ENTR-601-44

波士顿，2026年1月8日（环球新闻社）——Entrada Therapeutics， Inc.当日报告其基于RNA的强大项目开发组合取得进展。依托其内体逃逸载体（EEVTM）平台， Entrada持续推进英国、欧盟和美国杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）患者的多个临床项目。2026年，公司预计其DMD系列将拥有四个临床阶段项目（ENTR-601-44、ENTR-601-45、ENTR-601-50和ENTR-601-51），补充其与Vertex合作的肌强直性营养不良1型（DM1）合作（VX-670）临床进展。 外显子44跳跃适用 elevate-44-201研究：持续招募受试者 elevate-44-201研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的1/2期临床试验，旨在评估ENTR-601-44在适合进行第44号外显子跳跃治疗的DMD患儿及年轻成人患者中的安全性、耐受性及有效性。该研究在英国、比利时、意大利和西班牙开展。 第一队列已完成研究中双盲、安慰剂对照部分的给药，受试者将转入研究的“开放标签”部分，在此阶段所有受试者均将接受ENTR-601-44给药。独立数据监查委员会（DMC）已审核第一队列中8名入组受试者的初始数据，并支持研究继续进行且无需任何修改。研究将继续招募第二和第三队列的受试者。 我们正在按计划于2026年第二季度（4月至6月）报告第一组数据，第二组数据将于2026年底报告，第三组数据将随后报告。 elevate-44-102研究：计划于2026年上半年启动 elevate-44-102研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床试验，旨在评估ENTR-601-44在适合进行第44号外显子跳跃治疗的非行动型和行动型DMD成年患者中的安全性和耐受性。该研究将在美国开展。2025年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予ENTR-601-44儿科罕见病资格认定。 外显子45跳跃适用 elevate-45-201研究：持续招募受试者 elevate-45-201研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的1/2期临床试验，旨在评估ENTR-601-45在适合进行第45号外显子跳跃的DMD患儿及年轻成人患者中的安全性、耐受性及有效性。该研究在英国、荷兰、比利时、意大利和西班牙开展。 我们已经对本研究的第一位受试者进行了给药，并预计在2026年中期分享第一组受试者的数据，随后将分享第二组和第三组的数据。 外显子50跳跃适用 elevate-50-201研究：已获得在英国启动的监管授权 elevate-50-201研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的1/2期临床试验，旨在评估ENTR-601-50在适合进行第50号外显子跳跃治疗的DMD患儿及年轻成人患者中的安全性、耐受性及有效性。 我们已获得英国药品和健康产品监管局（MHRA）及研究伦理委员会的监管批准，可在英国启动本研究。计划于2026年下半年向欧盟提交elevate-50-201的监管申请，并在完成elevate-44-201和elevate-45-201研究的首批队列数据解读后，于2026年底前启动研究。 51号外显子跳跃适用 我们仍按计划于2026年提交ENTR-601-51一期/二期研究的全球监管申报文件. MD1患者适用 VX-670： Vertex继续招募并投放全球1/2期临床试验中针对DM1患者进行的MAD部分，评估安全性和疗效。Vertex计划在2026年上半年完成试验的注册和剂量分配。 关于Entrada Therapeutics Entrada Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，旨在通过建立一类新型药物，这些药物能够作用于长期以来被认为难以获得的细胞内靶点，从而改变患者的生活。公司的内胚体逃逸载体（EEV™）治疗药物旨在实现多种器官和组织的高效细胞内递送，从而提升治疗指数。Entrada正在推进基于RNA和蛋白质的强大项目组合，利用下一代EEVs、新型寡核苷酸序列和先进的蛋白质工程平台，用于潜在治疗神经肌肉、眼部及其他疾病。公司正在开发领先的寡核苷酸项目，用于治疗患有杜氏外显子44、45、50和51的跳跃患者。Entrada合作开发了针对肌强直性营养不良1型的临床阶段项目VX-670。 特别声明：内容包括英语原文的中文翻译。由于语言差异和翻译者的理解和表达能力限制，译文可能存在不准确之处。欢迎读者提出宝贵意见和指正。在任何情况下，应以原文为准。 转载请联系并标注。本公众号上的任何内容都不能替代您的医生或其他合格临床医生的直接医疗建议。本文仅作信息交流，本微信公众号不对任何主体因使用本文任何内容而导致的任何损失承担责任。 ——END——  精准治疗正逐步改变DMD/BMD的治疗篇章，明确基因突变类型是其关键。您的每一次登记，都是为DMD/BMD孩子绘制未来地图增添了不可或缺的一笔，为科研提供线索，助力个性化治疗方案的研发，为相关政策制定提供参考。请点击链接完善信息：患者登记 扫描二维码  关注至爱  关注DMD 关于北京至爱DMD关爱中心 爱不会停止脚步 北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心(简称:至爱DMD关爱中心)，于2016年由DMD/BMD患者家属和患者发起成立，中国内地第一家民政注册、专注于DMD领域的非营利性组织。其前身是2011年成立的中国DMD关爱协会，并在Treat-NMD注册。中心致力于为DMDBMD患者群体提供全生命周期的支持与帮助，解决医疗康复、社会融入等方面问题；宣传疾病知识并多方位立体展现DMD/BMD患者生存现状，呼吁社会各界关注并支持罕见病群体；搭建多方参与平台，共同推动中国DMD/BMD多学科诊疗发展，促进保障罕见病群体权益相关制度、政策的完善。 愿景：战胜杜氏，人们不再害怕DMD 口号：爱不会停止脚步 使命：提高DMD/BMD患者和家庭的生活质量，延长患者生命 价值观：尊重每一种生命形式，体现生命价值 编辑：齐齐 审校：王博 田超 张丽平

$EntradaTherapeutics(TRDA)$摘要EntradaTherapeutics（NASDAQ:TRDA）是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于通过其革命性的内体逃逸载体（EEV™）平台开发细胞内靶向疗法，解决传统大分子药物难以进入细胞发挥作用的根本性难题。本文将深入分析其核心技术、研发管线、临床进展及商业前景。公司当前战略聚焦于存在巨大未满足需求的神经肌肉疾病（如杜氏肌营养不良症DMD、1型强直性肌营养不良症DM1）和遗传性视网膜疾病（IRD）。其EEV技术平台在临床前和早期临床研究中展现出显著优于现有方法的细胞内递送效率和安全性，为公司构筑了坚实的竞争壁垒。随着多个核心项目（ENTR-601-44,ENTR-601-45,VX-670）在2026年迎来关键临床数据读出，公司正处在重要的价值拐点。第一章：公司概况与核心战略EntradaTherapeutics成立于2016年，总部位于美国波士顿。公司的使命是“用细胞内疗法治疗毁灭性疾病”。其所有研发活动均围绕一个核心挑战展开：如何将治疗性大分子（如寡核苷酸）高效、安全地递送至细胞内的疾病靶点。1.1战略聚焦与研发管线公司采用“平台衍生管线”策略，以模块化的EEV™技术为基础，快速拓展治疗领域。目前管线涵盖：神经肌肉疾病：包括针对不同外显子跳跃的DMD疗法（ENTR-601-44/45/50/51）以及与Vertex合作开发的DM1疗法（VX-670）。遗传性视网膜疾病（IRD）：首个候选药物ENTR-801靶向USH2A（Usher综合征2A型）。临床前探索：涉及下一代EEV载体、新治疗模态（如蛋白质）以及未公开的疾病领域。1.2近期里程碑与财务健康关键2026年催化剂：多个临床项目数据预期发布，是公司近期核心价值驱动因素。强劲的财务状况：截至2025年底，公司拥有约2.96亿美元现金，预计资金可支持运营至2027年第三季度，为临床推进提供了充足保障。第二章：核心技术平台：EEV™（内体逃逸载体）EntradaTherapeutics的EEV™（EndosomalEscapeVehicle，内体逃逸载体）平台旨在攻克生物制药领域一个长期存在的根本性难题：高效靶向细胞内致病蛋白。1.亟待解决的治疗瓶颈据统计，高达约75%的疾病相关靶点位于细胞内部。然而，传统的大分子生物制剂（如抗体、寡核苷酸）由于无法有效穿透细胞膜并逃逸细胞的内体清除系统，仅有约1-2%能最终抵达预定靶点，这导致疗效受限且往往需要高剂量给药。2.EEV™平台的突破性解决方案Entrada的EEV技术正是为此而生。其设计核心在于同步解决“细胞进入”与“内体逃逸”的双重挑战。临床前研究表明，基于EEV平台开发的疗法，其细胞内递送效率可大幅提升至约50%，较传统方法实现了质的飞跃。这一效率的巨幅提升，是EEV疗法在临床前及早期临床研究中展现出卓越潜力的根本原因。2.1技术原理与突破性优势细胞穿膜肽（CPP）是由5-30个氨基酸组成的短肽，通过非经典胞吞机制携带蛋白质、核酸、脂质体等大分子物质进入细胞。其核心结构特征为富含精氨酸/赖氨酸的正电荷序列，通过静电作用与细胞膜相互作用，形成孔隙或直接穿透膜结构。Entrada的载体平台基于环状CPP，比线性结构更稳定，半衰期更长。其两亲性（亲水又亲脂）特性是与细胞膜相互作用的化学基础。2020年，俄亥俄州立大学化学与生物化学系教授DehuaPei（裴德华）及团队发文论述了CPP将膜不可渗透的分子（核酸、蛋白质等）转运到细胞的胞质溶胶中的机制，尤其是它们如何在胞吞摄取后从核内体逃逸到胞质溶胶中，这有助于设计可穿过细胞膜的生物制剂作为一类新的药物，靶向不可成药的蛋白质。2016年裴德华与其博士后LeoQian共同创立EntradaTherapeutics。Entrada的EEV™平台是通过一种独特的“囊泡出芽与塌陷(VesicleBuddingandCollapse,VBC)”机制工作。这个流程的核心在于VBC机制，它分步解决了递送瓶颈：内吞与困境：EEV与治疗药物（如寡核苷酸）偶联后，通过内吞作用进入细胞。然而，超过98%的传统药物会在此被困于“内体”这个细胞囊泡中，最终被溶酶体降解。环境触发与膜作用：早期内体的低pH酸性环境是一个关键触发器。在此环境下，EEV的分子结构与内体膜磷脂的亲和力增加，开始相互作用。出芽与逃逸：这种相互作用导致内体膜局部不稳定，向外出芽形成一个小囊泡，包裹着药物。随后，这个不稳定的囊泡迅速塌陷，将药物直接释放到细胞质中，从而完美绕过了降解途径。EEV™的核心设计特征与优势：环状结构：延长半衰期，增加稳定性。磷脂结合能力：实现向所有细胞的广泛生物分布。一致的药代动力学：同一EEV载体用于不同疾病项目（如DMD和DM1），降低了开发风险。高效卫星细胞摄取：Entrada疗法一个至关重要的差异化特点是其能够有效递送至肌肉卫星细胞（肌肉干细胞）。这为治疗创造了“经过治疗的干细胞池”，有望增强患者的长期肌肉再生能力，而不仅是短期蛋白修复。2.2双重优化策略：载体与活性成分Entrada的竞争优势不仅在于EEV载体本身，还在于其对活性成分（如PMO寡核苷酸序列）的同步优化。EEV优化：在PMO序列相同的情况下，Entrada的环状EEV-PMO在小鼠模型中比竞争对手的线性肽-PMO产生更显著的外显子跳跃。PMO优化：在EEV载体相同的情况下，Entrada拥有的专利PMO序列比已上市药物casimersen的序列效果更优。这种“双管齐下”的优化能力，使得Entrada能够创造出潜在的Best-in-class药物。总体来说，EEV平台通过创新的VBC物理机制和环状肽化学设计，巧妙破解了内体逃逸难题，为靶向细胞内致病蛋白提供了强大的通用型工具。第三章：核心研发管线深度分析3.1杜氏肌营养不良症（DMD）项目集群DMD是Entrada当前布局最深、进展最快的领域。公司针对不同DMD患者亚群（外显子44、45、50、51跳跃）开发了系列疗法。ENTR-601-44（领先项目）临床进展：已完成健康志愿者SAD研究；针对患者的全球Phase1/2多剂量递增（MAD）研究正在进行中。2026年第二季度预计读出Cohort1数据，年底读出Cohort2数据。差异化数据：1.卓越的安全性：在健康志愿者研究中，剂量高达6mg/kg时未出现任何与药物相关的治疗期不良事件。2.卓越的暴露量与靶点结合：在6mg/kg剂量下，血浆和骨骼肌中药物浓度高，并观察到相对于安慰剂具有统计学显著性的外显子44跳跃。3.潜在同类最优疗效：临床前交叉比较研究显示，在相同剂量下，ENTR-601-44诱导的抗肌萎缩蛋白产量是竞争对手（Avidity的del-zota）的4-7倍。3.21型强直性肌营养不良症（DM1）：与Vertex的转型合作合作概况：2023年第一季度与Vertex达成合作，Entrada获得2.24亿美元首付款和2600万美元股权投资，未来还有高达4.85亿美元的里程碑付款和分层特许权使用费。药物VX-670：与DMD项目使用相同的EEV平台，旨在阻断致病的CUG重复序列。临床进展：由Vertex主导的全球Phase1/2安慰剂对照研究正在进行，MAD部分预计2026年中完成给药。3.3遗传性视网膜疾病（IRD）：新兴增长点Usher综合征2A型(USH2A)是一种遗传性眼病，因USH2A基因外显子13突变导致usherin蛋白无法生成，进而使视网膜光感受器逐渐退化，患者常在成年早期出现视力下降，中年时可能失明。目前尚无有效疗法可延缓病情进展。ENTR-801采用专有的外显子13跳过技术，恢复功能性usherin蛋白表达，保护视网膜功能。该疗法已在多种动物模型中验证了其高效性和安全性。在美国约有6500名、欧洲约8000名患者可能受益于该疗法。临床前优势：在人类化小鼠模型中，单次玻璃体内注射即可实现持续至少90天的靶点结合和蛋白生成，表明未来可能只需每2-3个月给药一次，患者友好性高。未来计划：2026年将公布更多数据、临床计划，并发起第二个IRD项目候选药物。第四章：竞争格局与竞争优势分析4.1与抗体偶联寡核苷酸方法的对比目前DMD领域的主要竞争技术是抗体偶联寡核苷酸。与基于抗体的疗法相比，其在内体逃逸方面的效果提高了25倍，还具有新的前体多肽序列、非线性的药代动力学/药效学增强效果、卫星细胞摄取增加以及更低的总体药物需求。4.2管线估值第五章：未来展望、风险与总结5.12026年及以后的关键里程碑2026年是Entrada的“数据之年”，多项临床结果将陆续公布：1.ENTR-601-44：患者Cohort1（Q2）和Cohort2（年底）数据。2.ENTR-601-45：患者Cohort1数据（年中）。3.VX-670：完成MAD患者给药（年中）。4.ENTR-801：公布临床前数据与临床开发策略。5.管线拓展：提名第二个IRD候选药物，推进下一代EEV。5.2总结EntradaTherapeutics凭借其差异化的EEV™技术平台，在细胞内靶向治疗领域构建了强大的核心竞争力。其在DMD和DM1项目上展示的早期卓越安全性和潜在最佳疗效，以及与行业巨头Vertex的深度合作，为公司带来了巨大的想象空间。随着2026年一系列关键临床数据的揭晓，公司有望迎来重要的价值重估。然而，投资者仍需密切关注其临床数据在患者群体中的最终验证情况以及后续的监管沟通进展。