CART-PSMA-TGFβRDN cell therapy(Tceleron Therapeutics)

继6月23日，我国首款CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液正式获批上市不足百天，勤劳的CDE在今天就发布了《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则（征求意见稿）》。   CDE强调，除自体来源的 CAR-T 细胞外，移植供体来源 CAR-T 细胞以及通用型 CAR-T 细胞也已进入临床试验阶段。由于它们的新颖性、复杂性和技术特异性，可能会给患者带来远期的、潜在的安全性风险。 CDE提出，CAR-T细胞治疗产品的风险识别应尽早开始，并在整个研发过程中持续进行，以在可能的情况下预防、最小化风险。   文件对于提高企业研发和申报的规范性，确保上市后安全性风险可控具有重要意义。 01 明确CAR-T细胞治疗产品可能存在的安全性风险 CDE在此次技术指导原则的起草说明中提出，在开展临床试验过程中暴露出了细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等如不及时采取妥当的急救措施可能致命的不良反应。 意见稿明确，CAR-T细胞治疗产品可能存在的安全性风险有： T  细胞激活引起的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等； 肿瘤细胞被快速杀伤引起的肿瘤溶解综合征； 遗传物质整合到宿主基因组中、患者长期处于免疫抑制状态诱发（恶性）肿瘤形成； 诱导自身免疫或免疫原性反应； 出现移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重； 由于用药错误 / 用药不当而造成伤害等。 此外， 接受 CAR-T 细胞治疗产品前使用化疗药物、单抗等进行淋巴细胞清除治疗（清淋）引起不良反应也应引起特别关注，如白细胞降低导致的感染、血小板减少等。   根据产品从生产、运输、处理、给药、随访等流程的时间顺序，CDE列举的 CAR-T 细胞治疗产品可能存在的安全性风险列举如下：   1.与产品的质量特征、储存和分配相关的对患者造成的风险 1）疾病传播的风险：考虑 T 细胞的来源（自体或异体），可能存在与传染病有关的风险（如病毒）。 2）致瘤性的风险：考虑产品特征，所使用整合性载体（如逆转录病毒或转座子等）将外源基因插入到基因组中可能会插入到原癌基因附近激活该基因导致患者肿瘤风险增加。 3）与产品的储存、运输和分配有关的风险（如保存、冷冻和解冻过程）、冷链或其他类型受控温度条件被突破的风险、与产品稳定性有关的风险，这可能会影响 CAR-T 细胞的生物学活性进而导致治疗失败。    2.与产品活性相关的风险  与产品活性有关的风险如T细胞激活引起的 CRS、ICANS等。    3.与患者基础疾病（或潜在疾病）或与合并使用其他药物的相互作用相关的风险  1）发生有害的免疫原性反应及其后果（包括过敏反应、产生中和抗体等）。  2）与患者自身情况相关的风险（如移植物抗宿主病、恶性肿瘤）。  3）对患者或供者细胞进行预期和非预期基因修饰有关的风险（如细胞凋亡、功能改变、恶性肿瘤）。  4）细胞分布、迁移和增殖引起的后果。  5）与伴随治疗相关的风险（伴随使用或处理并发症时使用免疫抑制剂等）。   4.与给药程序和给药方式有关的对患者造成的风险  1）与手术操作或产品注射相关的风险。  2）与注射用医疗器械有关的用药错误或不当的风险。  3）与产品剂量错误和/或用药不当等有关的风险。    5.与产品在患者体内持久性有关的风险 1）出现不良事件时，挽救措施或药物的可及性及其风险。  2）后期并发症，尤其是恶性肿瘤和自身免疫性疾病。  3）诊断或治疗之前、目前伴随或未来可能出现的各种疾病对 CAR-T 细胞治疗产品的潜在影响。    6.与患者生殖相关的风险  由于目前临床试验中尚未取得此部分信息，理论上可能存在特定的亲子风险，后续可在上市后继续收集相关信息。   02 警钟长鸣，已发生多起CAR-T临床死亡事件   CAR-T被认为是国内企业最有希望跟上全球研发步伐的药物研究领域之一。   目前全球已有5款CAR-T疗法获批上市，4款靶向CD19，1款靶向BCMA，分别是诺华的Kymriah，吉利德的Yescarta和Tecartus（2017年10月、2020年7月获批），百时美施贵宝的Breyanzi 和Abecma（2021年2月、2021年3月获批）。   据统计，截止2020年6月底，全球共有670项CAR-T临床试验正在进行，中美两国约占全球91.3%。其中，中国的CAR-T临床试验数量自2016年起呈现“井喷”，目前已开展CAR-T临床试验357项，位居全球首位，占比达53.3%。   在国内，进入临床阶段的CAR-T疗法多达36款，除了Yescarta以外，药明巨诺的靶向CD19的CAR-T瑞基仑赛已于2020年6月29日申报上市，目前处于审评审批阶段。诺华的Kymriah正处于III期临床阶段，传奇生物BCMA CAR-T正处于II期临床阶段。   CAR-T疗法作为一种个性化疗法，每个患者的个体化差异导致T细胞的备置周期不同，这种情况下极难形成标准化的工作流程。CAR-T疗法的安全性一直是该疗法最受社会关注的重点，也是企业研发的难点。   此前，已经出现了多起CAR-T临床死亡事件。 如今年6月，由吉利德、平安创投等投资的公司Tmunity开展的针对前列腺癌的CAR-T细胞疗法CART-PSMA-TGFβRDN在试验中导致2名患者死亡。其主要原因是免疫效应细胞相关的神经毒性综合征 (ICANS)或巨噬细胞激活综合征（MAS），而这也是CAR-T细胞疗法治疗过程中常见的不良反应。   2020年7月，总部位于法国巴黎的Cellectis公司的同种异体CAR-T疗法，在临床实验中，一例复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者在接受该疗法治疗后死亡。2016年，Juno公司开发的CAR-T疗法JCAR015在一项临床研究中有两名受试者死于神经系统毒性。

2012年，一个名叫Emily Whitehead小女孩成为全球第一个接受CAR-T细胞疗法的人。如今，Emily已痊愈9年。而曾经给Emily进行治疗的是Carl June博士团队。 Carl June是美国免疫学家，也是宾夕法尼亚大学佩雷尔医学院教授。他被誉为“CAR-T细胞疗法先驱”人物，也曾被《时代周刊》评为“2018年全球最具影响力的100人”之一。 2015年，Carl June参与创办了一家细胞疗法公司Tmunity Therapeutics。在明星科学创始人光环加持之下，Tmunity在3年时间内迅速完成超2.2亿美元的融资，其投资方包括礼来亚洲基金、吉利德和中国的平安创投等公司。 与CAR-T细胞疗法领域的部分公司相同，Tmunity也正在攻克实体瘤领域。不过，其最近的进展却遭受了阻碍。 01 进军实体瘤受挫 6月3日，据外媒Endpoints报道，因2名患者死亡，Tmunity针对前列腺癌的CAR-T细胞疗法CART-PSMA-TGFβRDN试验被迫终止。在发生2起死亡事件后，Tmunity首先主动暂停了试验，随后FDA对该试验暂停进行了强制执行。 导致2例患者直接死亡的原因是免疫效应细胞相关的神经毒性综合征 (ICANS)或巨噬细胞激活综合征（MAS），这些也是CAR-T细胞疗法治疗过程中常见的不良反应。 之前在探索CAR-T细胞疗法对血液瘤治疗过程中，最令研究人员头疼的是细胞因子释放综合征（CRS），因为这种副作用在严重情况下可导致患者死亡。随着对CAR设计的改进，CRS在很大程度上得到了控制。如今，CAR-T细胞疗法在攻克实体瘤过程中，ICANS和MAS又成了研究人员最头疼的事。 “ 我们在实体瘤中看到的细胞因子图谱与血液瘤中的完全不同。这很复杂、很细分，涉及不同的细胞因子。 从整个图谱来看，患者在接受CAR-T细胞疗法后体内的细胞因子升高然后延续5-10天后，患者大脑中的内皮受体被激活，血脑屏障开始被分解，脑中出现大规模炎症反应，从而导致了ICANS。因此，我们有2名患者死亡。在发生第一个事件时，我们尝试着继续，但现在显然看到了第二个事件，因此我们停止了该试验并在积极寻求解决办法。”Tmunity的总裁兼首席执行官Azam 博士在接受采访时说道。 Azam曾是诺华细胞和基因治疗部门的负责人，并是医药执行委员会的成员。他曾带领诺华渡过早期CAR-T细胞疗法研发的艰难时刻。 Carl June补充说：“ 我认为最重要的是，我们发现了CAR-T细胞疗法在治疗白血病、骨髓瘤等血液瘤与胰腺癌、前列腺癌等实体瘤的过程中产生的毒性不同。这种毒性最可怕的地方是会引起大脑中的神经毒性，这在治疗血液瘤的过程中并没有看到。 ” 02 认为有法可解 对于ICANS或MAS引起患者死亡的情况，Carl和Azam认为这个问题是有解决方案的。 “我们之前没有特别重视ICANS和MAS，直到它引起了致命问题，我们才意识到。” Carl June 说道。“它是由巨噬细胞和T细胞之间的不平衡相互交叉引起的，并且在某种程度上细胞因子确实相当高，从而导致了致命的情况。我们还在对此进行进一步的分析。但同样重要的是，我们认为我们会有解决方案，因为我们已经为此努力了4年半。我们会像2012年找到托珠单抗可以治疗CRS一样找到克服ICANS的办法。”  在治疗血液瘤过程中，IL‐6受体拮抗剂被证明可快速解决CAR-T诱导的CRS，且已被美国FDA批准用于治疗严重CRS。2020年10月，罗氏的托珠单抗注射液（商品名：雅美罗）在中国获得国家药监局批准，用于治疗CAR-T细胞疗法引起的重度或危及生命的CRS。 但在治疗实体瘤的试验中， Carl June说托珠单抗并没有起作用，主要原因之一是托珠单抗不能很好地进入大脑。不过，Carl June认为解决方案依然是用药物进行治疗干预。 此次事件并没有影响Tmunity在CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的信心，Azam认为等到他们找到了解决方案会继续开发更安全、更友好的CAR-T细胞疗法，这也是他们追求的长期目标。 Azam在推特上写道：“生物技术的研发过程是一段艰难的旅程，但正是从这些挑战中我们获得学习经验并变得更强大。” 而Tmunity也得到了董事会的支持，他们认为CAR-T在实体瘤中的突破将会带来比血液瘤更大的回报。 Tmunity表示也将在此次试验的基础上，设计2.0版本的CAR-T细胞，从而更好地克服安全性问题。 参考：https://endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths-derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/