SQ3370

今天，我们与大家分享一篇发表在《Journal of the American Chemical Society 》上的重要研究论文，题为“A Versatile Bioorthogonal Theranostic Platform Enables Relay Activation of Tumor Cell Imaging and Targeted Protein Degradation”。该论文的通讯作者为中国科学院上海药物研究所张翾研究员、陈奕研究员和张秋萌副研究员。 全文速览 靶向蛋白降解（TPD）技术是当前药物研发领域的前沿策略，但由于多数E3 连接酶在各个组织中广泛表达，易引发“非靶组织的在靶毒性”，从而限制了其临床转化。针对这一关键瓶颈，研究团队构建了一种多功能生物正交诊疗一体化平台，将肿瘤细胞成像与可控的靶向蛋白降解有机融合。该平台以谷胱甘肽（GSH）响应的生物正交触发剂XZ2223为核心，可在肿瘤细胞内特异性裂解实现肿瘤标记，同时原位生成的四嗪，随后高效激活反式环辛烯（TCO）笼蔽的CRBN招募型降解剂前药Pro-CC-885或Pro-dBET6，分别触发GSPT1和BET蛋白的按需降解。在小鼠异种移植瘤模型中，XZ2223与任一前药联合给药均实现了清晰的肿瘤成像和高效的靶蛋白降解；其中，XZ2223/Pro-dBET6组合进一步表现出显著的体内抗肿瘤活性，并伴随明显降低的全身毒性。该工作通过生物正交策略整合诊断与治疗功能，为实现更安全、更精准的蛋白降解治疗提供了全新范式，展现出重要的临床转化潜力。 研究背景 TPD技术依托分子胶降解剂（MGD）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），已成为药物研发领域的变革性策略，不仅能够调控传统意义上的“不可成药”靶点，且部分分子已进入临床试验阶段。然而，系统性给药往往会导致健康组织中靶蛋白的非特异性降解，引发“非靶组织的在靶毒性”，从而制约其临床转化。生物正交化学为肿瘤靶向前药激活提供了高效解决方案，其中反电子需求狄尔斯–阿尔德（IEDDA）反应因反应动力学快、生物正交性强而被广泛应用，相关疗法（如SQ3370）亦已进入临床研究阶段。现有的PROTAC生物正交激活策略存在linker设计复杂或适用范围较小的局限性，尚未成功拓展至临床开发最为成熟的cereblon（CRBN）招募型MGD和PROTAC体系。此外，还面临CRBN配体在苛刻反应条件下稳定性不足以及生物正交反应动力学不佳的双重挑战。因此，构建一种稳健且通用的生物正交平台，以推动CRBN招募型降解剂的精准靶向应用，已成为当前该领域亟待解决的关键问题。 本文亮点 1. 双功能诊疗一体化设计：首次构建了将肿瘤近红外成像与精准靶向蛋白降解有机融合的生物正交平台。该体系依托XZ2223的GSH响应性激活机制，在实现肿瘤标记的同时按需触发前药释放，形成灵活、可控的“诊断—治疗”联动流程，从而显著提升精准医疗的实施效率与时空分辨能力。 2. 攻克CRBN招募型降解剂前药激活难题：突破了现有生物正交策略在适用范围上的限制，首次将该技术成功拓展至具有重要临床潜力的CRBN招募型MGD和PROTAC 体系，系统性克服了CRBN配体稳定性不足与反应动力学不佳等关键瓶颈，为CRBN 招募型降解剂的精准、可控应用提供了通用解决方案。 3. 灵活便捷的给药与激活机制：利用肿瘤细胞内高表达的GSH裂解二硫键并释放1,4-二氢四嗪，实现生物正交反应的原位启动，显著降低全身毒性风险。该设计支持XZ2223 与前药在短时间内序贯给药（无需洗脱步骤），有效避免传统TCO/四嗪体系的提前激活问题，简化了给药流程，为临床转化奠定了良好基础。 图文解析 图1为生物正交诊疗平台的核心作用机制图，清晰呈现“成像 - 治疗”一体化逻辑。平台核心是双功能前体XZ2223，通过GSH响应性二硫键，连接近红外（NIR）荧光报告分子（CyNH2）与四嗪前体。肿瘤细胞内高浓度GSH可特异性断裂二硫键，触发两步协同反应：一是释放CyNH2产生NIR信号，实现肿瘤精准成像；二是释放活性四嗪（Tz），通过IEDDA反应与反式环辛烯（TCO）笼蔽的CRBN招募型前药（MGD/PROTAC）结合，激活前药释放活性降解剂。最终形成“靶蛋白（POI）-降解剂- E3 泛素连接酶”三元复合物，经泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解 POI，完成诊疗联动，为平台的核心原理可视化呈现。 图1.生物正交诊疗一体化平台的机制示意图。双功能前体在癌细胞中被内源性GSH激活，从而触发细胞成像，同时释放的四嗪可实现CRBN招募型MGD/PROTAC前药的生物正交激活，进而导致POI降解并产生治疗效果。 图2聚焦CRBN招募型降解剂的TCO笼蔽前药设计与激活机制，克服了现有策略的局限性。图2A和2B分别展示以MGD药物CC-885和PROTAC药物dBET6为母核的前药设计：初始采用对氨基苄基（PAB）Linker构建Pro-CC-885-A，但因PAB稳定性过高阻碍活性药物释放，后优化为氨基甲基氨基甲酸酯类自降解基团，成功合成Pro-CC-885和Pro-dBET6。图2C明确激活机制：四嗪与TCO发生IEDDA反应后，生成的不稳定末端氨基甲酸自发脱羧，形成N-氨基甲基酰亚胺中间体，再经缩醛型重排转化为天然母核，释放活性降解剂。该设计验证了策略对CRBN招募型MGD和PROTAC的通用性，为两类降解剂提供了统一的前药改造方案。 图2. MGD和PROTAC的TCO生物正交前药的合理设计。TCO笼状降解剂的发现，源自（A）CC-885和（B）dBET6。（C）四嗪激活后生物正交药物释放的潜在机制。 图3通过体外实验系统验证XZ2223的GSH响应性激活及功能分子释放效率。图3A展示XZ2223的化学结构（二硫键连接CyNH₂与四嗪前体）及阴性对照XZ2223-NC（二硫键替换为亚乙基）；图3B通过LC-MS追踪显示，100μM XZ2223与50倍当量GSH在37℃孵育1小时内，即可检测到裂解产物（CyNH₂-SH、Tz-SH），后续逐步转化为 CyNH2和活性四嗪；图3C、3D的UV-vis和荧光光谱证实，XZ2223与GSH孵育后，出现CyNH₂的特征吸收峰（688 nm）和发射峰（710 nm），而XZ2223-NC无变化；图 3E的A549细胞成像显示，加入外源性GSH后产生强红色荧光，验证了XZ2223在细胞内的高效激活，整体证实其GSH特异性激活及功能分子释放能力。 图3. GSH激活XZ2223可触发近红外报告分子和生物正交四嗪在体外释放。(A)示意图展示了XZ2223及其阴性对照XZ2223-NC的化学结构，以及近红外报告分子(CyNH2)和生物正交触发剂（Tz）的释放机制。(B) 液相色谱-质谱分析显示，在37°C下，用GSH（50当量）处理XZ2223（100 μM）后，不同时间点中间体的动态变化。(C) (CyNH2)（10 μM）、XZ2223（10 μM）和XZ2223-NC（10 μM）在经GSH（50当量）处理24小时前后的紫外-可见吸收光谱特征峰比较。(D)(CyNH2)（2 μM）、XZ2223（2 μM）和XZ2223-NC（2 μM）在加入GSH（50当量）24小时前后的荧光强度。(E)将AS49细胞与XZ2223（500 nM）孵育3小时，用磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤三次，然后用GSH（40当量）处理0.5小时。再次用PBS洗涤后，使用共聚焦激光扫描显微镜拍摄图像。采用Hoechst染色对细胞核进行可视化和定位。蓝色通道：420-460 nm，红色通道：662-738 nm。比例尺：50 μm。 图4验证XZ2223对MGD前药Pro-CC-885的激活效果及肿瘤特异性。图4B、C的细胞成像显示，A549肿瘤细胞与500 nM XZ2223孵育后，荧光信号随时间递增，5小时达峰值，而MRC-9 正常成纤维细胞中信号极弱，体现肿瘤特异性；Western blot 结果（图4D-G）表明，Pro-CC-885单独处理无降解活性，与XZ2223共孵育后，GSPT1降解呈剂量和时间依赖性，8小时内大量降解，且蛋白酶体抑制剂（MG132、硼替佐米）可阻断降解，证实依赖 UPS 通路；细胞毒性实验（图4I、J）显示，该组合对A549 细胞的杀伤效果与母体药物CC-885相当，而对MRC-9细胞的毒性显著降低，凸显平台的肿瘤细胞靶向性和低毒优势。 图4. XZ2223介导的MGD前药Pro-CC-885的激活：机制和意义。（A）示意图展示Pro-CC-885的化学结构以及释放近红外报告分子（CyNH2）和GSPT1降解剂CC-885的机制。（B、C）在XZ2223（500 nM）处理后的指定时间点对A549或MRC-9细胞进行共聚焦成像。采用Hoechst染色来可视化和定位细胞核。蓝色通道：420-460 nm，红色通道：662-738 nm。比例尺：50 μm。（D）用指定浓度的CC-885或Pro-CC-885处理A549细胞4小时，随后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（E、F）将A549或MRC-9细胞与指定浓度的Pro-CC-885以及XZ2223（500 nM）或XZ2223-NC（500 nM）共同孵育4小时，然后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（G）用XZ2223（500 nM）和Pro-CC-885（100 nM）处理A549细胞指定时长，然后进行蛋白质印迹分析。（H）先用MG132（10 μM）、硼替佐米（10μM）或MLN4924（10μM）预处理A549细胞2小时，随后用XZ2223（500 nM）和Pro-CC-885（100 nM）共同处理4小时，再进行蛋白质印迹分析。（I、J）用Pro-CC-885、CC-885或Pro-CC-885联合XZ2223或XZ2223-NC（500 nM）处理A549或MRC-9细胞72小时后，评估细胞活力。数据以平均值±标准误表示(n=3) 图5拓展平台应用至 PROTAC前药Pro-dBET6，验证其在肝癌细胞中的诊疗效果。图5B、C的Huh-7细胞成像显示，XZ2223单独或联合Pro-dBET6孵育时，荧光信号随时间逐步增强，5小时达强信号，且共给药无需洗脱步骤（区别于传统TCO /四嗪反应）；Western blot（图5D-G）证实，Pro-dBET6单独给药无法降解BET家族蛋白（BRD4/3/2），与XZ2223共孵育后，降解效率与母体药物dBET6相当，且MRC-9正常细胞中降解能力显著减弱；细胞毒性实验（图 5I、J）显示，该组合对Huh-7细胞有效杀伤，而对MRC-9细胞无明显损伤，验证了平台对CRBN招募型PROTAC的适用性及优异的安全性。 图5. XZ2223诱导的PROTAC前药Pro-dBET6的激活：机制及意义。（A）Pro-dBET6的化学结构示意图以及释放近红外报告分子(CyNH2)和活性BET降解剂dBET6的机制。（B、C）在指定时间点对经XZ2223（400 nM）单独给药或与Pro-dBET6（100 nM）联合给药的Huh-7细胞进行共聚焦成像。采用Hoechst染色来观察和定位细胞核。蓝色通道：420-460 nm(λex=390 nm)，红色通道：662-738 nm (λex=635 nm）。比例尺：50 μm。（D）用指定浓度的dBET6或Pro-dBET6处理Huh-7细胞6小时，随后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（E、F）将Huh-7细胞和MRC-9细胞与指定浓度的Pro-dBET6以及XZ2223（400 nM）或XZ2223-NC（400 nM）共同孵育6小时，然后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（G）用（500 nM）和Pro-dBET6（10 nM）处理Huh-7细胞指定时长，然后进行蛋白质印迹分析。（H）先用MG132（10 μM）、硼替佐米（10 μM）或MLN4924（10 μM）预处理Huh-7细胞2小时，再用XZ2223（400 nM）和Pro-dBET6（10 nM）共同处理6小时，之后进行蛋白质印迹分析。（I、J）用Pro-dBET6、dBET6或Pro-dBET6联合XZ2223或XZ2223-NC（400 nM）处理Huh-7细胞和MRC-9细胞72小时后，评估细胞活力。数据以平均值±标准误表示(n=3)。 图6在小鼠体内异种移植瘤模型中验证平台的成像、降解及抗肿瘤功效。图6A、B显示，A549移植瘤小鼠瘤内注射XZ2223（2 mg/kg）后，荧光信号逐步增强，6小时达峰值，持续24小时以上，器官成像仅肿瘤组织有强荧光，正常器官荧光微弱，证实肿瘤特异性；图6C、D的Western blot表明，XZ2223与 Pro-CC-885或Pro-dBET6联合给药，可在肿瘤组织中高效降解GSPT1或BET家族蛋白；图6E-G的Huh-7异种移植瘤模型实验显示，XZ2223（2 mpk）+Pro-dBET6（20 mpk）组合的抑瘤效果显著优于dBET6单独组（15 mpk），且dBET6单独给药导致小鼠体重下降，而联合用药组无明显体重变化，证实平台在体内兼具高效诊疗效果与低全身毒性。 图6. XZ2223诱导的小鼠异种移植模型中的肿瘤成像、靶蛋白降解和抗肿瘤活性的级联激活。（A）A549异种移植瘤模型中体内成像和POI降解的实验设计示意图。（B）在A549异种移植小鼠瘤内（i.t.）注射XZ2223后进行活体动物成像及器官荧光分析。相应的降解前药于XZ2223处理后6小时以指定剂量经腹腔（i.p.）注射给药。（C、D）蛋白质印迹分析显示A549肿瘤中GSPT1和BRD蛋白水平的变化。（E）评估Huh-7异种移植瘤模型体内抗肿瘤疗效的实验设计。（F、G）用溶媒、dBET6（15 mpk，腹腔注射）、Pro-dBET6（30 mpk，腹腔注射）或Pro-dBET6（20 mpk，腹腔注射）联合XZ2223（2 mpk，瘤内注射）处理后小鼠的肿瘤体积和体重变化。数据以平均值±标准误表示（每组(n=4)只小鼠）。 总结与展望 本研究成功开发了以GSH响应性触发剂XZ2223为核心的生物正交诊疗平台，通过同步实现近红外定向肿瘤成像和对CRBN招募型降解剂前药在时间与空间维度的精准激活，有效缓解了靶向蛋白降解技术的“非靶组织的在靶毒性”难题。体内外实验均验证了XZ2223与CRBN招募型MGD前药（Pro-CC-885）和PROTAC前药（Pro-dBET6）联用时对GSPT1、BET家族蛋白的高效降解能力及显著降低的系统性毒性；未来需进一步优化平台的药代动力学特征，将荧光探针升级至第二近红外窗口以提升成像深度与分辨率，通过偶联肿瘤特异性配体增强靶向性，并拓展平台在更多CRBN招募型降解剂中的应用，推动其在精准癌症治疗中的临床转化，为靶向药物激活与精准肿瘤学研究提供了新方向。 参考文献: Sun, F.; Wang, T.; Wang, P.; Shi, J.; Shen, Y.; Wang, G.; Yang, B.; Li, H.; Zhang, Q.; Chen, Y.; Zhang, X. A Versatile Bioorthogonal Theranostic Platform Enables Relay Activation of Tumor Cell Imaging and Targeted Protein Degradation. Journal of the American Chemical Society 2025.  DOI: 10.1021/jacs.5c11564. 欢迎大家进入服务群，凡是进入该群可申请免费产品试用！ 欢迎大家加入“智能分子探针荟”研讨群，分享您的经验和见解！ 点击下方关注我们，获取更多前沿科技资讯！ 编辑 | 钟芸龙 审核 | 钱兆生教授 声明： 1、本文版权归原作者所有，本推送仅用于文献分享与学术交流 2、本文主要参考所发表文献原文，数据图片全部来源于原文献及相关SI，如有问题请及时联系我们。 3、以上内容均为我们团队观点，仅供参考，如有不当之处，敬请指正！

Shasqi公司与强生正在进行一项合作，旨在利用点击化学来开发新的肿瘤靶向疗法（图1）。之前，Shasqi 的点击激活药物输送系统通过了首次人体安全试验，目前正在进行二期临床试验。基于此次成功，其他研究小组准备将点击化学试验于临床，希望该技术能够克服现有靶向方法，例如抗体偶联药物（ADC）的一些局限性。本篇文章借助这次研究，带你认识点击化学在肿瘤治疗等临床上的应用。图1 Shasqi公司的Click Activated Protodrugs Against Cancer (CAPAC®) 平台01什么是点击化学？2022年10月5日，瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal和K. Barry Sharpless，以表彰他们在“点击化学和生物正交化学”方面所做出的贡献。20年前，加州拉霍亚斯克里普斯研究所的K. Barry Sharpless 首次提出点击化学的概念，不久之后，他和哥本哈根大学的Morten Meldal独立开发了第一个点击化学经典反应——铜催化的叠氮-炔环化反应（图2）。“click chemistry（点击化学）”是一种类似于乐高积木的分子反应方法，可以将分子迅速而有选择性地“点击”在一起，从而构建复杂的药物分子。它快速、可靠且不产生任何副产品，但它也依赖对细胞有毒的铜催化剂。图2：Cu(I)-催化的叠氮-炔点击化学反应(CuAAC)随后在2004年，加州大学伯克利分校的Carolyn R. Bertozzi开发了一种无铜点击反应，即环张力促进的叠氮炔环加成反应，并证明它可以用于在细胞中追踪聚糖。这种反应可以在生物环境中进行，而不会扰乱周围的生物化学--也就是我们所说的“生物正交”化学。那么，点击化学如何转化为治疗或诊断试剂呢？研究人员可以用点击化学分子标记患者的细胞或组织，然后注射与其互补点击伙伴相连的药物或显像剂。当两个点击分子结合在一起时，可以确保有效载荷只到达目标位置。在人体内，靶向药物输送需要更快的点击反应，从而在治疗有用的时间尺度内传递有效负载。因此，在2008 年，特拉华大学和马萨诸塞州总医院/哈佛医学院的两个研究小组独立发明了四嗪连接法，这是一种将富氮四嗪与含有紧张碳碳双键的伙伴结合在一起的快速反应。Shasqi、Tagworks 和 MSKCC 都在使用该反应，采用四嗪和反式环辛烯 (TCO) 作为点击伙伴。一旦药物找到靶点，就必须从它的点击伙伴中解放出来，这样才能发挥作用。因此，Tagworks 开发了一种四嗪连接变体，称为“点击释放”。在该系统中，点击伙伴的设计使得当四嗪和 TCO 点击在一起时，会触发称为氨基甲酸酯分解的后续反应，从而释放药物。（图3）图3：Tagworks’ MMAE delivery in mice. Adapted from Rossin, R. et al. Nat. Commun. 9, 1484 (2018).02Shasqi的研究做了什么?Shasqi 的试验使用了一种充满四嗪基团的透明质酸钠生物聚合物，以及一种含有与 TCO 连接的抗癌剂阿霉素的前药。临床医生将含四嗪的聚合物注射到患者的肿瘤部位，然后每天静脉输注五次前药。当两者相遇并点击在一起时，会通过氨基甲酸酯分解反应释放阿霉素，将抗癌药物输送到肿瘤。此方法有以下优点：第一，克服了阿霉素的毒性缺点。第二，阿霉素用于治疗实体瘤尽管已有 40 多年历史，但其毒性限制了每剂给药量以及终生剂量。而Shasqi的前药毒性比阿霉素低约 80 倍，从而避免了全身副作用。第三，前药的点击释放还会在肿瘤部位产生高浓度的阿霉素，这是使用传统治疗方法不可能实现的。在结直肠癌小鼠模型中，与单独使用阿霉素相比，该疗法使小鼠生存率提高了 63%。Ⅰ期临床试验涉及 40 名患有晚期或转移性实体瘤的患者。前22名患者的结果表明，每个周期的前药注射可以将 12 倍常规耐受剂量的阿霉素输送到患者的肿瘤中，且毒性和副作用可控。4月份，在佛罗里达州奥兰多举行的美国癌症研究协会会议上公布的数据显示，患者体内的细胞毒性 T 细胞活性有所增加，表明阿霉素正在发挥预期作用。Shasqi 已在Ⅱ期后续试验中对近 12 名患者进行了给药，预计在 2024 年底前完成该试验的第一阶段。（图4）图4：免疫检查点阻断（ICB）患者经过SQ3370治疗后，肿瘤细胞毒性T细胞活性增加注：SQ3370结合了靶向剂SQL70（一种四嗪修饰的透明质酸钠生物聚合物）和SQP33（一种反式环烯修饰的阿霉素原药）03与ADC相比，CAPAC的优点靶向肿瘤的一大热点药物是抗体偶联药物ADC，其结合了具有特异性的单克隆抗体与具有杀伤能力的细胞毒性剂。但是，这些 ADC 具有局限性：它们通常依赖肿瘤细胞内的生物制剂（例如蛋白酶）来分解缀合物并释放药物有效负载，并且该方法受到可靶向的受体类型的限制。04点击化学还可用于辅助放射成像放射性标记抗体已广泛用于诊断成像。然而，它们也有一些缺点：足够的抗体可能需要几天的时间才能在目标上积聚，甚至需要更长的时间才能从体内清除未结合的缀合物，这会影响良好图像的形成。MSKCC 的一期试验计划利用点击化学来改善使用放射性同位素的肿瘤 PET成像。他们的策略是先将靶向抗体放置到位，然后再引入 PET 放射性同位素。在试验期间，临床医生将为患者注射一种名为 hu5B1 的单克隆抗体，该抗体已用点击化学 TCO 基团进行了修饰。该抗体可锁定胰腺癌细胞上的 CA 19-9 抗原，当携带 64 铜的四嗪分子被注射到血流中时，它会在几分钟内与肿瘤细胞上的 TCO 结合，当同位素锁定到位后，PET 扫描即可显示细胞在体内的位置。原则上，“患者可以在定期就诊时注射抗体，然后在下周回来注射放射性部分，并在一小时内生成图像。”同理，这种方法也以在肿瘤成像后用放射疗法对其进行破坏。“它在化学上是相同的——只是从诊断同位素变成了治疗同位素。”MSKCC 第一阶段试验旨在确定系统的安全性、最佳组件比例以及理想的成像时间。如果成功，刘易斯希望将第二个治疗同位素阶段纳入后续的二期试验中。另外，Tagworks 也在开发点击辅助放射成像剂，但其主要重点是靶向治疗。与 Shasqi目前的试验相反，Shasqi使用物理注射来靶向特定的肿瘤部位，Tagworks则使用抗体将点击分子放置到位，意味着它们可以攻击体内任何带有合适目标受体的癌细胞。 结语除了提供靶向治疗和显像剂外，一些研究人员认为点击化学可以用于其他方案，例如在患者体内组装大药物分子。这种方法对于将大体积药物输送到其他难以到达的组织中特别有用。开发四嗪连接的Joseph Fox 形象地描述了此种方法：“如果你想在房间里放一个大书柜，但又无法把它带进门，你可以去宜家购买零件，然后在你想要的地方组装。”总之，多家公司与研究中心正在致力于点击化学的癌症靶向治疗上，并为其他临床应用铺平道路。参考文献1. Peplow M. 'Clicked' drugs: researchers prove the remarkable chemistry in humans. Nat Biotechnol. 2023 Jul;41(7):883-885. doi: 10.1038/s41587-023-01860-2. PMID: 37407704.2. Wu K, Yee NA, Srinivasan S, et al. Click activated protodrugs against cancer increase the therapeutic potential of chemotherapy through local capture and activation [published correction appears in Chem Sci. 2021 May 21;12(21):7583]. Chem Sci. 2021;12(4):1259-1271. Published 2021 Jan 5. doi:10.1039/d0sc06099b. 3. Srinivasan S, Yee NA, Wu K, et al. SQ3370 Activates Cytotoxic Drug via Click Chemistry at Tumor and Elicits Sustained Responses in Injected & Non-injected Lesions. Adv Ther (Weinh). 2021;4(3):2000243. doi:10.1002/adtp.202000243.  BiG 十周年预告  本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？