Antolimab

CSU一种常见的自身免疫性皮肤病，以无明确外部诱因、持续6周及以上自发性出现风团（常伴瘙痒）和/或血管性水肿为特征。CSU病理生理学机制复杂：皮肤肥大细胞异常活化是其核心驱动因素，同时涉及自身免疫反应、炎性细胞浸润、神经源性炎症、补体及外源凝血级联反应激活等多个相互关联的过程。肥大细胞膜表达三类关键受体： ①激活型受体（如FcεRI、MRGPRX2、C5aR等）； ②调控肥大细胞分化、迁移、增殖、存活和凋亡的肥大细胞生长因子受体KIT； ③抑制型受体，如Siglec6/8、CD200受体、FcγRⅡb等。 超半数CSU与自身免疫机制相关：IgE自身抗体介导的自身过敏型（Ⅰ型）和IgG自身抗体介导的自身免疫型（Ⅱb型）。这些自身抗体与肥大细胞表面FcεRI交联后，可激活BTK等细胞质信号蛋白，诱导肥大细胞激活及脱颗粒。此外，肥大细胞还可通过细胞因子（主要是2型炎症相关细胞因子）及其相关细胞内信号通路（如JAK-STAT信号通路）、嗜酸性粒细胞蛋白及神经肽等介质与其他免疫细胞、上皮细胞、感觉神经相互作用，进一步放大自身激活效应。这些过程共同推动CSU的发生发展，同时也成为新药研发的潜在靶点（如图1）。 图1 CSU的主要病理机制及治疗药物研究靶点 当前国内外指南推荐CSU的治疗目标为实现完全疾病控制并改善生活质量，推荐采用“sgAH→奥马珠单抗→环孢素”的阶梯式治疗策略。但是，一线药物sgAH（批准剂量或加倍剂量）治疗后仅约7%患者可达到完全疾病控制；二线药物奥马珠单抗也仅能使约30%的患者达到完全控制；三线药物环孢素A（超说明书用药）虽有效率达54%~73%，但存在动脉高血压、肾功能障碍及广泛免疫抑制等安全性问题。CSU治疗领域仍迫切需要更高效、安全且便利的治疗方法。本文围绕CSU的靶向药物研究进展，对现有研究成果进行了系统梳理，旨在为临床实践提供参考。 靶向肥大细胞疗法 抗IgE疗法 抗IgE疗法是通过中和并阻断IgE与其受体结合等方式实现靶向治疗。奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，是首个获批用于CSU的靶向治疗药物，其开展的多项随机对照临床试验及真实世界研究均证实，该药物可显著改善CSU患者的风团、瘙痒等核心症状且安全性良好。 目前其生物类似物SYN008已应用于临床，其他生物类似物如CT-P39、GBR-310和BP-11正在研发中。第二代抗IgE单克隆抗体Ligelizumab对IgE的亲和力约为奥马珠单抗的50倍，但其在Ⅲ期临床试验中疗效并不优于奥马珠单抗，已终止在CSU中的研发。 此外，还有多种新型抗IgE疗法处于不同的研发阶段：IgE-Trap蛋白YH35324处于Ⅰ期临床试验；LP-003——一种新型高亲和力、长效抗IgE抗体，其Ⅱ期临床试验中期数据显示关键疗效指标上优于奥马珠单抗，且展现出长效优势；UB-221单克隆抗体，其IgE中和活性优于奥马珠单抗，目前处于Ⅱ期临床试验。 BTK抑制剂 BTK可调控FcεRI与B细胞受体介导的信号转导，在CSU发病中发挥重要作用。BTK抑制剂可通过双重机制发挥治疗作用，既能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒，又能抑制自身反应性B细胞扩增并降低相关自身抗体水平。 目前，多款BTK抑制剂正在进行针对CSU适应证的研发。 1.Fenebrutinib Fenebrutinib的Ⅱ期临床试验最早取得阳性结果，但因脱靶效应引起患者转氨酶升高而终止在CSU中的研发。瑞米布替尼是高选择性、共价不可逆的BTK抑制剂，目前在中国和美国已用于抗组胺药物控制不佳的CSU成人患者。两项瑞米布替尼Ⅲ期临床试验（REMIX-1和REMIX-2）均达到主要终点：药物在25mg剂量（2次/d）下，第1周迅速起效，第12周时UAS7降低幅度显著优于安慰剂，且疗效可维持至52周，但24周双盲期间瘀点的发生率高于安慰剂。 2.TAS5315 另一款共价不可逆BTK抑制剂TAS5315在Ⅱa期临床试验中获阳性结果，4、2及0.25mg剂量下均展现出临床意义的疗效改善，所有不良反应均为轻中度，瘀点是其最常见的治疗相关不良反应（0.0%~33.3%）。 3.Rilzabrutinib Rilzabrutinib是一种高选择性、共价可逆的BTK抑制剂，在Ⅱ期临床试验（RILECSU研究）取得积极结果：第1周快速起效，12周时高剂量（1200mg/d）组UAS7改善著优于安慰剂，且整体耐受性良好，仅头痛、恶心、腹泻的发生率略高于安慰剂组，已计划推进至Ⅲ期临床试验。相较于现有治疗CSU的靶向药物，BTK抑制剂的核心优势包括： ①起效迅速（1周起效）； ②在机制上对两种内型（Ⅰ型和Ⅱb型）均有效，覆盖人群更广泛； ③口服给药，更方便。 虽然BTK抑制剂整体安全性良好，其瘀点发生率高于安慰剂组这一现象仍需关注。 MRGPRX2拮抗剂 肥大细胞活化主要依赖两大途径：一是经典的IgE/IgG自身抗体依赖性途径，通过与肥大细胞表面FcεRI交联实现激活；二是IgE/IgG非依赖性途径，以MRGPRX2介导的激活为代表。CSU患者皮损中肥大细胞总数与健康人相近，但MRGPRX2阳性肥大细胞比例更高；且皮内注射P物质等MRGPRX2配体后，CSU患者风团反应较健康人更显著。 当前已有多款MRGPRX2拮抗剂进入研发阶段：EP262因毒理学问题Ⅱ期临床试验已终止；EVO756在慢性诱导性荨麻疹中的Ⅱa期临床试验已完成，30例患者分别接受300mg（1次/d）或50mg（2次/d）口服4周，症状改善显著，两组疗效一致，安全性良好；KRP-M223还处于临床前阶段。总之，针对IgE/IgG非依赖性途径的靶向药物如MRGPRX2拮抗剂在CSU中的应用前景值得期待。 抗C5aR疗法 人皮肤组织肥大细胞表达C5aR，C5a与该受体结合可诱导肥大细胞活化并脱颗粒。与健康对照组比较，CSU患者外周血中C5a水平升高，抗C5a受体抗体能抑制C5a或CSU患者血清介导的组胺释放，且C5AR1基因多态性与CSU易感性及患者对抗组胺药的疗效相关，提示C5aR1可作为CSU的潜在治疗靶点。 目前，CSU领域已有两款靶向C5aR1的药物进入Ⅱ期临床试验： 一是口服小分子抑制剂INF904，其Ⅱa期临床试验结果显示60mg剂量疗效更优，可显著降低患者UAS7评分，疗效持续至停药后4周，且对重度、合并血管性水肿及低IgE自身免疫型的CSU患者均有效，安全性良好，无严重相关不良事件； 二是全人源单克隆抗体Avdoralimab，可特异性结合并阻断C5aR1，目前相关临床研究数据尚未披露。 抗KIT疗法 KIT作为酪氨酸激酶受体，可调控肥大细胞前体生长、分化、迁移和存活，以及肥大细胞增殖、成熟和介质释放，是CSU等肥大细胞相关疾病的核心调控因子。Barzolvolimab是一款人源化IgG1κ单克隆抗体，通过阻断干细胞因子与KIT结合及KIT二聚化，抑制KIT活化。在Barzolvolimab治疗慢性诱导性荨麻疹的早期试验中，几乎所有患者达到完全应答，且皮肤肥大细胞数显著减少。Barzolvolimab在治疗CSU的Ⅱ期临床试验中也达到主要疗效终点，总体耐受性良好，且对既往是否使用奥马珠单抗的患者均有效。 Barzolvolimab治疗CSU的两项Ⅲ期临床试验（EMBARQ-CSU1/CSU2）正在进行。另一款抗KIT单克隆抗体Briquilimab在治疗CSU的研究处于Ⅱ期临床试验。口服小分子KIT抑制剂MOD000001还处于临床前研发阶段。从现有数据来看，该治疗靶点达到的完全缓解率最高，疗效显著；但同时观察到，其不良事件发生率高于安慰剂对照组，且治疗后肥大细胞数显著减少，对肥大细胞正常生理功能的影响尚不清楚。此外，研究中还观察到皮肤色素减退以及味觉减退等不良反应，这对患者生活质量产生较大影响。未来在安全性方面需要重点关注。 靶向肥大细胞抑制型受体 肥大细胞除表达激活型受体外，还存在Siglec6、Siglec8、CD200R、CD300a、FcγRⅡb等抑制型受体，此类受体与配体结合后可抑制肥大细胞活性，阻断其活化。 Lirentelimab是一种人源化抗Siglec 8 IgG1单克隆抗体，可抑制肥大细胞活化并减少嗜酸性粒细胞。其在CSU开放标签Ⅱa期临床试验中显示出一定疗效（奥马珠单抗敏感和难治CSU患者的完全缓解率分别为92%和57%），但在Ⅱb期临床试验（MAVERICK）中未达主要终点，因而研发终止。靶向Siglec6的AK006，其Ⅰ期临床试验及开放标签延长试验已完成，但疗效未达预期，甚至劣于安慰剂，针对CSU适应证的研发已终止；另一种靶向CD200R的抑制剂LY3454738针对CSU的Ⅱ期临床试验因中期分析疗效不佳提前终止。针对肥大细胞抑制型受体的药物大多以失败告终，提示此类受体可能并非CSU的核心发病机制。 靶向细胞因子疗法 抗IL-4疗法 2型炎症在CSU发病机制中起关键作用，其核心特征包括肥大细胞参与、Th2细胞激活，以及IL-4、IL-13等细胞因子的介导效应。 目前，度普利尤单抗已在美国、日本、欧洲获批用于治疗CSU。度普利尤单抗是一种单克隆抗体，通过阻断IL-4Rα抑制IL-4/IL-13信号传导。三项Ⅲ期临床试验结果已发布：两项（CUPID A/C）在未接受过奥马珠单抗治疗的sgAH难治性CSU患者中开展，显示均达主要终点； 一项（CUPID B）在奥马珠单抗不耐受、应答不完全或无应答的CSU患者中未达到主要终点。提示未接受过抗IgE治疗的患者，IL-4/IL-13介导的2型炎症可能是其主要发病机制，而奥马珠单抗应答不佳的患者可能存在非IgE/非2型炎症驱动机制（如IgG自身抗体介导的肥大细胞激活），导致疗效减弱。相比其他靶向药物，度普利尤单抗具有良好的安全性，但起效速度相对较慢，其研究纳入的年龄范围更广（6~80岁）。 抗TSLP疗法 TSLP是上皮细胞受促炎刺激分泌的细胞因子，主要通过作用于树突状细胞、肥大细胞及2固有淋巴细胞驱动炎症反应。肥大细胞表达TSLP受体，TSLP可诱导其发育并抑制皮肤肥大细胞凋亡。CSU患者风团中TSLP表达显著上调，提示其在CSU发病中具重要作用。Tezepelumab是人源单克隆抗体，可阻断TSLP与受体作用，目前已用于治疗哮喘。Tezepelumab治疗CSU的Ⅱb期临床试验中16周未达主要终点，但低IgE或长病程亚组32周时UAS7改善，提示靶向TSLP的药物可能仅对特定群体有效。 抗IL-17/23疗法 有研究发现，CSU患者血清IL-17和IL-23水平升高，且与疾病活动度相关。抗IL-17A单克隆抗体司库奇尤单抗在8例对多线治疗（sgAH、奥马珠单抗、环孢素）无应答的高活动性CSU患者中，用药30和90d平均UAS7分别降低55%和82%；抗IL-23单克隆抗体Tildrakizumab治疗3例抗sgAH和奥马珠单抗控制不佳的中重度CSU患者，90d后UAS7降低19%~75%。提示对于IL-17/IL-23升高的难治性CSU，抗IL-17/IL-23治疗药物具有潜在的价值。但目前尚无这类药物在CSU中开展随机对照临床研究。 其他 1.IL-5 IL-5可诱导嗜酸性粒细胞成熟、活化和募集，参与CSU发病。抗IL-5Rα单克隆抗体贝那利珠单抗虽在12例sgAH耐药CSU患者中显示出良好结果，但Ⅱb期临床试验中疗效未优于安慰剂，相关研发已终止。美泊利单抗治疗难治性CSU的10周单臂试验中，仅3例患者应答（UAS7下降超过95%）。目前抗IL-5药物在CSU治疗中效果不太理想，其应用价值及适用场景需进一步明确。 2.IL-2 IL-2，亦称“T细胞生长因子”，是一种对调节性T细胞和效应T细胞具有多效性免疫调节作用的细胞因子。一项在15例sgAH难治性CSU患者中开展的回顾性研究显示，低剂量IL-2治疗可有效改善患者症状并控制疾病进展，12周时患者完全缓解率达到73.3%。目前有两项IL-2治疗sgAH难治性CSU患者的随机、双盲、安慰剂研究正在进行。 3.Vixarelimab Vixarelimab是一款靶向制瘤素M受体β亚基的人源化单克隆抗体，可抑制IL-31和制瘤素M的信号通路（这两种细胞因子均参与瘙痒的发生机制）。Vixarelimab已成功用于结节性痒疹患者的治疗。在CSU中，Vixarelimab目前已完成Ⅱ期临床试验，疗效未优于安慰剂，因此未开展进一步研发。 靶向Janus激酶疗法 在CSU中，肥大细胞及其他免疫细胞释放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、γ干扰素等促炎性细胞因子通过JAK-STAT信号通路传递信号。JAK抑制剂可阻断多种细胞因子下游信号传导，进而减弱驱动CSU症状的炎症反应和免疫应答。 两项回顾性研究纳入11例对糖皮质激素、环孢素或奥马珠单抗抵抗的CSU患者，托法替布治疗后9例完全缓解、1例显著缓解，耐受性良好。 另一项研究显示，6例奥马珠单抗治疗无效患者经阿布昔替尼治疗后，5例完全缓解、1例显著改善，无明显不良反应。 最新中国难治性CSU指南推荐JAK抑制剂超说明书用于难治性CSU治疗。 多款新型JAK抑制剂针对CSU的研发目前正处于临床试验阶段。双靶点JAK1/TYK2抑制剂TLL-018的Ⅰb期临床试验取得积极结果： 在41例sgAH难治性CSU患者中，TLL-018组UAS7和ISS7评分改善显著优于安慰剂组。TLL-018目前已进入Ⅲ期临床试验，在预先设定的中期分析中达主要终点，第12周时UAS7评分改善显著优于安慰剂且给药2d后即可观察到疗效。 选择性JAK1抑制剂Povorcitinib和JAK1/3抑制剂Ritlecitinib均在开展CSU治疗的Ⅱ期临床试验，目前尚未披露试验结果。从作用机制来看，JAK抑制剂对2型炎症相关和自身免疫相关CSU均有效，适用人群广泛。但是，美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局黑框警告提示，已上市的JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和阿布昔替尼）存在严重感染、心血管事件、静脉血栓栓塞及恶性肿瘤等潜在风险。因此，用药前必须严格筛查相关指标，以排除用药禁忌；用药期间也需密切监测，确保用药安全。 总结 近年来CSU治疗药物研究正快速发展。在靶向肥大细胞疗法中，靶向IgE、BTK和KIT的药物研究进展较快，且均取得了积极的结果。其中研究进展最快的为奥马珠单抗、瑞米布替尼、度普利尤单抗和Barzolvolimab。 治疗效果 奥马珠单抗是治疗CSU首个获批的靶向药物，目前其生物类似药已进入临床；度普利尤单抗和瑞米布替尼也在部分国家已获批用于治疗CSU；Barzolvolimab目前正在进行Ⅲ期临床试验。目前尚无这些药物头对头疗效和安全性对比研究。Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果显示： 在疾病控制率方面：Barzolvolimab最优，其次是奥马珠单抗和瑞米布替尼，度普利尤单抗最差且其对奥马珠单抗控制不佳的患者效果也不佳； 在安全性方面：奥马珠单抗和度普利尤单抗最优，瑞米布替尼总体耐受性良好，但瘀点发生率升高，Barzolvolimab的整体耐受性尚可，但其导致的毛发改变和味觉改变等不良反应对患者的生活质量影响较大； 在起效速度方面：瑞米布替尼和Barzolvolimab（1周起效）最优，其次为奥马珠单抗（2~4周），最后为度普利尤单抗（12周）； 在便利性方面：瑞米布替尼为口服制剂，更符合大多数患者的治疗选择；在潜在疾病修饰方面，瑞米布替尼（作用于B淋巴细胞，可减少上游自身抗体的产生）和度普利尤单抗（通过抑制2型炎症反应）可能具有潜在的疾病修饰作用。 用药情况 CSU是一种异质性很强的疾病，已知的内型包括Ⅰ型、Ⅱb型、Ⅰ型合并Ⅱb型和非Ⅰ型/Ⅱb型（非FcεRI受体介导型）。不同内型的患者对应不同的病理机制，治疗应答情况也有所不同。靶向药物的潜在定位须结合患者疾病亚型、病理机制特征、既往治疗应答及合并症等因素综合判断： 奥马珠单抗适合IgE水平升高、合并过敏性哮喘的患者； BTK抑制剂瑞米布替尼适合所有CSU患者，包括自身免疫型CSU以及对奥马珠单抗治疗无应答的患者； 度普利尤单抗适合合并2型炎症相关共病的患者； 抗KIT疗法适用于所有CSU患者，包括对奥马珠单抗治疗无应答的患者； 抗IL-5及抗IL-5受体α链药物适用于存在嗜酸性粒细胞浸润、合并嗜酸性粒细胞相关共病的患者； JAK抑制剂适用于所有CSU患者； IL-17及抗IL-23药物适合自身免疫性CSU患者。 此外，有部分创新靶向药物在临床试验中未达到主要终点，但不能否认这些药物在特定人群中仍有治疗价值。 未来随着越来越多的创新靶向治疗药物进入临床，将有力推动CSU患者个体化治疗方案的落地实施，同时可推动疾病精准分型及生物标志物的研发进程，最终实现疾病临床缓解、疾病修饰，甚至是治愈的目标。 参考文献： [1]周林润,胡晨吉,王世燕,等.慢性自发性荨麻疹靶向药物研究进展[J/OL].浙江大学学报(医学版),1-10[2026-03-10]. 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本期信熹研究探讨过敏性疾病从基础机制到前沿疗法的系统性突破。报告首先剖析过敏的生物学核心，揭示Th2型炎症风暴及其上游“警报素”的关键驱动作用；进而梳理药物研发进展，从传统疗法到针对IgE、IL-4/IL-13、IL-5、TSLP等靶点的精准治疗，以及JAK、BTK抑制剂等新型干预策略；同时评估脱敏治疗（AIT）的临床路径与管理方案；最后展望以多靶点抑制剂、细胞耗竭技术和免疫记忆重置为代表的新一代治疗范式。 一、过敏的生物学机制 要理解药物研发的逻辑，必须先看懂过敏反应的微观战场。过敏并非单一症状，而是一场由多细胞、多因子参与的级联反应。 图1 | 过敏反应机制 （来源：网络） 1.1 |  核心轴线：Th2型炎症风暴 过敏的本质是免疫系统对无害物质（过敏原）产生的过度反应，其核心驱动力是Th2（辅助性T细胞2型）通路的异常激活。 启动阶段（致敏）：当过敏原（如花粉蛋白、尘螨）突破上皮屏障，抗原呈递细胞（DC细胞）将其摄取并呈递给初始T细胞。在IL-4等微环境诱导下，初始T细胞分化为Th2细胞。 指挥阶段：活化的Th2细胞分泌核心细胞因子——IL-4、IL-5、IL-13。这三者被称为“过敏三剑客”：IL-4 & IL-13：诱导B细胞发生免疫球蛋白类别转换分化为浆细胞，从产生IgG转为产生IgE；同时破坏皮肤屏障功能（下调丝聚蛋白表达），导致“越痒越抓，越抓越漏”的恶性循环，IL-5：专门负责嗜酸性粒细胞（Eosinophils）的成熟、存活和募集。 效应阶段：IgE抗体结合在肥大细胞（Mast Cells）表面的高亲和力受体（FcεRI）上。当再次接触过敏原时，过敏原交联IgE，导致肥大细胞瞬间“爆炸”（脱颗粒），释放组胺、白三烯、前列腺素等介质，引发红肿、瘙痒、支气管收缩等急性症状。 活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞释放的生物活性介质在介导过敏反应中发挥不同的生物学效应。 组胺：是一种小分子量的血管活性胺。组胺通过结合受体，发挥其效应功能。H1~H4等4种组胺受体分布于不同细胞，介导不同的效应。H1介导肠道和支气管平滑肌的收缩、小静脉通透性增加和杯状细胞黏液分泌增多；H2介导血管扩张和通透性增强，刺激外分泌腺的分泌。肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的H2则发挥负反馈调节作用，抑制脱颗粒。肥大细胞上H4具有趋化作用。 细胞因子：IL-4、IL-13、IL-33在后期产生，可诱导并放大Th2应答，产生IL-4和IL-13促进B细胞产生IgE；lL-3 、IL-5、GM-CSF促嗜酸性粒细胞分化与活化；TNF-α参与全身过敏反应性炎症，增加血管内皮细胞黏附分子表达。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞表达CCR3，与嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF)结合，趋化和活化嗜酸性粒细胞，对嗜碱性粒细胞、Th2、单核-巨噬细胞和中性粒细胞也具有趋化作用。 脂类介质：前列腺素D2(PGD2)和白三烯C4、D4、E4(LTC4、LTD4、LTE4)与平滑肌细胞和白细胞上的受体结合，促平滑肌收缩；白三烯使支气管平滑肌强烈而持久地收缩，也可使毛细血管扩张、通透性增加和黏膜腺体分泌增加。血小板活化因子(platelet activating factor， PAF)主要参与迟发相反应，使支气管平滑肌收缩，趋化和活化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和血小板等。 酶类：蛋白酶切割纤维蛋白原、活化胶原酶引起组织损伤。糜蛋白酶可引起短暂的血管收缩、减少上皮基底液的分泌。组织蛋白酶G、羧肽酶和嗜酸性粒细胞胶原酶参与结缔组织基质的重塑。嗜酸性粒细胞过氧化物酶可刺激组胺释放。 其他：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素具有神经毒性。主要碱性蛋白有刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化脱颗粒作用，此效应可被IL-3、IL-5和CM-CSF等增强。 1.2 | 上游开关：上皮来源的“警报素”（Alarmins） 近年来的重大发现是，Th2反应并非起点。受损的上皮细胞（皮肤、气道黏膜）会率先释放一组细胞因子：TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）、IL-33、IL-25。 它们被称为“警报素”，位于炎症级联反应的最顶端。它们可以直接激活先天淋巴细胞（ILC2），不依赖特异性抗原即可启动2型炎症。这解释了为什么有些哮喘患者IgE不高，但依然有过敏症状（非特应性哮喘）。阻断这一层级，意味着关掉了过敏反应的总水闸。 临床上，过敏往往遵循“特应性皮炎（婴儿期） -> 食物过敏 -> 过敏性鼻炎 -> 哮喘（儿童/成人）”的演变规律。 药物研发不再满足于治疗单一适应症，而是追求“异病同治”。例如，针对IL-4Rα的药物之所以能通吃皮炎、哮喘和鼻息肉，正是因为它阻断了贯穿整个过敏进程的核心通路。 二、过敏药物的开发 1、传统过敏药物 在过去的几十年里，过敏治疗主要依赖“老三样”：抗组胺药、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂。虽然它们是基础用药，但在面对中重度、复杂性过敏时，局限性日益凸显。 表1 | 过敏药物分类 （来源：信熹资本整理） 传统疗法的最大痛点在于——它们要么是“撒胡椒面”式的全面压制（激素），副作用大；要么是“只堵枪眼”式的末端阻断（抗组胺），效果不彻底。 2、新机制与新药物：精准打击2型炎症风暴 近年来的生物学突破发现，大多数过敏反应（特应性皮炎、哮喘、食物过敏）的核心驱动力是 “2型炎症通路”（Type 2 Inflammation）。新的药物研发思路不再是去堵下游的组胺，而是逆流而上，去阻断上游的“指挥官”细胞因子。核心的机制突破包括三大关键靶点： IgE（免疫球蛋白E）：过敏反应的“扳机”。它结合在肥大细胞表面，一旦遇到过敏原，就扣动扳机引发爆炸（脱颗粒）。 IL-4 / IL-13（白介素4/13）：2型炎症的“总司令”。它们指挥B细胞生产IgE，破坏皮肤屏障，引发瘙痒。 TSLP / IL-33（上皮细胞因子）：炎症的“警报器”。位于皮肤和黏膜最上层，一受到刺激就拉响警报，启动整个级联反应。 2.1 |  抗IgE通路 Omalizumab（奥马珠单抗）：结合游离IgE的Cε3结构域，阻断其与肥大细胞FcεRI受体的结合。注意，它不结合已结合在细胞表面的IgE，因此不会诱发过敏。2024年获批用于食物过敏的脱敏辅助治疗。技术逻辑是提高患者的过敏阈值，防止意外摄入导致的休克，而非治愈。 下一代高亲和力抗体（Ligelizumab）：具有比奥马珠单抗高几十倍的亲和力，尽管亲和力高，但在慢性自发性荨麻疹的III期临床中未能表现出显著优于奥马珠单抗的疗效。这给业界的启示是：单纯提高亲和力可能触到了生物学效应的天花板，机制创新比参数优化更重要。 2.2 |  抗IL-4/IL-13通路：Th2的“双重封锁” IL-4和IL-13是免疫系统中的关键的T辅助细胞2型（Th2）细胞因子，在2型炎症反应（如过敏、哮喘）中起核心作用，它们共享一个共同的受体链(IL-4Rα)，因此可以同时被靶向，成为治疗自身免疫病和过敏性疾病的重要药物靶点，通过抑制它们的共同信号通路，来阻断炎症级联反应。 Dupilumab（度普利尤单抗）： 度普利尤单抗是目前过敏领域的“药王”，2024年销售收入142亿美金，并且仍在不断攀升。从机制上来看，度普利尤单抗不结合IL-4或IL-13配体，而是结合IL-4Rα受体亚基。由于IL-4和IL-13信号传导都需要共用这个受体亚基，因此Dupilumab实现了“一石二鸟”，同时阻断了两个核心细胞因子。通过阻断IL-4和IL-13，它能有效控制这些炎症因子在特应性疾病（如过敏性皮炎、哮喘）中的病理作用。从特应性皮炎到哮喘，再到结节性痒疹、嗜酸性食管炎，其广谱性源于对Th2核心通路的精准卡位。适应症的拓展也不断提高度普利尤的天花板。 IL-13单靶点药物（Lebrikizumab, Tralokinumab）： 竞争策略： 理论上保留IL-4的功能可能对维持某些免疫防御有益，但在疗效上，目前尚未证明显著优于双靶点阻断。它们更多是在给药频率（如更长效）上寻找差异化。 2.3 |  抗IL-5通路：嗜酸性粒细胞的“定点清除” IL-5 可诱导嗜酸性粒细胞的成熟、激活和募集，引发由嗜酸性粒细胞造成的过敏性疾病。 针对 IL-5 或者其受体 IL-5R，已有多款新药获批。优时比的瑞利珠单抗（IL-5）于 2016 年 3 月获批上市，用于治疗嗜酸性粒细胞哮喘（EA），针对哮喘适应症已进入 III 期临床； GSK 的美泊利珠单抗（IL-5）已获批CRSwNP、 EA、EGPA、哮喘 4 个适应症。阿斯利康的 Benralizumab 已获批 EA 与哮喘 2 个适应症，其针对CRSwNP 适应症已申报 NDA。 Mepolizumab / Reslizumab：直接结合IL-5配体，阻止其与受体结合。相当于切断了嗜酸性粒细胞的“粮草”。 Benralizumab（本瑞利珠单抗）：直接结合嗜酸性粒细胞表面的IL-5Rα受体。其Fc段经过岩藻糖基化修饰（Afucosylation），极大增强了与NK细胞CD16的结合力，诱导NK细胞直接杀伤嗜酸性粒细胞。这不仅是阻断信号，更是物理清除细胞，起效更快、更彻底。 2.4 | 上游TSLP通路：广谱的“截流闸” Tezepelumab：作用于上皮细胞来源的TSLP，是唯一不局限于Th2高表达人群的哮喘生物制剂。对于那些嗜酸性粒细胞不高、IgE也不高的“低Th2型”哮喘患者，Tezepelumab提供了唯一的生物药选择。这标志着过敏治疗从“表型驱动”向“内型（Endotype）驱动”的跨越。 上述生物制剂在不同的领域内有各自的优势，但在给药方式上较为复杂，因此产业界也从未放弃对小分子的研发，小分子药物的研发重点在于“外用制剂技术”和“激酶选择性”。 2.5 |  JAK抑制剂：细胞内的信号截断 JAK-STAT是细胞因子受体下游的关键信号通路。虽然 JAK 抑制剂覆盖了多个自免适应症领域，但在过敏疾病领域主要针对特应性皮炎（AD）进行布局。因此相较于口服JAK抑制剂安全性堪忧，外用制剂在这个领域有明显优势，但外用制剂既要保证药物穿透角质层进入真皮，又要防止药物大量吸收入血产生全身副作用（如血栓、感染风险），这需要极高的制剂工艺。目前获批的JAK外用制剂仅有Ruxolitinib。 2.6 | BTK抑制剂：肥大细胞的“静音键” 机制迁移：BTK不仅在B细胞中表达，也是肥大细胞FcεRI信号传导的关键激酶。直接抑制肥大细胞和B细胞内部的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）可以阻止肥大细胞脱颗粒。 被认为是“慢性荨麻疹”和“食物过敏”的下一个重磅炸弹。它能让肥大细胞“哑火”，不再释放组胺，且没有JAK抑制剂那样的安全性担忧。 三、脱敏治疗（AIT） 过敏原特异性免疫治疗（AIT），俗称脱敏治疗，是在明确患者过敏原后，将过敏原制剂通过逐渐增量、反复给药的方式诱导机体免疫系统产生耐受，遏制过敏性炎症进展，从而改善患者症状。AIT是目前唯一可能改变过敏性疾病自然进程的对因疗法，兼具治疗和预防（例如可减少过敏性鼻炎发展为哮喘）双重意义。该疗法的有效性和安全性获国际认可，具备长期获益甚至达到临床治愈的效果。 3.1 | 患者是否适合AIT AIT成功的第一要素是“天时”，即患者是否适合AIT，实现精准患者选择是AIT首要关键。过敏原皮肤点刺试验（SPT）和血清特异性免疫球蛋白（Ig）E检测是筛选适合AIT患者的主要依据。然而，许多患者由于多重过敏反应或由于交叉反应物的存在而对多种过敏原致敏，这会阻碍对过敏原来源的识别、影响精准诊治。过敏原组分诊断（CRD）是通过天然纯化或重组表达的过敏原组分蛋白来识别引起过敏的特定组分的一种精准诊断技术，可避免过敏原粗提物非致敏成分的干扰，从而更好地将致敏与治疗相匹配，在优化过敏原规避方案和开展准确的AIT方面发挥重要作用。同时，CRD还有助于判断疾病严重程度、预测哮喘发生风险，从而可将患者进一步分层，预警潜在的治疗风险，提升AIT的安全性。近年来，CRD愈加趋向于集成化、自动化和国产化，目前国内外常用的检测方法包括荧光免疫法、免疫固相过敏原芯片法、蛋白芯片法、纳米磁微粒化学发光免疫分析法以及免疫捕获法等。 3.2 | 治疗方案选择 AIT成功的第二要素是“地利”，即治疗方案能否起效。目前AIT的给药途径和方案正不断优化，皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）两种主流免疫疗法的疗效得到越来越多强有力的证据支撑。新兴给药途径展现出巨大潜力，过敏原淋巴结内注射免疫治疗通过超声引导直接注射至淋巴结，产生免疫应答，目前治疗过敏性鼻炎的临床研究多采用3次注射，总疗程2个月，短期疗效与SCIT相当且安全性良好。表皮免疫治疗采用贴片形式，在牛奶、花生等食物过敏中显示出良好的有效性和安全性。皮内、鼻内及口服等途径也在探索中。在给药方案方面，常规AIT需3年疗程，而加速免疫治疗方案作为一种缩短AIT剂量累积阶段的创新方法，能更快地达到维持剂量阶段，从而减少患者的就诊次数和治疗时间，主要包括集群治疗和冲击治疗等多种形式。目前，加速免疫治疗在提高疗效和患者便利性方面具有明显优势，但其长期安全性和适用范围仍在进一步研究和优化。 过敏原制剂（也称过敏原疫苗）的质量直接影响AIT的疗效。理想的制剂应具备含量稳定、纯度高、特异性强的特点，以诱导安全持久的免疫应答。传统制剂采用天然过敏原提取物，虽经标准化处理，但仍存在纯度和稳定性不足的问题。随着生物技术的进步，新型制剂研发聚焦两个方向：一是应用新型佐剂（如脂质体、Toll样受体（TLR）激动剂等），通过纳米技术增强靶向递送和免疫原性；二是采用基因工程技术改造过敏原结构，包括重组过敏原和合成肽段疫苗。这些新型制剂具有纯度高、稳定性好、易于生产等优势，但尚需更多大样本和高质量的临床试验证据。 3.3 |  患者的长期管理 AIT成功的第三要素为“人和”，即能否实现患者长期安全有效的管理。数字化医疗技术正在革新过敏性疾病的管理模式。移动健康技术通过短信、电话、自动语音应答、移动应用程序等多种形式，为过敏患者提供全方位的疾病管理支持。例如，全球应用的“移动气道监测网（MASK）”平台，作为一款智能化的过敏日记系统，已在23个国家和地区投入使用，帮助患者记录日常症状、用药情况及过敏原暴露信息，并定期评估疾病对生活质量的影响。在中国，基于应用程序（APP）和微信小程序的移动医疗解决方案快速发展，涵盖症状监测、复诊提醒和远程随访等功能，显著提升了AIT的依从性和疗效。值得注意的是，在推进数字化管理的同时，必须高度重视患者数据安全和隐私保护。展望未来，将临床决策支持系统与移动平台深度整合，有望实现更精准的患者分层管理、个性化治疗方案制定和智能化治疗决策，同时通过高质量的健康教育和自我管理指导，帮助患者建立长期有效的疾病控制机制。这一发展趋势不仅为患者带来更高效、个性化的治疗选择，也标志着AIT正向着更精准、安全和便捷的方向持续进步。 四、新机制与新靶点的突围 针对Dupilumab等现有药物无效的“难治性”患者，研发正向更底层的细胞生物学机制迈进。 4.1 |  新型三功能抑制剂 Excellergy由Red Tree Venture Capital于2021年创立，总部位于加利福尼亚州帕洛阿尔托，正在开拓一种新的治疗类别，旨在完全控制过敏性疾病。基于斯坦福大学Ted Jardetzky教授和瑞士伯尔尼大学Alexander Eggel教授在IgE与其受体结构结合方面的科学进展，该公司开发了一系列三功能ECRI，这些ECRI利用了成熟的IgE药理学，同时超越了目前的限制，目标是重新定义多种过敏性疾病的标准疗法。 这类新的ECRI采用了一种三功能作用机制：（1）快速去除肥大细胞和嗜碱性粒细胞上与FceRI结合的IgE，而不会触发这些细胞的激活；（2）提供有效的、高亲和力的游离IgE中和；（3）加速FceRI表达的下调。与现有的批准治疗相比，这三种功能同步作用，有可能在更广泛的患者群体中实现更快的起效和更完全的过敏控制。 4.2 | 细胞耗竭技术：物理清除致病细胞 KIT (CD117) 抑制剂，KIT受体是肥大细胞生存的绝对依赖因子。抗KIT单抗不仅抑制其活化，更能导致组织驻留型肥大细胞的凋亡和耗竭。在慢性诱导性荨麻疹的临床数据中，Barzolvolimab展现出了惊人的完全缓解率。这证明了“细胞耗竭”策略在过敏领域的巨大潜力。 Barzolvolimab是一种靶向肥大细胞上 c-KIT 受体的单克隆抗体，能有效耗竭肥大细胞群。相较于仅阻断下游介质的前代药物，这是一种全新的治疗策略。在Barzolvolimab的二期临床实验中，与安慰剂组相比，150 毫克和 300 毫克剂量组的 UAS7 评分均显著降低。 值得注意的是，至第 12 周时，150 毫克组和 300 毫克组分别有 38%和 51%的患者达到完全缓解（UAS7 评分=0）。超过 35%的患者在最后一次给药后 28 周仍维持完全缓解状态，这凸显了巴佐伏利单抗潜在的疾病修饰效应。在安全性方面，同样表现良好，在第 76 周时，40%至 48%的患者皮肤病生活质量指数评分低于 1 分，表明该药物未对生活质量造成影响。 睡眠质量、焦虑及压力水平均有改善，有效减轻了阵发性荨麻疹的整体负担。该药物在未接受奥马珠单抗治疗及既往治疗人群中均展现出相当疗效，填补了生物制剂难治性患者治疗领域的重大空白。 Siglec-8 激动剂，Siglec-8是仅表达在嗜酸性粒细胞和肥大细胞表面的抑制性受体。与传统的阻断抗体不同，这是一种激动型抗体（Agonist Antibody）。它结合受体后，会向细胞内传递“死亡信号”，诱导嗜酸性粒细胞凋亡，并抑制肥大细胞脱颗粒。 Siglec-8激动抗体lirentelimab（AK002）是一款非岩藻糖基化的人源化IgG1单克隆抗体，可特异性激活抑制性受体Siglec-8，能够耗竭嗜酸性粒细胞并抑制肥大细胞的活化，从而治疗嗜酸性炎症疾病。 体外和体内研究表明，lirentelimab可以抑制多种肥大细胞活化模式，包括IgE/FcεRI、 IL-33/STL2、Substance P/MRGPRX2和TLR3。人体临床研究中，lirentelimab显著减少血液和组织中的嗜酸性粒细胞。 基于lirentelimab此前在临床前和早期临床的优异数据，以及lirentelimabz治疗嗜酸性胃炎/十二指肠和嗜酸性粒细胞性食管炎（EG/EoD）的失败，Allakos公司对lirentelimab在治疗荨麻疹和特异性皮炎上寄予厚望。除了传统的静脉注射制剂，Allakos公司还开发了lirentelimab的皮下制剂。 2024年1月16日，Allakos宣布核心管线Siglec-8激动抗体lirentelimab在治疗特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹的2项关键试验中，均未达到主要终点。 尽管在嗜酸性胃肠炎的临床试验中遭遇波折（症状改善不显著尽管细胞数下降），但这提示我们：组织中的细胞数量减少并不等同于组织功能的完全恢复，可能涉及更复杂的组织修复机制。 4.3 |  免疫检查点干预：重置免疫记忆 OX40/OX40L 通路：OX40是T细胞的共刺激分子。阻断OX40-OX40L相互作用，可以阻止致病性Th2细胞的克隆扩增，并诱导记忆T细胞的凋亡。 Amgen的Rocatinlimab和Sanofi的Amlitelimab均靶向OX40L。作为一种人源化IgG1抗体，Rocatinlimab通过抑制OX40信号通路来减少病理性T细胞，从而重建免疫平衡。ROCKET-IGNITE和ROCKET-HORIZON研究分别在19个国家内进行了为期24周的临床试验，研究对象为近1500名至少患有一年中重度特应性皮炎的成人患者。这些试验纳入了过去对其他疗法无明显应答的患者，反映了更加真实的患者人群状况。试验结果表明，24周后，rocatinlimab组的患者在湿疹面积和严重程度指数（EASI）改善以及总体评估评分上均显著优于安慰剂组。IGNITE研究中，高剂量组和低剂量组的EASI-75应答率分别达到了42%和36%，而安慰剂组仅为13%。而在HORIZON研究中，高剂量组的EASI-75应答率为33%，显著高于安慰剂组的14%。在多项次要终点中，rocatinlimab同样表现出色，包括瘙痒减轻、皮肤疼痛改善及生活质量提升等指标。这说明，该药不仅在主要病症的改善上有显著效果，还在整体生活质量的提升中发挥了积极作用。 与阻断IL-4/13（停药即复发）不同，靶向OX40有望实现“长效缓解”。即在疗程结束后，由于致病性记忆T细胞被清除，患者可能在相当长一段时间内不再复发。这是目前特应性皮炎领域最令人兴奋的“治愈性”探索。 总结来看，过敏药物的开发主要是几个方向： 1. 靶点上移与下潜： 从中游的细胞因子（IL-4/5/13）向更上游的警报素（TSLP/IL-33）和更底层的细胞生存信号（KIT/Siglec-8）扩展。 2. 机制从阻断到清除： 从单纯的中和信号，转向利用ADCC效应或诱导凋亡来物理清除致病细胞，追求更深度的缓解。 3. 治疗目标的升维： 从控制症状（Symptom Control）向疾病修饰（Disease Modification）和免疫重塑（Tolerance Induction）迈进，最终目标是实现“临床治愈”。 五、结语 过敏医药行业正处于一个技术爆发的黄金时代。随着对免疫网络认知的颗粒度不断精细化，未来的药物将不再是千人一面的“广谱抗炎”，而是基于生物标志物（Biomarker）的精准免疫调节。对于研发机构而言，谁能掌握“细胞耗竭”和“免疫重塑”的核心技术，谁就掌握了下一代过敏治疗的王座。 END 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