RIPK1 inhibitors (Artivila)

（来源：夏晨翔 王宇 大河财立方）编者按6月10日起，中央宣传部组织中央及地方媒体开展2026年“活力中国调研行”主题采访活动，分别从“科创活力篇”“消费活力篇”“乡村活力篇”“开放活力篇”四个批次，多角度、立体式呈现中国经济稳中向好、动能充沛、活力奔涌的良好态势。大河财立方跟随“活力中国调研行”采访团深入全国各地采访，挖掘各地在破解发展难题、增强发展动力、厚植发展优势、推动经济高质量发展等方面的生动实践与积极成效，推动实现“十五五”良好开局。大河财立方记者 夏晨翔 王宇/文洪昊旸 王子阳/摄影 摄像 上海报道7月6日至9日，“活力中国调研行”采访团走进上海。7月的上海，科创热潮汹涌澎湃。这里既有基础研究“十年磨一剑”的坚守，也有产业转化“只争朝夕”的竞速。看似矛盾的两种速度，在这座城市并行不悖，相互滋养。2025年，上海独角兽、瞪羚等高成长企业数量分别占全国近40%和50%。全国1/3的脑机接口企业、半数的中性原子量子计算整机企业在此集聚……正如中国宏观经济研究院产业所副研究员胡关子所言，上海是观察我国经济活力的最佳窗口。当上海国际科创中心范围在2025年底拓展至长三角，单城突破跃升为协同共舞。人们不禁追问，上海的科创活力，究竟如何炼成？  追问   时间里的慢行者“遂古之初，谁传道之？”2300年前，屈原以一首《天问》追问宇宙起源。如今，在上海浦东张江，一群科学家正以另一种方式延续这份探索。走进上海交通大学李政道研究所（以下简称李所）天问厅，一幅600米长的“天问”画卷顺着走廊盘旋而上。仰望间，百亿年宇宙演变的历程依次展开，气势恢宏。这里，正尝试回答一个时代命题：当中国基础研究步入“深水区”，如何组织顶尖智慧，对最深邃的未知发起系统性的科学探索？“李所就是这样一块‘试验田’。”中国科学院院士、李所所长张杰说。2026年，恰逢李所创立十周年。十年来，李所聚焦极端宇宙环境下物质起源与演化，和规模化量子计算难题这两大根本性问题，确立了天文与天体物理、粒子与核物理、凝聚态物理三大主攻方向。在四川锦屏2400米的深地、青海冷湖4300米的赛什腾山顶、海南3500米的深海，他们同步推进三大前进观测基地建设，在极端环境中探测宇宙奥秘。从宇宙深空到大脑深处，追问的热度丝毫不减。帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症、抑郁症……这些看似不同的疾病，在大脑深处却有着共性特征，神经细胞在异常死亡。谁在“操纵”这场细胞的死亡？这个问题，中国科学院生物与化学交叉研究中心（以下简称交叉中心）主任、中国科学院外籍院士袁钧瑛追问了40年。其间，她发现了世界上第一个控制细胞死亡的分子机器，创造了“Necroptosis”（程序性坏死）这一英文专业词汇，彻底打破了学术界关于“坏死不可控”的传统观念。基于这些基础研究的突破，袁钧瑛团队发现的靶向坏死的RIPK1抑制剂成功在美国进入人类临床试验阶段。如今，全球已有20多家医药公司正在针对这一靶点进行新药开发。基础研究常因周期长、难度大、不确定性高，被不少人视为“冷板凳”。而上海，选择了递上坐垫。聚焦前沿基础科学问题和重点产业战略需求，上海面向物质、化学、生命、海洋等领域已建、在建和规划建设的大设施共20个，总投资达350亿元，数量和投资金额均居全国前列。更关键的是制度保障。上海率先创建“基础研究先行区”，推行“长周期支持+国际小同行评价+失败容错机制”，不设短期考核硬指标，让科学家能够用5到10年时间做自己真正想做的事。“现在是中国做基础研究最好的时代。”张杰说。  加速   产业间的快节奏如果说基础研究是“十年磨一剑”，那产业应用则是“只争朝夕”。走出基础研究的“慢世界”，在张江药谷，时间刻度骤然切换，“快节奏”的气息扑面而来。“这里甚至连跳槽都非常方便。比如旁边就是复旦张江，员工跳到我这儿上班，工作地点都不用换。”迈威生物董事长、CEO刘大涛笑着说道。这句玩笑话背后，藏着一个硬核事实，张江药谷正在打造“零距离协同创新生态”，一家创新药企几乎可以在步行或短途车程范围内，凑齐从靶点发现到临床批件的全部拼图。刘大涛说，张江药谷完备的产业集群大幅降低了企业创新成本、缩短研发周期，让源头创新成果更快从实验室走向临床、走向市场。在更广阔的产业版图上，加速故事同时上演。芯片赛道，成立不到6年的沐曦股份已完成三颗主力芯片的一次性流片量产，GPU产品累计销量超过5.5万颗，成为国内少数全面掌握通用GPU架构及量产核心技术的企业之一。具身智能领域，今年6月28日，智元创新第15000台具身智能机器人下线，刷新全球行业量产纪录。2026年4月，曦智科技登陆港交所，成为全球首家上市的光电混合算力企业。当被问及为何选择将企业落户上海，曦智科技创始人沈亦晨坦言，上海拥有国内最完整的集成电路产业链，从晶圆厂到芯片设计公司到最终用户，可以更快实现商业闭环。再快一点的，是光速。在上海光源，带电粒子正在真空环境中以接近光速运行，改变运动方向时发出的高亮度X光，能够“照亮”微观尺度下的物质结构，小到分子、原子，大到材料、芯片，都能被精准观测。作为我国大陆首台第三代同步辐射光源，上海光源不仅服务基础科研，更是产业攻坚的“超级显微镜”。在生物医药领域，上海光源助力百济神州，为其抗癌新药泽布替尼的最终成药提供了关键依据。2019年，泽布替尼成为首个在美获批上市的中国本土抗癌药，改写了中国抗癌药“只进不出”的历史。在新材料领域，深圳大学徐坚教授团队借助上海光源揭示了碳纤维制备过程中微观结构演化机理，如今已实现T1100级碳纤维千吨级稳定量产，打破了国外长期技术垄断。2026年上半年，上海光源总开放运行机时同比增长16%，企业用户机时同比增长44.2%；向长三角用户开放运行机时同比增长22.3%，其中，向苏浙皖三省开放运行机时同比增长28.0%。数据攀升的背后，是硬核效率的体现。正如浦东新区副区长李慧所言，这里真正让大科学装置从“科研仪器”变成了产业发展的“加速利器”。  织网   协同中的零边界当创新要素自由流动，一个城市的加速，便成了区域协同共舞的强引擎。在上海普陀区，沿沪宁协同创新中心设立于G2、G42高速上海入城口0公里处。这里设置了一排特别的工位。南京、无锡、常州、苏州、南通、扬州、镇江、泰州，8个城市各占一席，驻点干部在此合署办公。0公里，恰如一个隐喻，协同创新，正从这里出发。2025年12月，上海国际科创中心范围拓展至长三角，科技创新从单城突破迈向区域协同一体化发展。在上海松江区，长三角G60科创走廊是这场“零边界”实验的另一个样本。这条走廊源起于上海松江段的G60沪昆高速，如今已拓展为涵盖沪苏浙皖9个城市的跨区域协同平台。数据显示，G60科创走廊九城市以全国约1/28的人口和1/120的区域面积，贡献了全国约1/15的GDP，研发投入强度均值达到3.77%。高新技术企业、专精特新“小巨人”、独角兽、上市企业数量分别约占全国的14.3%、11%、12%、14%。效率从何而来？G60科创走廊联席会议办公室产业组组长许士东道出关键，它打破了传统属地政府的单一履职模式，高效嫁接政府与市场资源，实现了从一地探索到多城联动再到区域战略协同的快速跃升。链条一旦打通，协同自然形成合力。作为G60科创走廊卫星互联网产业集群的链主企业，垣信卫星通过“千帆星座”的卫星组网计划，主动引导并培育了区域内卫星制造、载荷研发、地面终端等上下游环节的集聚，实现了以一颗卫星带动一条链，以一条链壮大一个集群的效应。在更广的维度，2024年以来，长三角以联合攻关项目为牵引，共建设三批36家长三角创新联合体，开展跨区域协同攻关。语言计算创新联合体技术成果赋能全球60余个汽车品牌超200款量产车型，牵头企业思必驰入选全球独角兽企业榜单；同位素技术创新联合体成功攻克碳-13同位素多塔级联低温精馏工艺，全球首创生产装置产业化落地运行……中国电子信息产业发展研究院未来产业研究中心人工智能研究室主任钟新龙表示，新质生产力来自长期积累的创新生态。一个产业的跃升，背后往往有基础研究作源头，有公共平台降成本，有龙头企业带应用，有园区机制促转化，有资本和政策接续支撑。上海，拥有这样的生态。从仰望星空的“天问”到微观世界的“追光”，从张江药谷的“零距离”到长三角协同的“无边界”，上海正在书写的，不仅是一个产业跃升的故事，更是一套关于创新节奏的方法论。在这里，每一种创新，都在以最适宜的节奏生长。

肌萎缩侧索硬化（ALS）是成人最常见的运动神经元病，患者的大脑与脊髓运动神经元会渐进性退行死亡，最终导致全身肌肉瘫痪、呼吸衰竭，中位生存期仅 2~5 年。在公众的认知里，这是一种 “把人慢慢冻住” 的疾病 —— 意识始终清醒，身体却一步步失去控制，被称为 “清醒的囚禁”。 过去三十年间，人类对 ALS 的认知发生了一场静悄悄的革命。二十世纪末，领域内普遍认为疾病的核心是运动神经元胞体的凋亡坏死，治疗思路集中在 “抢救濒死的神经元”，但数十种抗凋亡药物的临床试验几乎全军覆没。随着 “dying-back”（逆行性变性）病理模式的确立，研究者逐渐意识到：轴突，尤其是最远端的神经肌肉接头，才是疾病最先发起攻击的地方，运动神经元的死亡是轴突损伤蔓延到胞体后的最终结果。 这场从 “救胞体” 到 “护轴突” 的认知转向，不仅是病理机制的发现更新，更重构了整个领域的治疗逻辑：干预窗口从晚期提前到早期，靶点从胞内死亡通路拓展到轴突运输、能量供应、微环境稳态等多个维度，为沉寂多年的 ALS 药物研发打开了全新的赛道。 ALS 胞体与轴突核心病理事件 对比维度 胞体（Soma）核心病理事件 轴突（Axon）核心病理事件发生时序 晚期事件：症状出现后才大量发生，属于疾病终末期表现 早期事件：症状出现前数周～数月即可检测到，先于胞体死亡，是疾病始动环节核心损伤类型 基因表达紊乱、蛋白稳态崩溃、细胞程序性死亡 物质运输障碍、能量代谢崩溃、轴突结构主动崩解代表性分子通路 1. RNA 剪接 / 加工异常（TDP-43、FUS 功能丢失）2. 核质运输障碍（C9orf72 二肽毒性）3. RAN 翻译产生毒性二肽重复蛋白4. caspase 依赖的细胞凋亡通路5. 胞体线粒体氧化应激 1. 微管依赖的长距离运输障碍（线粒体、囊泡运输阻滞）2. SARM1-NAD⁺介导的沃勒变性通路3. 异戊二烯化调控的轴突生长抑制4. 胶质 - 轴突互作损伤（RIPK1 介导的少突胶质坏死、小胶质炎症）5. 轴突线粒体能量匮乏典型病理特征 1. TDP-43/SOD1/FUS 胞浆包涵体2. 细胞核固缩、DNA 片段化3. 脊髓 / 皮层运动神经元数量减少 1. 神经肌肉接头（NMJ）去神经2. 髓鞘疏松、轴突肿胀断裂3. 远端轴突数量减少，早期神经元胞体数量基本正常疾病贡献 终末执行环节：决定最终神经元死亡数量，影响疾病终末期生存期 始动驱动环节：直接对应肌无力症状，决定发病时间和早期进展速度细胞自主性 以细胞自主损伤为主：主要由神经元自身的突变、蛋白毒性驱动 非细胞自主效应更突出：胶质细胞微环境损伤贡献大，由神经元自身缺陷 + 外部微环境共同驱动核心生物标志物 缺乏特异性早期标志物，晚期神经元大量死亡后才会出现非特异性升高 神经丝轻链（NfL）、磷酸化神经丝重链（p-NfH），是目前 ALS 早期诊断的核心体液标志物损伤可逆性 不可逆：凋亡一旦启动，神经元几乎无法挽救 早期可逆：运输障碍、轻度去神经阶段及时干预，可恢复轴突功能；轴突断裂后不可逆对应治疗靶点 抗凋亡药物、蛋白降解增强剂、RNA 靶向疗法（ASO）、胞体抗氧化剂 SARM1 抑制剂、异戊二烯转移酶抑制剂、线粒体运输调节剂、RIPK1 胶质抑制剂、NAD⁺补充疗法干预窗口价值 晚期窗口，干预收益极低，是既往抗凋亡疗法临床失败的核心原因 早期黄金窗口，干预收益高，是当前 ALS 新药研发的核心方向 一、旧范式的兴衰：细胞凋亡中心时代的探索与困境 1993 年 SOD1 致病基因的发现，将 ALS 研究带入了分子时代。随后十年间，研究者在患者尸检组织与 SOD1 转基因小鼠模型中反复验证：发病期的运动神经元存在典型的凋亡特征 —— 细胞核固缩、DNA 片段化、caspase 级联激活、Bcl-2 家族抗凋亡蛋白下调。 这些证据共同搭建了旧范式的核心框架：ALS 本质是运动神经元的程序性死亡疾病，致病突变触发细胞凋亡通路，神经元胞体死亡进而导致肌肉失神经瘫痪。就像一棵大树枯萎了，人们最先看到树干烂了，便理所当然地认为病根在树干。在这一逻辑指引下，“阻断凋亡、保住胞体” 成了治疗的核心目标，领域内投入了大量资源开发抗凋亡疗法。1.1 旧范式下的治疗探索 最具代表性的是 caspase 抑制剂研发。作为凋亡通路的核心执行分子，caspase 一度被视为最有潜力的靶点：广谱 caspase 抑制剂 Z-VAD 在细胞模型和 SOD1 小鼠中都能显著减少神经元死亡，小幅延长生存期。米诺环素是这一时期最接近成功的药物 ——2002 年哥伦比亚大学 Przedborski 团队在《自然》发表研究，证明米诺环素能抑制线粒体通透性转换孔开放、阻断细胞色素 c 释放，进而抑制凋亡，可延长 SOD1 小鼠生存期 14%，一度被寄予厚望。 除此之外，Bcl-2 基因过表达治疗、抗氧化剂、神经营养因子等疗法的底层逻辑也都是 “保护神经元胞体、阻止凋亡发生”。这些疗法在小鼠模型中几乎都能看到不同程度的疗效，给领域带来了一次又一次的希望。1.2 临床失败与范式危机 但希望很快被冰冷的临床结果浇灭：从 caspase 抑制剂到米诺环素，从各种神经营养因子到抗氧化剂，所有在小鼠身上有效的抗凋亡药物，进入人体临床试验后几乎全部失败，没有一种能显著延长患者的总生存期，部分药物甚至反而加快了疾病进展。 失败的原因藏在旧范式的三个认知盲区里：第一，凋亡是终末事件，干预为时已晚。细胞凋亡是神经元死亡的最后一步，就像大楼已经塌到最后一层才来救火，能挽回的空间微乎其微。患者出现临床症状时，已经有大量轴突损伤和突触丢失，等到胞体启动凋亡程序，疾病早已进入不可逆阶段。第二，忽略了非细胞自主机制。旧范式默认神经元死亡是细胞自主的过程，但后续研究证实，星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞都参与了疾病进展：胶质细胞的功能异常会持续损伤轴突，加速神经元死亡，只盯着神经元本身救，根本挡不住周围微环境的持续攻击。第三，动物模型的偏差。常用的 SOD1 小鼠轴突长度仅几厘米，和人类一米长的脊髓运动神经元轴突完全不在一个量级。小鼠模型中胞体凋亡的特征更突出，而人类 ALS 中长轴突的损伤占比更高，这直接导致小鼠有效的抗凋亡策略，放到人类身上效果大打折扣。 越来越多无法解释的 “反常现象”，让旧范式的根基不断松动。研究者开始意识到：我们可能找错了疾病的主战场 —— 运动神经元的死亡不是起点，而是终点。真正的战争，早在轴突的远端就已经打响了。二、新范式确立：轴突变性是 ALS 的核心始动环节 早在二十世纪初就有临床医生观察到，ALS 患者通常从手脚远端的无力开始起病，慢慢向近端蔓延，符合 “从末梢向中心发展” 的特点。但直到分子生物学技术成熟后，“dying-back”（逆行性变性）的病理模式才被系统证实，并逐渐成为领域共识，开启了轴突变性的新范式。2.1 三重证据支撑的新病理模型 新范式的建立基于三层环环相扣的证据链：（1）时序证据：轴突损伤远早于胞体死亡 高分辨率病理研究显示，在 SOD1-G93A 小鼠中，下肢肌肉的神经肌肉接头去神经在出生后 60 天就已经出现，此时距离小鼠出现运动症状还有 30 天，距离脊髓运动神经元大量死亡还有 60 天。患者的尸检研究也证实：临床早期患者的运动神经元丢失比例不足 30%，但远端轴突的损伤和神经肌肉接头的丢失已经非常严重，功能障碍和胞体死亡程度完全不匹配。 打个比方：运动神经元就像一座建在脊髓里的 “总部电站”，伸出长达一米的 “输电线路”（轴突）连接肌肉这个 “终端用户”。过去我们以为停电是因为电站炸了，现在才发现，绝大多数时候是埋在地下的远端线路先断了，终端先停电，故障沿着线路慢慢蔓延，最后才拖垮整个电站。 （2）遗传证据：致病基因大多靶向轴突功能 目前已发现的 20 余种 ALS 致病基因中，超过半数直接参与轴突相关功能，而非调控细胞凋亡： SOD1、C9orf72、FUS、TDP-43 等突变都会破坏线粒体的长距离运输，导致轴突远端线粒体匮乏、能量供应不足； CHCHD10 突变直接损伤线粒体嵴结构，首先影响高能耗的轴突末梢功能，是原发性线粒体轴突病的典型代表； OPTN、TBK1 等突变通过 RIPK1 通路导致少突胶质细胞坏死、小胶质细胞过度炎症，破坏轴突周围的微环境，间接导致轴突变性； PFN1、TUBA4A 等细胞骨架相关基因突变，直接破坏轴突的微管结构，阻断物质运输。 这些基因的致病通路都首先作用于轴突，而非胞核的凋亡程序，从遗传层面验证了轴突损伤才是疾病的始动环节。（3）干预证据：保护轴突比抗凋亡更有效 近年的干预研究反复证明：靶向轴突变性的治疗收益远高于传统抗凋亡疗法。比如敲除沃勒变性核心分子 SARM1，可以让 SOD1 小鼠的轴突变性大幅延缓，生存期延长幅度远超 caspase 抑制剂；改善线粒体轴突运输、稳定髓鞘微环境的干预，也都展现出比抗凋亡策略更好的效果。2.2 轴突变性的四大核心机制 新范式下，领域内已经厘清了驱动轴突逆行变性的四大核心通路，它们共同构成了轴突损伤的完整网络：线粒体运输与能量危机 长轴突没有合成蛋白质的能力，99% 的线粒体都要在胞体合成后，通过微管马达蛋白运输到轴突和突触部位，相当于沿着输电线路配送 “移动充电宝”。ALS 致病突变会导致线粒体分裂 - 融合失衡、运输停滞，远端轴突的线粒体数量锐减、产能下降，钙缓冲能力崩溃，最先出现功能障碍。线路越长，配送难度越大，这也解释了为什么长轴突的运动神经元最容易受损。沃勒变性通路激活 轴突本身自带一套 “自毁程序”—— 沃勒变性。正常情况下，轴突中的 NMNAT2 蛋白像 “安全锁” 一样，抑制核心执行分子 SARM1 的活性；当轴突受到损伤、NMNAT2 被耗竭后，SARM1 就会被激活，快速降解轴突内的 NAD+，触发细胞骨架崩解、轴突断裂。在 ALS 中，慢性的线粒体损伤、炎症刺激会逐步耗竭 NMNAT2，最终启动这套自毁程序，让轴突主动 “自我销毁”。胶质 - 轴突微环境崩溃 轴突不是孤立存在的，周围的胶质细胞共同构成了它的 “维护保障系统”：少突胶质细胞不仅提供髓鞘绝缘层，还会向轴突输送乳酸等能量底物，相当于 “线路供电站”；小胶质细胞负责清除损伤碎片，相当于 “巡逻维修工”。ALS 中，OPTN 等突变会通过 RIPK1 通路让小胶质细胞进入过度炎症状态、少突胶质细胞发生坏死性凋亡，髓鞘疏松脱落、能量供应中断，相当于维护队反过来拆线路，进一步加速轴突损伤。神经肌肉接头失稳 神经肌肉接头是运动神经元的最远端，也是整个系统最脆弱的 “终端节点”。ALS 早期，突触囊泡释放异常、突触后膜乙酰胆碱受体崩解、末梢线粒体功能异常，首先导致接头传递障碍，随后触发末梢轴突变性，是整个 dying-back 过程的 “第一块多米诺骨牌”。 这四条通路相互交织、互相放大：能量不足触发炎症，炎症加速线粒体损伤，最终激活沃勒变性，轴突从远端向近端逐步崩解，直到最后累及胞体 —— 整个疾病的逻辑被彻底反转了。 三、范式转移重构治疗赛道 认知的转向直接重构了 ALS 的药物研发版图。治疗的重心从 “晚期抢救胞体” 转向 “早期保护轴突”，靶点从单一的凋亡通路拓展到轴突能量、运输、变性、微环境等多个维度，一批全新机制的疗法陆续进入临床阶段，为沉寂多年的领域带来了新的希望。3.1 新兴治疗赛道全景（1）沃勒变性通路：最具潜力的广谱靶点 SARM1 作为轴突自毁程序的核心开关，是当前最受关注的 ALS 新靶点。敲除 SARM1 不会影响正常神经元的存活，却能显著延缓多种损伤模型的轴突变性，安全性极高。目前全球已有多家药企开发了 SARM1 小分子抑制剂，部分已经进入 I/II 期临床试验，除了 ALS 还覆盖了周围神经病、视神经脊髓炎等多种轴突病。 除了直接抑制 SARM1，上调保护因子 NMNAT2 的基因治疗也在临床前研究中展现出良好效果 —— 相当于给轴突的 “安全锁” 升级，从源头降低自毁程序启动的概率。这类疗法是轴突变性范式下最具代表性的广谱治疗策略，理论上可以覆盖所有基因型的 ALS 患者。 （2）轴突线粒体功能优化 针对轴突线粒体的运输和功能保护，是另一大核心赛道： 线粒体动力学调节剂：通过抑制 Drp1 减少线粒体过度碎片化，恢复线粒体的长距离运输能力，让更多 “移动充电宝” 能送到轴突远端； MAM 结构稳定剂：靶向线粒体相关内质网膜（MAM），改善线粒体与内质网的钙信号传递和脂质交换，稳定线粒体功能。2022 年获批的 ALS 新药 PB/TURSO（苯丁酸钠 / 牛磺熊去氧胆酸），就有部分作用是通过改善内质网 - 线粒体互作、稳定线粒体功能来保护轴突，是首个验证了 “泛线粒体保护” 策略有效的上市药物。 抗氧化剂：依达拉奉等自由基清除剂，可以减轻线粒体氧化损伤，延缓轴突功能衰退，是目前临床常用的基础治疗药物。（3）胶质 - 轴突微环境调节剂 针对胶质微环境的疗法，本质是通过改善轴突的 “外部生存环境” 来减少损伤，代表药物是 RIPK1 抑制剂。RIPK1 是同时调控小胶质细胞炎症和少突胶质细胞坏死性凋亡的核心枢纽，抑制它可以同时减轻炎症攻击、稳定髓鞘结构，给轴突提供稳定的微环境。目前已有多个 RIPK1 抑制剂进入 ALS 的 II 期临床，是新范式下非细胞自主靶向治疗的核心方向。（4）神经肌肉接头保护 保护最远端的神经肌肉接头，相当于守住 “终端防线”，延缓第一块多米诺骨牌倒下。目前在研的疗法包括：稳定突触后膜乙酰胆碱受体的多肽药物、促进突触前囊泡释放的小分子，以及肌肉靶向的基因治疗，通过增强肌肉侧的营养信号反向维持神经末梢的存活。这类疗法可以直接改善患者的肌力症状，是提升生活质量的重要方向。（5）轴突运输增强剂 通过调节微管稳定性、激活马达蛋白功能，促进线粒体、囊泡等物质的长距离运输，给远端轴突 “保供”。这类药物还处于早期研发阶段，但对于长轴突的运动神经元来说，运输功能的恢复是从根源上解决远端能量和物质匮乏的关键。3.2 配套升级：早诊体系成为新范式的基础 轴突保护疗法的效果高度依赖干预时机 —— 越早干预，轴突保存得越多，疗效越好。如果等到患者出现明显肌无力、大量轴突已经不可逆损伤时再用药，效果会大打折扣。 因此，新范式也推动了 ALS 早诊早筛体系的成熟：血浆神经丝轻链（NfL）作为轴突损伤的敏感生物标志物，可以在症状出现前 1~2 年就检测到异常，结合基因筛查，能够识别出高危人群和超早期患者。这相当于给轴突保护疗法配上了 “早期雷达”，让黄金干预窗口不再是看不见摸不着的概念。整个治疗模式也从 “发病后救命” 转向 “高危期防控”，和高血压、糖尿病等慢性病的管理逻辑越来越像。 四、新范式下的挑战与破局方向 轴突变性范式给领域带来了全新希望，但也带来了新的挑战，这些挑战本质上是我们对长轴突复杂性的认知不足导致的。4.1 四大核心挑战 第一，多通路协同难题。轴突变性不是单条通路驱动的，能量危机、炎症攻击、自毁程序激活、运输障碍同时发生、互相放大，单靶点治疗的效果注定有限。如何组合不同机制的药物、找到最优的协同方案，是未来临床研发必须解决的问题。 第二，药物递送难题。一米长的轴突远端，尤其是神经肌肉接头，是药物最难到达的部位。小分子药物很难在远端轴突达到有效浓度，传统 AAV 基因治疗也主要在胞体表达，很难覆盖全长轴突。怎么把药物精准递送到轴突末梢，是轴突保护疗法必须突破的技术瓶颈。 第三，临床终点滞后。目前 ALS 临床试验的主要终点是总生存期和 ALSFRS 功能评分，这些都是疾病晚期的指标，无法反映早期轴突保护的效果。很多轴突保护药物可能延缓了轴突变性，但还没来得及转化为生存期获益，就被判定为无效。开发能反映轴突完整性的早期替代终点（比如血浆 NfL 变化率、神经肌肉接头电生理指标），是新疗法落地的必要条件。 第四，动物模型转化偏差。常用的小鼠模型轴突太短，dying-back 的病理特征和人类差异大，很多在小鼠身上有效的轴突保护策略，放到人类身上效果打折扣。缺乏能模拟人类长轴突损伤的理想动物模型，是药物转化效率低的重要原因。4.2 破局方向 针对这些挑战，领域内已经在探索多条破局路径：新型筛选模型 利用微流控芯片构建 “轴突小室”，让人源 iPSC 分化的运动神经元长出厘米级的长轴突，专门用于轴突变性的药物筛选；还有类器官模型、大动物模型（猪、非人灵长类），都能更好地模拟人类长轴突的病理特征，提升药物筛选的成功率。创新递送技术 利用轴突逆向运输特性开发的靶向递送载体、肌肉注射的 AAV 基因治疗（反向递送到运动神经元），都在探索提升远端轴突药物浓度的方案。自适应临床试验设计 引入生物标志物作为替代终点，采用富集设计入组早期患者，加快轴突保护药物的临床验证速度。五、未来展望 站在范式转移的节点上回望，ALS 治疗的探索之路就像在黑暗中摸路：一开始我们只看到了神经元死亡这个最终结果，拼尽全力想拦住最后一步，却屡屡失败；现在我们终于顺着病理的痕迹找到了更早的战场 —— 轴突。 未来的 ALS 治疗，必然是 “早筛 + 多靶点联合” 的模式：通过基因和生物标志物筛查识别出早期患者，在轴突损伤还比较局限的时候，联合使用沃勒变性抑制剂、线粒体保护剂、微环境调节剂，多维度阻断逆行变性的进程，把疾病进展的速度降到最低。终有一天，ALS 会从生存期仅 2~5 年的绝症，变成像高血压、糖尿病一样可以长期控制的慢性病，患者可以带着疾病生存十年、二十年甚至更久。 这场从 “救胞体” 到 “护轴突” 的范式转移，带给我们的不仅是几个新靶点，更是对疾病本质认知的升级。它让我们意识到：运动神经元不是一个悬浮的细胞实体，而是一个延伸一米、和周围环境深度共生的动态系统；疾病也不是一个单一的死亡事件，而是整个系统从远端开始的逐步崩溃。理解了这一点，我们才算真正摸到了 ALS 的脉搏。随着轴突生物学的不断发展和更多新疗法的推进，“解冻” 渐冻症的那一天，或许比我们想象的更近。 Politi K, Przedborski S. Axonal Degeneration: RIPK1 Multitasking in ALS. Current Biology : CB. 2016 Oct;26(20):R932-R934. Rotem N, Magen I, Ionescu A, Gershoni-Emek N, Altman T, Costa CJ, Gradus T, Pasmanik-Chor M, Willis DE, Ben-Dov IZ, Hornstein E, Perlson E. ALS Along the Axons - Expression of Coding and Noncoding RNA Differs in Axons of ALS models. Sci Rep. 2017 Mar 16;7:44500.  Pikatza-Menoio O, Elicegui A, Bengoetxea X, et al. The Skeletal Muscle Emerges as a New Disease Target in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Journal of Personalized Medicine. 2021 Jul;11(7):671.  Chen, X.; Lv, S.; Liu, J.; Guan, Y.; Xu, C.; Ma, X.; Li, M.; Bai, X.; Liu, K.; Zhang, H.; et al. Exploring the Role of Axons in ALS from Multiple Perspectives. Cells 2024, 13, 2076.  Cropper HC, Mir F, Liu J, Dachet F, Srivastava VR, Ramizuddin M, Kopecky K, Mocanu E, Jiang QL, Soni M, Valyi-Nagy T, Mnatsakanova D, Abrams CK, Song F, Loeb JA. Axonal dying back of upper motor neurons in human ALS. Sci Rep. 2026 May 15.