的疗效。这给业界的启示是：单纯提高亲和力可能触到了生物学效应的天花板，机制创新比参数优化更重要。 2.2 | 抗IL-4/IL-13通路：Th2的“双重封锁” IL-4和IL-13是免疫系统中的关键的T辅助细胞2型（Th2）细胞因子，在2型炎症反应（如过敏、哮喘）中起核心作用，它们共享一个共同的受体链(IL-4Rα)，因此可以同时被靶向，成为治疗自身免疫病和过敏性疾病的重要药物靶点，通过抑制它们的共同信号通路，来阻断炎症级联反应。 Dupilumab（度普利尤单抗）：度普利尤单抗是目前过敏领域的“药王”，2024年销售收入142亿美金，并且仍在不断攀升。从机制上来看，度普利尤单抗不结合IL-4或IL-13配体，而是结合IL-4Rα受体亚基。由于IL-4和IL-13信号传导都需要共用这个受体亚基，因此Dupilumab实现了“一石二鸟”，同时阻断了两个核心细胞因子。通过阻断IL-4和IL-13，它能有效控制这些炎症因子在特应性疾病（如过敏性皮炎、哮喘）中的病理作用。从特应性皮炎到哮喘，再到结节性痒疹、嗜酸性食管炎，其广谱性源于对Th2核心通路的精准卡位。适应症的拓展也不断提高度普利尤的天花板。 IL-13单靶点药物（Lebrikizumab, Tralokinumab）：竞争策略：理论上保留IL-4的功能可能对维持某些免疫防御有益，但在疗效上，目前尚未证明显著优于双靶点阻断。它们更多是在给药频率（如更长效）上寻找差异化。 2.3 | 抗IL-5通路：嗜酸性粒细胞的“定点清除” IL-5 可诱导嗜酸性粒细胞的成熟、激活和募集，引发由嗜酸性粒细胞造成的过敏性疾病。针对 IL-5 或者其受体 IL-5R，已有多款新药获批。优时比的瑞利珠单抗（IL-5）于 2016 年 3 月获批上市，用于治疗嗜酸性粒细胞哮喘（EA），针对哮喘适应症已进入 III 期临床； GSK 的美泊利珠单抗（IL-5）已获批CRSwNP、 EA、EGPA、哮喘 4 个适应症。阿斯利康的 Benralizumab 已获批 EA 与哮喘 2 个适应症，其针对CRSwNP 适应症已申报 NDA。 Mepolizumab / Reslizumab：直接结合IL-5配体，阻止其与受体结合。相当于切断了嗜酸性粒细胞的“粮草”。 Benralizumab（本瑞利珠单抗）：直接结合嗜酸性粒细胞表面的IL-5Rα受体。其Fc段经过岩藻糖基化修饰（Afucosylation），极大增强了与NK细胞CD16的结合力，诱导NK细胞直接杀伤嗜酸性粒细胞。这不仅是阻断信号，更是物理清除细胞，起效更快、更彻底。 2.4 | 上游TSLP通路：广谱的“截流闸” Tezepelumab：作用于上皮细胞来源的TSLP，是唯一不局限于Th2高表达人群的哮喘生物制剂。对于那些嗜酸性粒细胞不高、IgE也不高的“低Th2型”哮喘患者，Tezepelumab提供了唯一的生物药选择。这标志着过敏治疗从“表型驱动”向“内型（Endotype）驱动”的跨越。上述生物制剂在不同的领域内有各自的优势，但在给药方式上较为复杂，因此产业界也从未放弃对小分子的研发，小分子药物的研发重点在于“外用制剂技术”和“激酶选择性”。 2.5 | JAK抑制剂：细胞内的信号截断 JAK-STAT是细胞因子受体下游的关键信号通路。虽然 JAK 抑制剂覆盖了多个自免适应症领域，但在过敏疾病领域主要针对特应性皮炎（AD）进行布局。因此相较于口服JAK抑制剂安全性堪忧，外用制剂在这个领域有明显优势，但外用制剂既要保证药物穿透角质层进入真皮，又要防止药物大量吸收入血产生全身副作用（如血栓、感染风险），这需要极高的制剂工艺。目前获批的JAK外用制剂仅有Ruxolitinib。 2.6 | BTK抑制剂：肥大细胞的“静音键” 机制迁移：BTK不仅在B细胞中表达，也是肥大细胞FcεRI信号传导的关键激酶。直接抑制肥大细胞和B细胞内部的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）可以阻止肥大细胞脱颗粒。被认为是“慢性荨麻疹”和“食物过敏”的下一个重磅炸弹。它能让肥大细胞“哑火”，不再释放组胺，且没有JAK抑制剂那样的安全性担忧。三、脱敏治疗（AIT）过敏原特异性免疫治疗（AIT），俗称脱敏治疗，是在明确患者过敏原后，将过敏原制剂通过逐渐增量、反复给药的方式诱导机体免疫系统产生耐受，遏制过敏性炎症进展，从而改善患者症状。AIT是目前唯一可能改变过敏性疾病自然进程的对因疗法，兼具治疗和预防（例如可减少过敏性鼻炎发展为哮喘）双重意义。该疗法的有效性和安全性获国际认可，具备长期获益甚至达到临床治愈的效果。 3.1 | 患者是否适合AIT AIT成功的第一要素是“天时”，即患者是否适合AIT，实现精准患者选择是AIT首要关键。过敏原皮肤点刺试验（SPT）和血清特异性免疫球蛋白（Ig）E检测是筛选适合AIT患者的主要依据。然而，许多患者由于多重过敏反应或由于交叉反应物的存在而对多种过敏原致敏，这会阻碍对过敏原来源的识别、影响精准诊治。过敏原组分诊断（CRD）是通过天然纯化或重组表达的过敏原组分蛋白来识别引起过敏的特定组分的一种精准诊断技术，可避免过敏原粗提物非致敏成分的干扰，从而更好地将致敏与治疗相匹配，在优化过敏原规避方案和开展准确的AIT方面发挥重要作用。同时，CRD还有助于判断疾病严重程度、预测哮喘发生风险，从而可将患者进一步分层，预警潜在的治疗风险，提升AIT的安全性。近年来，CRD愈加趋向于集成化、自动化和国产化，目前国内外常用的检测方法包括荧光免疫法、免疫固相过敏原芯片法、蛋白芯片法、纳米磁微粒化学发光免疫分析法以及免疫捕获法等。 3.2 | 治疗方案选择 AIT成功的第二要素是“地利”，即治疗方案能否起效。目前AIT的给药途径和方案正不断优化，皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）两种主流免疫疗法的疗效得到越来越多强有力的证据支撑。新兴给药途径展现出巨大潜力，过敏原淋巴结内注射免疫治疗通过超声引导直接注射至淋巴结，产生免疫应答，目前治疗过敏性鼻炎的临床研究多采用3次注射，总疗程2个月，短期疗效与SCIT相当且安全性良好。表皮免疫治疗采用贴片形式，在牛奶、花生等食物过敏中显示出良好的有效性和安全性。皮内、鼻内及口服等途径也在探索中。在给药方案方面，常规AIT需3年疗程，而加速免疫治疗方案作为一种缩短AIT剂量累积阶段的创新方法，能更快地达到维持剂量阶段，从而减少患者的就诊次数和治疗时间，主要包括集群治疗和冲击治疗等多种形式。目前，加速免疫治疗在提高疗效和患者便利性方面具有明显优势，但其长期安全性和适用范围仍在进一步研究和优化。过敏原制剂（也称过敏原疫苗）的质量直接影响AIT的疗效。理想的制剂应具备含量稳定、纯度高、特异性强的特点，以诱导安全持久的免疫应答。传统制剂采用天然过敏原提取物，虽经标准化处理，但仍存在纯度和稳定性不足的问题。随着生物技术的进步，新型制剂研发聚焦两个方向：一是应用新型佐剂（如脂质体、Toll样受体（TLR）激动剂等），通过纳米技术增强靶向递送和免疫原性；二是采用基因工程技术改造过敏原结构，包括重组过敏原和合成肽段疫苗。这些新型制剂具有纯度高、稳定性好、易于生产等优势，但尚需更多大样本和高质量的临床试验证据。 3.3 | 患者的长期管理 AIT成功的第三要素为“人和”，即能否实现患者长期安全有效的管理。数字化医疗技术正在革新过敏性疾病的管理模式。移动健康技术通过短信、电话、自动语音应答、移动应用程序等多种形式，为过敏患者提供全方位的疾病管理支持。例如，全球应用的“移动气道监测网（MASK）”平台，作为一款智能化的过敏日记系统，已在23个国家和地区投入使用，帮助患者记录日常症状、用药情况及过敏原暴露信息，并定期评估疾病对生活质量的影响。在中国，基于应用程序（APP）和微信小程序的移动医疗解决方案快速发展，涵盖症状监测、复诊提醒和远程随访等功能，显著提升了AIT的依从性和疗效。值得注意的是，在推进数字化管理的同时，必须高度重视患者数据安全和隐私保护。展望未来，将临床决策支持系统与移动平台深度整合，有望实现更精准的患者分层管理、个性化治疗方案制定和智能化治疗决策，同时通过高质量的健康教育和自我管理指导，帮助患者建立长期有效的疾病控制机制。这一发展趋势不仅为患者带来更高效、个性化的治疗选择，也标志着AIT正向着更精准、安全和便捷的方向持续进步。四、新机制与新靶点的突围针对Dupilumab等现有药物无效的“难治性”患者，研发正向更底层的细胞生物学机制迈进。 4.1 | 新型三功能抑制剂 Excellergy由Red Tree Venture Capital于2021年创立，总部位于加利福尼亚州帕洛阿尔托，正在开拓一种新的治疗类别，旨在完全控制过敏性疾病。基于斯坦福大学Ted Jardetzky教授和瑞士伯尔尼大学Alexander Eggel教授在IgE与其受体结构结合方面的科学进展，该公司开发了一系列三功能ECRI，这些ECRI利用了成熟的IgE药理学，同时超越了目前的限制，目标是重新定义多种过敏性疾病的标准疗法。这类新的ECRI采用了一种三功能作用机制：（1）快速去除肥大细胞和嗜碱性粒细胞上与FceRI结合的IgE，而不会触发这些细胞的激活；（2）提供有效的、高亲和力的游离IgE中和；（3）加速FceRI表达的下调。与现有的批准治疗相比，这三种功能同步作用，有可能在更广泛的患者群体中实现更快的起效和更完全的过敏控制。 4.2 | 细胞耗竭技术：物理清除致病细胞 KIT (CD117) 抑制剂，KIT受体是肥大细胞生存的绝对依赖因子。抗KIT单抗不仅抑制其活化，更能导致组织驻留型肥大细胞的凋亡和耗竭。在慢性诱导性荨麻疹的临床数据中，Barzolvolimab展现出了惊人的完全缓解率。这证明了“细胞耗竭”策略在过敏领域的巨大潜力。 Barzolvolimab是一种靶向肥大细胞上 c-KIT 受体的单克隆抗体，能有效耗竭肥大细胞群。相较于仅阻断下游介质的前代药物，这是一种全新的治疗策略。在Barzolvolimab的二期临床实验中，与安慰剂组相比，150 毫克和 300 毫克剂量组的 UAS7 评分均显著降低。值得注意的是，至第 12 周时，150 毫克组和 300 毫克组分别有 38%和 51%的患者达到完全缓解（UAS7 评分=0）。超过 35%的患者在最后一次给药后 28 周仍维持完全缓解状态，这凸显了巴佐伏利单抗潜在的疾病修饰效应。在安全性方面，同样表现良好，在第 76 周时，40%至 48%的患者皮肤病生活质量指数评分低于 1 分，表明该药物未对生活质量造成影响。睡眠质量、焦虑及压力水平均有改善，有效减轻了阵发性荨麻疹的整体负担。该药物在未接受奥马珠单抗治疗及既往治疗人群中均展现出相当疗效，填补了生物制剂难治性患者治疗领域的重大空白。 Siglec-8 激动剂，Siglec-8是仅表达在嗜酸性粒细胞和肥大细胞表面的抑制性受体。与传统的阻断抗体不同，这是一种激动型抗体（Agonist Antibody）。它结合受体后，会向细胞内传递“死亡信号”，诱导嗜酸性粒细胞凋亡，并抑制肥大细胞脱颗粒。 Siglec-8激动抗体lirentelimab（AK002）是一款非岩藻糖基化的人源化IgG1单克隆抗体，可特异性激活抑制性受体Siglec-8，能够耗竭嗜酸性粒细胞并抑制肥大细胞的活化，从而治疗嗜酸性炎症疾病。体外和体内研究表明，lirentelimab可以抑制多种肥大细胞活化模式，包括IgE/FcεRI、 IL-33/STL2、Substance P/MRGPRX2和TLR3。人体临床研究中，lirentelimab显著减少血液和组织中的嗜酸性粒细胞。基于lirentelimab此前在临床前和早期临床的优异数据，以及lirentelimabz治疗嗜酸性胃炎/十二指肠和嗜酸性粒细胞性食管炎（EG/EoD）的失败，Allakos公司对lirentelimab在治疗荨麻疹和特异性皮炎上寄予厚望。除了传统的静脉注射制剂，Allakos公司还开发了lirentelimab的皮下制剂。 2024年1月16日，Allakos宣布核心管线Siglec-8激动抗体lirentelimab在治疗特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹的2项关键试验中，均未达到主要终点。尽管在嗜酸性胃肠炎的临床试验中遭遇波折（症状改善不显著尽管细胞数下降），但这提示我们：组织中的细胞数量减少并不等同于组织功能的完全恢复，可能涉及更复杂的组织修复机制。 4.3 | 免疫检查点干预：重置免疫记忆 OX40/OX40L 通路：OX40是T细胞的共刺激分子。阻断OX40-OX40L相互作用，可以阻止致病性Th2细胞的克隆扩增，并诱导记忆T细胞的凋亡。 Amgen的Rocatinlimab和Sanofi的Amlitelimab均靶向OX40L。作为一种人源化IgG1抗体，Rocatinlimab通过抑制OX40信号通路来减少病理性T细胞，从而重建免疫平衡。ROCKET-IGNITE和ROCKET-HORIZON研究分别在19个国家内进行了为期24周的临床试验，研究对象为近1500名至少患有一年中重度特应性皮炎的成人患者。这些试验纳入了过去对其他疗法无明显应答的患者，反映了更加真实的患者人群状况。试验结果表明，24周后，rocatinlimab组的患者在湿疹面积和严重程度指数（EASI）改善以及总体评估评分上均显著优于安慰剂组。IGNITE研究中，高剂量组和低剂量组的EASI-75应答率分别达到了42%和36%，而安慰剂组仅为13%。而在HORIZON研究中，高剂量组的EASI-75应答率为33%，显著高于安慰剂组的14%。在多项次要终点中，rocatinlimab同样表现出色，包括瘙痒减轻、皮肤疼痛改善及生活质量提升等指标。这说明，该药不仅在主要病症的改善上有显著效果，还在整体生活质量的提升中发挥了积极作用。与阻断IL-4/13（停药即复发）不同，靶向OX40有望实现“长效缓解”。即在疗程结束后，由于致病性记忆T细胞被清除，患者可能在相当长一段时间内不再复发。这是目前特应性皮炎领域最令人兴奋的“治愈性”探索。总结来看，过敏药物的开发主要是几个方向： 1. 靶点上移与下潜：从中游的细胞因子（IL-4/5/13）向更上游的警报素（TSLP/IL-33）和更底层的细胞生存信号（KIT/Siglec-8）扩展。 2. 机制从阻断到清除：从单纯的中和信号，转向利用ADCC效应或诱导凋亡来物理清除致病细胞，追求更深度的缓解。 3. 治疗目标的升维：从控制症状（Symptom Control）向疾病修饰（Disease Modification）和免疫重塑（Tolerance Induction）迈进，最终目标是实现“临床治愈”。五、结语过敏医药行业正处于一个技术爆发的黄金时代。随着对免疫网络认知的颗粒度不断精细化，未来的药物将不再是千人一面的“广谱抗炎”，而是基于生物标志物（Biomarker）的精准免疫调节。对于研发机构而言，谁能掌握“细胞耗竭”和“免疫重塑”的核心技术，谁就掌握了下一代过敏治疗的王座。 END 延伸阅读信熹洞见 · 研究信熹研究 | 老战略探索新战场：大分子前药在肿瘤免疫治疗领域的研究信熹研究 | in vivo CAR-T的进展与展望信熹研究 | TCR蛋白药物研究报告信熹研究 | 房颤消融行业研究信熹研究 | 激光行业研究报告信熹研究 | 眼动追踪技术研究报告信熹研究 | 变焦眼镜行业研究报告信熹研究 | 遥感行业研究报告信熹对话信熹对话 | 中昊芯英杨龚轶凡：打造后摩尔时代的TPU国产“芯”势力信熹对话 | 陈熹博士：坚守长期主义，寻求“内生成长” 信熹对话 | 李蔚林：解码从合规“守门人”到战略“协同者”的非线性成长信熹对话 | 禾元生物创始人杨代常：以稻为媒，创生奇迹信熹对话 | 赵姝：从“兵荒马乱”到“精耕细作”，“一号员工”的跨界转型之路信熹伙伴信熹伙伴 | 祝贺禾元生物科创板上市信熹伙伴 | 兆芯科创板IPO申请获受理信熹伙伴 | 信熹资本领投谱域科技、震巽科技信熹伙伴 | 祝贺九目化学成功挂牌新三板创新层信熹伙伴 | 睿跃生物通过反向并购赴美国纳斯达克上市信熹伙伴 | 祝贺国际复材创业板成功上市北外滩科创会客厅科创会客厅 | 商业航天新时代下的机遇和挑战科创会客厅 | 中美竞争下的先进封装突围战科创会客厅 | 硬科技突围：从芯片到场景，AI的商业临界点科创会客厅 | 如何进行科技创新和构建技术竞争力科创会客厅——走进大湾区 | 光子技术与机器人

2026-01-04

·皮科Online

慢性自发性荨麻疹治疗进展

自发性风团和（或）血管性水肿反复发作超过6周以上，且每周发作至少两次者称为慢性荨麻疹，根据有无特定诱发因素，慢性荨麻疹分为CSU和慢性诱导性荨麻疹。CSU在慢性荨麻疹（chronic　urticaria，CU）占比约60%～90%。CSU导致的瘙痒和风团，常严重影响患者的生活质量，根据张建中等的调研数据显示，约57%的患者因CSU导致心理疾病，其中最常见的为睡眠障碍和焦虑。除此之外，CSU常合并过敏性鼻炎或结膜炎、湿疹、哮喘等过敏性疾病，给社会和个人造成沉重的负担。目前国内外指南均推荐标准剂量、联合使用或加量的二代抗组胺药为CSU治疗的首选，但是仍有42.2%的患者病情在二代抗组胺药治疗1年后未得到有效控制。近年来，奥马珠单抗的联合应用使这部分患者病情得到有效的缓解。随着对CSU发病机制认识的不断深入，越来越多的新药和治疗手段不断涌现，本文就CSU的治疗进展作一综述。发病机制 CSU的发病机制复杂，目前认为是一种由肥大细胞驱动的疾病。组胺和其他介质如血小板活化因子（Platelet-Activating Factor，PAF）和肥大细胞释放的其他细胞因子，会导致血管扩张和血浆外渗、感觉神经激活以及炎症细胞招募，从而参与CSU的病理生理过程。除此之外，嗜碱性粒细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞、中性粒细胞也参与疾病的发生发展。目前已知Ⅰ型和Ⅱb型两种自身免疫反应参与肥大细胞的活化，即针对自身抗原的IgE抗体和针对IgE及其受体的IgG自身抗体。除此之外，凝血级联反应和补体系统、神经免疫因素、维生素D和药物、遗传学因素、脂肪因子、肠道菌群等也与CSU的发生发展密切相关。针对这些发病机制，我们可特应性的阻断其相关酶或特异性受体，如表达在肥大细胞上的补体C5a受体、可由神经末梢释放的神经肽P物质、神经激肽A等激活的Mas相关G蛋白偶联受体X2等，从而阻止进一步的炎症反应。近年来研究还发现，布鲁顿酪氨酸激酶（Brutont　yrosine　kinase，BTK）作为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和B细胞炎症反应的关键调节因子，在CSU病理生理中起着重要的作用，因此选择性抑制BTK以及BTK上游的相关酶如脾酪氨酸激酶，可抑制肥大细胞等相关效应细胞的活化。同时，CSU也被认为是一种2型炎症反应，针对促进2型炎症的细胞因子如胸腺基质淋巴生成素的靶向抑制，可减轻CSU的炎症反应。这些都可作为CSU治疗的潜在靶点。治疗治疗现状标准剂量的第二代抗组胺药作为CSU的一线治疗，在使用标准剂量的第二代H1抗组胺药治疗1~2周后症状仍得不到有效控制时，推荐增加药物剂量至2~4倍进行治疗。在某些情况下，也可以考虑联合第二种二代H1受体拮抗剂或其他药物，如H2受体拮抗剂，既往指南还提到可联合白三烯受体拮抗剂。对病情仍未得到控制的患者，推荐使用奥马珠单抗300mg/4周治疗。真实世界的研究显示，CSU对奥马珠单抗应答率超过90%。其他可选择的三线药物还有环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、羟氯喹、氨苯砜、雷公藤、糖皮质激素等。治疗进展生物制剂 1.布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Remibrutinib，Fenebrutinib，Rilzabrutinib） BTK是一种参与FcεRI介导的肥大细胞活化、嗜碱性粒细胞信号传导和B细胞功能的酶。BTK抑制剂可通过阻断胞内活化性信号分子减少CSU效应物质的合成和释放。Remibrutinib是一种新型的口服共价BTK抑制剂，对与CSU有关的BTK具有高选择性和效力。一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探寻Ⅱb期临床研究中发现，Remibrutinib在整个剂量范围内治疗CSU有效，具有快速起效和良好的安全性。 Fenebrutinib是一种高选择性、可逆的口服BTK抑制剂，一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究显示，在第8周时，每天两次200mg和每天150mg的Fenebrutinib组与安慰剂组相比，UAS7出现剂量依赖性改善，完全缓解患者比例分别达到了25%和39%，而安慰剂组这个比例为4%。BTK抑制剂rilzabrutinib的有效性和安全性目前正在Ⅱ期临床试验。 2.抗IgE单克隆抗体（Ligelizumab、UB221） Ligelizumab是一种新型人源化单克隆抗IgE抗体，它比奥马珠单抗更高的亲和力与IgE结合。 LigelizumabIIb期的临床研究结果显示，在12周时，高达44%的CSU患者的症状完全控制，相比于奥马珠单抗的26%，Ligelizumab显示出更优的效果。但其三期临床试验效果不及奥马珠单抗。UB221是一种与CD23结合的抗IgE单克隆抗体，可下调CD23介导的IgE产生。它同样有比奥马珠单抗更高的IgE亲和力，目前还在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 3.脾酪氨酸激酶抑制剂（GSK2646264）脾酪氨酸激酶（Spleent　yrosine　kinase，SYK）通过IgE信号通路介导过敏原诱导的肥大细胞脱颗粒，SYK抑制剂可导致IgE-FCεR1α复合物激活后的信号级联减少，从而导致肥大细胞释放的介质减少。在一项研究灌注或局部给药GSK2646264对IgE介导的肥大细胞组胺释放的影响的离体人皮肤细胞实验中发现，GSK2646264可显著抑制IgE诱导的组胺释放，并呈剂量依赖性。一项评估GSK2646264在健康志愿者、冷性荨麻疹和CSU患者中的Ⅰ期研究发现，该药耐受性良好，但由于招募的CSU患者数量较少，无法得出关于荨麻疹活动评分变化的结论。 4.抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-8抗体（Lirentlimab）唾液酸结合免疫球蛋白样凝集（Sialic　acid-binding　immunoglobulin-like　lectin，Siglec）-8是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上选择性表达的抑制性受体。它可通过与多种活化受体和关键信号分子的相互作用，在控制肥大细胞激活方面发挥核心作用。Lirentlimab是一种人源Siglec-8抗体，正在研究用于治疗涉及肥大细胞和嗜酸性粒细胞的过敏性和炎症性疾病。一项开放标签的Ⅱa期临床试验中，在奥马珠单抗初治和奥马珠单抗难治性CSU患者中，第22周时疾病活动度下降（平均UAS7变化分别为-73%和-47%），UAS7缓解率（≥降低50%）分别为77%和45%。这提示Lirentlimab在CSU的治疗中具有较好的前景。 5.CRTH2拮抗剂（AZD1981）表达于Th2细胞上的趋化受体同源分子（chemoattractant　receptor　homologous　molecule　expressed　on　Th2cells，CRTH2）是一种前列腺素D2（PGD2）受体，表达于嗜碱性细胞、嗜酸性细胞和部分Th2细胞上。肥大细胞释放的PGD2通过与CRTH2结合，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化。AZD1981是一种口服的选择性、可逆性的CRTh2拮抗剂。一项单中心、随机、安慰剂对照研究显示，在治疗阶段，安慰剂组和治疗组荨麻疹活动度评分均有下降，但在治疗阶段结束后两组同时予以2周安慰剂洗脱，在洗脱期结束后，AZD1981组的荨麻疹活动度评分较安慰剂组显著降低。此外，AZD1981还有效抑制PGD2介导的嗜酸性粒细胞形状改变，改变循环嗜酸性粒细胞的数量。 6.抗KIT单克隆抗体（巴佐利单抗） KIT受体及其配体干细胞因子（stem　cell　factor，SCF）是肥大细胞分化、成熟和凋亡的重要调节因子。巴佐利单抗是一种人源化抗体，可抑制SCF激活KIT。一项正在进行的I期临床试验结果显示，接受静脉注射巴佐利单抗治疗的CSU患者在第8周时，荨麻疹活动评分出现剂量依赖性改善。另一项纳入41例荨麻疹患者的开放标签试验结果显示，接受一剂静脉注射巴唑利单抗（3mg/kg），随访12周后，患者耐受性良好，能显著、快速、持久地消耗皮肤肥大细胞和循环胰蛋白酶，显著改善疾病控制和生活质量。然而，目前仍然缺乏超过12周的长期安全性数据。 7.抗胸腺基质淋巴生成素单克隆抗体（Tezepelumab）胸腺基质淋巴生成素（thymic　stromal　lymphopoietin，TSLP）是一种促进Th2型炎症的细胞因子。研究表明CSU患者血清TSLP水平升高，提示其在CSU发病机制中发挥作用。Tezepelumab是一种人单克隆抗体，可阻断TSLP的活性，已在美国被批准用于哮喘和嗜酸性粒细胞疾病。一项评估tezepelumab、奥马珠单抗和安慰剂在成人CSU患者中的疗效的II期临床研究目前正在进行中，但尚未发表结果。辅助治疗 1.自体血清治疗自体血清治疗（autologous　serum　therapy，AST）是一种简单的体内皮内临床疗法，可使CSU患者对其血液循环中表达的促炎信号产生耐受/脱敏反应。因为它是由患者自身血液循环产生的，所以没有排斥反应或疾病传播的风险。最近一项自体血清治疗（ast）治疗（+ve）和（-ve）CSU患者的安全性和有效性比较研究纳入了200例（自体血清治疗+ve和-ve）CSU患者，在不同的时间间隔（从基线到第8周）给予自体血清治疗结果显示，在第4、8、12周的随访中，两组患者的UAS7和DLQI评分均出现明显下降（自体血清治疗阳性和自体血清治疗阴性），这表明无论自身反应性如何，AST在两组均有良好的疗效。 2.光疗多项研究表明NBUVB在CSU中的有效性，但确切机制尚不清楚。NBUVB对全身免疫应答、NK细胞活性、淋巴细胞增殖以及Th1和Th2细胞因子的产生具有抑制作用。 Sheikh等人的研究表明，NBUVB可以作为CSU患者抗组胺药的有效辅助治疗。联合使用比单独使用抗组胺药更能降低UAS评分。 3.粪便菌群移植肠道微生物群的失衡被认为是几种慢性疾病（包括炎症性肠病和代谢性疾病）的发病机制之一。一项研究通过宏基因组测序和短链脂肪酸代谢组学来评估人类CSU粪便微生物移植、肺炎克雷伯菌、人玫瑰菌和体内代谢物的影响。研究发现CSU患者肠道菌群多样性低，短链脂肪酸含量低，但肠道肺炎克雷伯菌含量高，与血液短链脂肪酸水平呈负相关，与疾病活动性高有关。这揭示了肠道菌群与CSU之间的联系。一项随机临床试验对益生菌治疗CSU疗效进行了评估，干预组给予抗组胺药（西替利嗪）和益生菌（femilac胶囊），对照组给予抗组胺药（西替利嗪）和安慰剂，每天两次，连续8周。治疗第8周时，两组患者UAS7问卷平均得分均降低，且干预组分明显高于对照组，但生活质量差异无统计学意义。该研究结果表明，益生菌与抗组胺药联合使用可显著改善荨麻疹的活动性，但不能改善患者的生活质量。另一病例报道为伴有腹痛和食物过敏的荨麻疹患者，经过多次供体和多疗程的粪便微生物群移植治疗，其症状得到了完全和持续的改善。粪便菌群移植已成为治疗CSU的有前景的治疗策略。小结目前，国内外针对CSU发病机制和新型药物的研究正处于快速发展阶段，也有许多新疗法正在临床试验阶段，我们期待更多针对不同靶点的新药和治疗新手段出现，为CSU的治疗提供更多更有效的治疗手段。但也需要更多的研究来评估这些新兴药物和治疗方式的有效性和安全性。参考文献： [1] 周思婕,周培媚.慢性自发性荨麻疹治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2025,41(04):298-302. 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2025-11-27

·临床医学研究与实践杂志

【优文荐读】1例嗜酸性粒细胞性胃肠炎患儿的治疗体会

欢迎关注《临床医学研究与实践》杂志本文引用杨馨郁,陈颢予,蒋成鹏.1例嗜酸性粒细胞性胃肠炎患儿的治疗体会[J].临床医学研究与实践,2025,10(33):8-10,17. 作者简介杨馨郁（1995— ），女，甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院儿童消化二科主治医师。研究方向：儿童消化系统疾病。甘肃省妇幼保健协会儿童疾病与保健分会消化学组秘书。通讯作者简介蒋成鹏（1979— ），男，副主任医师，学士。研究方向：小儿消化系统疾病。甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院儿童消化二科主任，中国医师协会儿科医师分会消化内镜学组委员，福堂儿童医学中心消化内镜专业委员会委员，甘肃省妇幼保健协会儿童疾病和保健分会消化学组组长，甘肃省消化内镜专业委员会委员。 1例嗜酸性粒细胞性胃肠炎患儿的治疗体会杨馨郁，陈颢予，蒋成鹏* （甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院，甘肃兰州，730050）摘要嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EGE）是一种儿童少见的慢性消化系统疾病，以胃肠道嗜酸性粒细胞浸润为特征，主要表现为腹痛、腹泻、呕吐、胃肠胀气、消化道出血、生长发育迟缓，部分患儿有食物过敏病史。该病以膳食疗法、药物治疗为主。EGE诊断较困难，容易复发，需进行规范治疗及随访。本文回顾性分析了1例EGE患儿（经规范化治疗，患儿获得良好转归）的临床资料，结合相关文献，总结该病的临床特点、诊断方法、治疗方法和效果，以期为该类患儿的临床诊疗提供参考。关键词：嗜酸性粒细胞性胃肠炎；儿童；临床特点；病例报告前言嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis, EGE）是嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病（eosinophilic gastrointestinal disorders, EGIDs）中一种少见的类型，以胃肠壁嗜酸性粒细胞浸润为特征[1]。EGE可发生在任何年龄段，5岁以下儿童患病率最高[2]。目前我国关于EGE的研究多为个案报道或小型病例研究，尚无确切的发病率[3-4]。病变可累及整个消化道，儿童时期病变尤以小肠受累多见。根据临床表现、实验室检查、影像学、内镜和组织学检查判断损伤的严重程度，可将EGE分为轻度、中度、重度和合并症4种类型，临床可依据严重程度分型指导患者治疗策略的选择[5]。EGE严重者可影响儿童生长发育及远期生活质量，因此早诊断、早治疗是儿科临床医师面临的挑战。由于该病的临床表现、辅助检查等缺乏特异性，病理诊断标准不规范，临床诊断较困难。本文报道1例EGE的临床资料，通过对该患儿的临床资料进行分析，以期为儿科临床医师就该类患儿的诊疗提供参考。 1 病历资料患儿，男，2个月21 d，主因“间断腹泻2个月，便血10 d”于2024年5月13日入院。患儿入院前2个月无明显诱因出现腹泻，排黄色稀糊状便，无黏液及脓血，5~6次/d，无发热、腹胀、哭闹等症状，家属予“益生菌”口服1月余（具体不详），症状无缓解。我院门诊完善过敏原检测免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）提示牛奶、鸡蛋阳性，考虑食物不耐受，经验性更换“深度水解蛋白奶粉”治疗1个月，患儿腹泻无明显缓解。入院前10 d出现便血，为少量血丝混于大便中，可见黏液，5~6次/d，门诊以“便血”收住，病程中患儿神志清，精神可，纳奶欠佳，饮食及睡眠一般，小便正常，体重生理性增长。患儿系G2P2，足月顺产，出生体重2 700 g，既往体健，生后母乳喂养1个月，便血后更换深度水解蛋白奶粉喂养至今，父母均体健，13岁哥哥既往有过敏性鼻炎病史。查体：体温37.1 ℃，心率123次/min，呼吸28次/min，体重6.3 kg，神志清，精神可，前囟平软，眼眶无凹陷，哭时有泪，全身皮肤弹性可，四肢散在皮疹，突出于皮肤表面，压之不褪色，口唇黏膜红润，毛细血管充血时间<3 s，心音有力，律齐，未闻及杂音，双肺呼吸音粗，对称，未闻及干湿性啰音，腹部平软，肠鸣音6次/min，无胃肠型及蠕动波，肝脾肋下未扪及包块，四肢肌力、肌张力正常，原始反应引出。入院后查血常规白细胞计数10.14×109/L，嗜酸性粒细胞百分比7.5%，嗜酸性粒细胞计数0.75×109/L，血红蛋白114 g/L，血小板计数541×109/L，C反应蛋白0.31 mg/L。粪常规：红细胞3~5个/高倍镜视野（high power, HP），白细胞0~2个/HP，隐血（+）。尿常规未见明显异常。血气分析提示：pH 7.437，碱剩余-8.0 mmol/L，乳酸3.32 mmol/L。过敏原检测：总免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）23.47 IU/mL。尿乳糖不耐受试验：乳糖不耐受。肝功、肾功、血脂、心肌酶、凝血功能未见异常，粪便培养、粪便轮状病毒、粪便腺病毒均阴性。腹部B超未见异常，胃肠道B超示腹部肠管积气较重。初步诊断：①消化道出血；②肠胀气；③代谢性酸中毒；④乳糖不耐受。予以益生菌调节肠道微生态，深度水解蛋白配方奶粉喂养，热卡67 kcal/kg，患儿仍有腹泻、便血，大便6~7次/d，少许血丝混于大便中，无呕吐及腹胀，患儿腹泻时间长，间断便血，考虑过敏性肠炎，可尝试升阶梯更换氨基酸奶粉喂养，但患儿年龄小，深度水解蛋白喂养耐受差，家属拒绝经验性更换氨基酸奶粉喂养。为避免漏诊及误诊，5月14日完善肠镜检查，升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠黏膜弥漫性水肿糜烂，广泛表浅溃疡，上覆薄白苔，黏膜质脆，可见自发性出血，各肠段均可见大量痘疹样隆起，内镜窄带成像术（narrow band imaging, NBI）染色下可见大量靶型红斑（降结肠、乙状结肠各留取黏膜组织1块送病理检查）（图1）。活检结果提示：（降结肠1块）大肠黏膜、隐窝结构大致正常，黏膜及黏膜下层轻度水肿，局灶黏膜缺失糜烂，肠黏膜内炎性细胞增多，伴嗜酸性粒细胞聚集成小片，嗜酸性粒细胞87个/HP；（乙状结肠1块）大肠黏膜、隐窝结构大致正常，黏膜及黏膜下层轻度水肿，局灶黏膜缺失，肠黏膜内炎性细胞增多，淋巴组织增生，嗜酸性粒细胞36个/HP（图2）。至此，该病例特点进一步明确：2月龄患儿，慢性病程，反复腹泻、便血，深度水解奶粉喂养症状缓解不明显，肠镜检查大量痘疹样隆起、周围黏膜充血、部分黏膜伴糜烂，活检结果提示大量嗜酸性粒细胞浸润；结合病例特点明确诊断：①EGE；②消化道出血；③肠胀气；④代谢性酸中毒；⑤乳糖不耐受。明确诊断后更换氨基酸奶粉喂养，患儿大便1~2次/d，再无血丝，好转出院。出院后继续随访，患儿氨基酸奶粉喂养，偶有湿疹，可自行消退。大便1~2次/d，偶有绿便，再无血丝。6月龄添加纽康特米萃米粉，逐步添加辅食以及降阶梯至低敏配方深度水解奶粉喂养、适度水解奶粉喂养，现已过渡至普通配方奶喂养，现患儿1岁，生长发育良好，体重10.0 kg，身高78 cm。 2 讨论 EGE是一种少见的胃肠道疾病，以胃肠道某些部位弥漫性或局限性嗜酸性粒细胞浸润为特征。病因及发病机制尚不明确，对食物抗原的过敏反应可能是其发病机制之一。EGE可发生于任何年龄，人群总体患病率约5.1/10万，儿童的患病率高于成人[6]。我国儿童EGE的发病年龄为2个月至16.5岁，中位年龄9.2岁[6]。依据胃肠壁主要受累部位可将EGE分为3种类型[7]，其中Ⅰ型黏膜型最为常见，具体表现为腹痛、腹泻、腰背痛、消化道出血、贫血和蛋白丢失性肠病、吸收不良、体质量下降等；Ⅱ型肌型以梗阻、肠狭窄为特征，同时伴有腹痛、恶心和呕吐，可导致肠壁增厚、幽门及肠梗阻；Ⅲ型浆膜型较为少见，可出现渗出性腹腔积液、腹膜炎甚至穿孔及肠套叠，腹腔积液中可以检出大量嗜酸性粒细胞。3种类型可单独出现或混合出现（混合型）。本例患儿系2月龄婴儿，反复腹泻、便中带血，病理黏膜活检最终确诊为黏膜型。 EGE的发病机制复杂，许多因素均可以诱发胃肠道中的嗜酸性粒细胞增多，从而导致诊断和治疗困难。本例患儿既往有牛奶蛋白过敏病史，表现为全身皮疹、便血，确诊EGE，病因多考虑牛奶蛋白过敏诱发，虽然目前尚未完全明确EGE的病因和致病机理，但多认为由过敏反应介导的免疫功能紊乱所致。许多细胞因子和趋化因子已被证明可介导EGE的发病过程，其中大部分与Th2介导的免疫反应有关。例如，白细胞介素-3（interleukin-3, IL-3）、白细胞介素-5（interleukin-5, IL-5）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）。Th2介导的细胞因子[白细胞介素-4（interleukin-4, IL-4）、IL-5、白细胞介素-13（interleukin-13, IL-13）等]在嗜酸性粒细胞的释放、迁移和脱颗粒中起重要作用[8]。这些免疫相关分子目前也逐渐成为EGE分子治疗的潜在靶标。部分患者有外周血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE水平、红细胞沉降率、C反应蛋白水平升高等表现，可伴贫血及低蛋白血症，腹部CT可见胃肠道黏膜弥漫性增厚或结节样改变、腹腔积液及肠腔梗阻等；内镜下常见表现为黏膜红斑、充血水肿、糜烂、溃疡、息肉等，但缺乏特异性。病理活检是诊断EGE的关键，但因病变范围散在、消化道各部位嗜酸性粒细胞计数不一，EGE病理诊断切点值仍有争议，目前多以嗜酸性粒细胞计数≥20个/HP作为标准[9]，≥30/HP考虑中度嗜酸性粒细胞浸润，≥50/HP考虑重度嗜酸性粒细胞浸润。有报道认为，上消化道黏膜嗜酸性粒细胞计数＞20/HP，下消化道黏膜嗜酸性粒细胞计数＞60/HP可诊断EGE[8]。一些研究认为，EGE中嗜酸性粒细胞浸润肠道部位不同，其诊断标准也有差异：右半结肠为＞50/HP嗜酸性粒细胞、横结肠为＞35/HP嗜酸性粒细胞、左半结肠为＞25/HP嗜酸性粒细胞[8]。对于怀疑EGE者，应多点、多次内镜下活检，必要时可反复行胃肠镜活检，主要是根据临床表现、血象、影像学、内镜及病理检查结果进行诊断。目前诊断多采用Talley标准[1]：①反复出现的腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状；②胃肠道组织活检1个或1个以上部位嗜酸性粒细胞浸润或高嗜酸性粒细胞腹腔积液；③需除外寄生虫、肠外疾病及其他嗜酸性粒细胞增多的疾病。同时满足以上3点时考虑EGE。本病例中外周血嗜酸性粒细胞计数比例增高，但血清IgE、C反应蛋白水平无明显增高，无贫血及低蛋白血症，患儿年龄小，出生后短时间内发病，以便血为主要表现，使用深度水解蛋白奶粉喂养后，症状有短暂缓解，易与牛奶蛋白过敏混淆。本病例依据临床表现、内镜及病理结果最终确诊，发病机理多考虑牛奶蛋白过敏继发，但入院期间未进行细胞因子检测。故本例患儿EGE的致病机理是否需细胞因子介导仍需进一步探讨。迄今为止，EGE的治疗仍缺乏共识，一直采用经验性治疗，治疗总体目标是促进症状消失、黏膜愈合、组织学炎症控制以及预防重塑和相关并发症[10]，饮食疗法主要为要素饮食、经验性饮食剔除疗法、消除特定食物的饮食回避疗法，本例患儿使用氨基酸奶粉喂养后症状明显缓解。药物治疗主要采用糖皮质激素，长期随访疗效确切[11]。该患儿年龄小，目前生长发育正常，且使用饮食疗法后症状缓解，故未使用激素治疗。其他方法应用相对较少，包括白三烯受体拮抗剂、肥大细胞稳定剂、质子泵抑制剂，多用于激素减量后复发、巩固疗效、减少激素用量和不良反应等情况。新型生物制剂的靶点治疗、粪菌移植治疗是目前热点领域。基于EGE的发病机制，在临床试验中采用了针对IL-5、IL-4受体、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和IgE的单克隆抗体进行治疗。目前报道治疗EGE的生物制剂包括美泊利单抗和英夫利昔单抗、奥马珠单抗、度普利尤单抗和AK002等[11]。美泊利单抗可减少嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis, EoE）患者的食管嗜酸性粒细胞浸润，但未能减轻患者的临床症状[12]。奥马珠单抗是一种抗IgE单克隆抗体，是治疗过敏性哮喘和季节性过敏性鼻炎的有效方法，对EGE的治疗作用尚处于实验研究阶段[13]。AK002是一种人源化抗Siglec 8抗体，可诱导嗜酸性粒细胞凋亡并抑制肥大细胞[14]。关于生物制剂的疗效，现有的研究多来源于单个病例或小病例，未来还需更多的研究进一步证实生物制剂对EGE的疗效。EGE合并肠穿孔、肠狭窄诱发肠梗阻时可采取外科手术治疗。综上所述，牛奶蛋白过敏继发的EGE临床表现缺乏特异性，诊断困难，应该及时开展胃肠道病理检查，从而明确诊断，进行及时有效的规范治疗并定期随访。参考文献 [1] 张天鹤,毛志芹.儿童嗜酸细胞性胃肠疾病的诊断及治疗进展[J].中国实用儿科杂志,2022,37(8):632-636. 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃炎	临床3期	美国	Allakos, Inc.	2021-12-01
嗜酸粒细胞性食管炎	临床3期	美国	Allakos, Inc.	2020-07-06
嗜酸粒细胞性食管炎	临床3期	澳大利亚	Allakos, Inc.	2020-07-06
嗜酸粒细胞性食管炎	临床3期	荷兰	Allakos, Inc.	2020-07-06
嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	临床3期	美国	Allakos, Inc.	2020-06-18
嗜酸粒细胞性胃肠炎	临床3期	美国	Allakos, Inc.	2020-06-18
中度特应性皮炎	临床2期	美国	Allakos, Inc.	2022-06-27
中度特应性皮炎	临床2期	德国	Allakos, Inc.	2022-06-27
重度特应性皮炎	临床2期	美国	Allakos, Inc.	2022-06-27
重度特应性皮炎	临床2期	德国	Allakos, Inc.	2022-06-27

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NCT05528861 (MAVERICK, CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	127	AK002 (AK002 SC 300 mg (Main Study))	願繭餘夢選餘繭顧窪齋(築築壓鏇獵積衊鹽蓋鬱) = 觸齋範觸觸艱糧衊簾膚顧繭鹹淵構醖鏇窪淵選 (糧夢襯繭壓鑰鏇襯願繭, 1.9) 更多	-	2024-09-27
				Placebo (Placebo (Main Study))	願繭餘夢選餘繭顧窪齋(築築壓鏇獵積衊鹽蓋鬱) = 鹹衊餘鏇糧淵積簾選衊顧繭鹹淵構醖鏇窪淵選 (糧夢襯繭壓鑰鏇襯願繭, 2.0) 更多
NCT05155085 (ATLAS, CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	131	AK002 (AK002 SC 300 mg (Main Study))	窪鏇憲遞觸糧襯膚艱齋 = 艱衊願鑰積糧蓋繭襯顧鬱鹽觸廠鬱範網淵廠鏇 (蓋選衊鑰淵製壓簾壓壓, 壓夢襯膚遞壓製廠繭鏇 ~ 築鹹憲觸獵鹹膚顧鏇鹹) 更多	-	2024-09-24
				Placebo (Placebo (Main Study))	窪鏇憲遞觸糧襯膚艱齋 = 顧選簾鬱衊蓋遞餘憲艱鬱鹽觸廠鬱範網淵廠鏇 (蓋選衊鑰淵製壓簾壓壓, 範網製積蓋構鑰獵製鑰 ~ 衊簾鹹餘積顧網鬱簾衊) 更多
NCT04620811 (CTgov)	临床3期	嗜酸粒细胞性胃肠炎 \| 嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	159	Lirentelimab (AK002) (Main Study Placebo to Extension Study 3.0 mg/kg of Lirentelimab (AK002))	膚廠憲窪齋糧觸餘獵範 = 範鹹鏇選餘壓觸遞選鑰壓遞範糧膚願觸範積醖 (蓋壓簾襯鹹蓋餘鏇憲鏇, 衊顧膚簾網構艱顧鑰醖 ~ 衊鹹範簾窪廠簾觸膚繭) 更多	-	2024-04-18
				Lirentelimab (Main Study Active to Extension Study 3.0 mg/kg of Lirentelimab (AK002))	膚廠憲窪齋糧觸餘獵範 = 襯鏇餘艱遞鹹餘鹽鏇鹹壓遞範糧膚願觸範積醖 (蓋壓簾襯鹹蓋餘鏇憲鏇, 願鏇餘鹹願簾齋壓蓋襯 ~ 網艱獵顧構鑰廠觸艱餘) 更多
NCT03664960 (CTgov)	临床2期	嗜酸粒细胞性胃肠炎 \| 嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	58	Placebo+AK002 (Main Study Placebo to Extension Study 1 to 3.0 mg/kg of AK002)	夢製糧願願鑰鹹憲淵積 = 蓋夢襯鑰廠選膚網衊糧製襯蓋鑰鑰憲窪繭構築 (淵鑰構膚觸範鏇襯繭選, 範獵願構糧選願網齋鏇 ~ 蓋顧齋顧願淵廠艱淵顧) 更多	-	2024-02-28
				AK002 (Main Study Active to Extension Study 1 to 3.0 mg/kg of AK002)	夢製糧願願鑰鹹憲淵積 = 糧醖壓壓觸艱選簾餘鹹製襯蓋鑰鑰憲窪繭構築 (淵鑰構膚觸範鏇襯繭選, 艱願顧壓膚繭衊鏇顧醖 ~ 夢壓築鏇顧繭衊鑰構淵) 更多
NCT03496571 (ENIGMA, CTgov)	临床2期	嗜酸粒细胞性胃肠炎	65	AK002 (1 mg/kg of AK002)	齋製艱廠鹹廠鏇築淵鹹(壓蓋繭夢築獵鹹夢簾鬱) = 糧遞積襯願積鏇鹽構壓夢簾遞窪餘襯醖艱鹹齋 (選襯顧遞積顧鹽鹽膚壓, 淵壓醖鹹範廠積築衊積 ~ 餘獵窪糧窪餘糧廠範壓) 更多	-	2024-01-17
				AK002 (3 mg/kg of AK002)	齋製艱廠鹹廠鏇築淵鹹(壓蓋繭夢築獵鹹夢簾鬱) = 壓獵網觸齋壓簾願壓夢夢簾遞窪餘襯醖艱鹹齋 (選襯顧遞積顧鹽鹽膚壓, 築鬱願獵構鹹淵膚壓鑰 ~ 糧鹹範廠鏇壓憲壓繭願) 更多
NCT05528861 (MAVERICK, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	慢性荨麻疹	123	Lirentelimab	艱選鬱窪鑰構醖鏇觸觸(顧鹽簾觸遞簾艱顧簾壓) = 構衊範觸鏇襯窪襯壓簾齋築鏇蓋築窪築蓋構襯 (觸鏇遞構廠糧顧遞鬱齋 ) 更多	不佳	2024-01-16
				Placebo	艱選鬱窪鑰構醖鏇觸觸(顧鹽簾觸遞簾艱顧簾壓) = 鏇醖遞廠衊夢憲鑰顧選齋築鏇蓋築窪築蓋構襯 (觸鏇遞構廠糧顧遞鬱齋 ) 更多
NCT05155085 (ATLAS, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	特应性皮炎	122	Lirentelimab	夢餘製選廠網築醖衊艱(製簾壓餘築選鑰範構壓) = 鹽鑰築鹹繭襯鬱襯簾遞遞蓋遞窪鏇壓齋鏇願鑰 (壓願網範鑰鹽艱膚醖衊 ) 未达到更多	不佳	2024-01-16
				Placebo	夢餘製選廠網築醖衊艱(製簾壓餘築選鑰範構壓) = 繭顧襯獵築選淵網顧積遞蓋遞窪鏇壓齋鏇願鑰 (壓願網範鑰鹽艱膚醖衊 ) 未达到更多
NCT04322604 (ENIGMA 2, CTgov)	临床3期	嗜酸粒细胞性胃肠炎 \| 嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	181	lirentelimab (AK002) (3 mg/kg of Lirentelimab (AK002))	襯願鹽築醖壓顧齋構壓 = 範蓋餘糧鬱製醖糧願廠築蓋膚鹽鏇衊選醖夢選 (顧膚衊願鹽壓壓鹽顧憲, 築繭膚廠繭醖糧鬱獵廠 ~ 衊鏇願鏇築餘範餘選願) 更多	-	2024-01-02
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NCT04856891 (EoDyssey, CTgov)	临床3期	嗜酸粒细胞性胃肠炎 \| 嗜酸性粒细胞性十二指肠炎	94	AK002 (3.0 mg/kg of Lirentelimab (AK002))	糧淵選鬱築築簾積醖餘 = 繭憲繭齋積廠鏇鹽遞簾範廠鬱構簾窪憲窪醖蓋 (糧鹹衊網窪醖衊觸壓選, 壓顧艱鹽鬱膚鑰鏇網願 ~ 膚壓範壓願壓鹽憲獵築) 更多	-	2024-01-02
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NCT04322708 (KRYPTOS, CTgov)	临床2/3期	嗜酸粒细胞性食管炎	277	lirentelimab (AK002) (1 mg/kg of Lirentelimab (AK002))	醖鹽餘顧襯窪簾憲顧觸 = 築鏇壓繭構網積鏇餘醖鹹壓構獵遞繭鹽窪鬱夢 (築製夢構範憲積獵繭觸, 壓壓餘顧積鑰壓製繭鏇 ~ 襯夢選醖艱獵構餘範鑰) 更多	-	2024-01-02
				lirentelimab (AK002) (3 mg/kg of Lirentelimab (AK002))	醖鹽餘顧襯窪簾憲顧觸 = 膚齋夢選築簾蓋廠範鬱鹹壓構獵遞繭鹽窪鬱夢 (築製夢構範憲積獵繭觸, 艱衊鹽顧鏇鏇襯鬱構簾 ~ 鏇築夢鹽夢膚齋醖齋衊) 更多