Fenoprofen Calcium

文章摘要 通过单原子修饰对有机分子进行编辑是药物化领域的关键技术之一。尽管已有多篇报道涉及向不饱和芳香环体系的碳-碳双键中插入单原子，但将杂原子插入化学惰性的碳-碳单键的的案例非常少见。本文报道了一种光化学策略，将氧原子迁移插入至碳-碳单键。该方法基于铜（II）盐能够诱导碳-碳键邻近醇的光化学均裂，并由此产生有机自由基中间体的氧化偶联反应。将此方法应用于环状醇类底物，可实现氧原子插入饱和碳环中，而将其扩展至线性醇类底物，则能够实现羟甲基官能团与甲基醚之间的原子置换。  背景介绍 近年来，饱和碳-碳单键氧化反应面临诸多挑战，这类高度定向的化学键对外源化学试剂具有相对惰性。例如，常见的工业烷烃重整反应需要苛刻条件，对复杂结构中众多碳 - 碳键中的某一特定键缺乏选择性，且无法耐受药物分子中常见的高官能化程度。在更温和条件下触发碳-碳键选择性反应的替代策略，是利用目标分子中已存在的官能团反应活性。例如，引入导向基团可提高特定碳-碳键对过渡金属催化剂的反应活性。然而，该策略中最常用的导向基团通常需要分子中存在碳-碳双键（C (sp2)）杂化官能团，且尚未被应用于杂原子插入反应。  结果与讨论 图1基于配体到金属电荷转移策略的杂原子插入反应开发 氧化官能化反应在合成化学中至关重要，因其能够向分子中引入极性官能团。这些官能团的存在、种类及位置，会深刻改变生物活性化合物的物理化学性质及其与生物靶点的亲和力。然而，大多数氧化反应仅能在分子外围引入新的极性基团(图1 a)。目前已知的可将杂原子插入有机分子碳骨架的稳健反应寥寥无几。经典案例包括：贝耶尔-维利格氧化反应（向酮的碳 - 碳键中插入氧原子）、贝克曼重排反应（类似的氮原子插入反应），以及霍克工艺（将枯烯转化为相应的苯酚）。此类单杂原子插入反应属于 “骨架编辑” 转化反应的一个子集-这类反应在药物研发中极具价值，可快速制备骨架修饰类似物，无需冗长的从头合成。近期多篇报道描述了通过单原子插入将富含碳-碳双键（C (sp2)）的芳烃转化为杂环化合物的新策略(图1 b)。然而，相比之下，能够实现杂原子向全饱和碳-碳键插入的反应则极为罕见。 光化学领域的最新进展为碳-碳键的选择性断裂提供了另一种途径，该方法利用了烷氧基自由基的高反应活性。Knowles率先报道了利用光催化质子耦合电子转移（PCET）将天然醇官能团转化为烷氧基自由基的策略，而Zuo则开创性地发展了基于配体到金属电荷转移（LMCT）光化学的方法，实现了原位生成的金属醇盐中金属 - 氧键的均裂。由此产生的氧中心自由基中间体具有极高的反应活性，能够在室温下为相邻碳-碳键的β-断裂提供强大驱动力。 作者认为，配体到金属电荷转移（LMCT）光化学是实现饱和碳-碳键氧化官能化的理想途径，主要基于以下三点原因。首先，已有研究表明多种金属醇盐可发生 LMCT 光激活及后续的β-断裂反应；这些反应条件温和、操作简便，且化学键断裂的选择性明确、可预测性高。其次，由于LMCT介导的烷氧基自由基生成是单分子过程，这种激活模式无需施加醇类外层单电子氧化所需的强氧化电势，因此对药物化学中常见的氧化敏感型官能团具有良好的耐受性。最后，作者实验室及其他研究团队的工作已证实，LMCT光激活中使用的铜（II）盐和铁（III）盐可进一步促进与多种亲核试剂的氧化偶联反应，构建一系列碳 - 杂原子键，且该过程同样具有优异的官能团兼容性。 这些特性启发了图1c所示的反应设计：饱和环烷醇与合适的redox-active第一行过渡金属原位反应，生成具有光活性的金属醇盐。LMCT光激活后产生烷氧基自由基，该自由基随即发生快速β-断裂。作者推测，金属介导的自由基与生成的羰基发生氧化偶联，可能形成氧鎓离子，后者可被外源亲核试剂快速捕获。总体而言，该反应构成了一种一步法策略，可实现醇羟基向饱和碳环的选择性氧化迁移。最近，有报道采用电化学方法生成烷氧基自由基，实现了概念上类似的β-断裂与氧化环化串联反应。然而，与直接醇氧化所需的强氧化电势一致，该反应使用了极高的施加电势（相对于饱和甘汞电极为 + 2.1 V），其展示的官能团兼容性也相应较为有限。  图2 氧向碳环骨架的迁移反应适用范围 通过经验优化实验，作者确定了图2a所示的反应条件。在优化条件下，向环烷醇1的反应体系中加入2.5当量的三氟甲磺酸铜、3.0当量的吡啶、5.0当量的异丁腈，并以3.0当量的乙醇（2）作为亲核捕获试剂，经427 nm光照射后，环烷醇1可顺利转化为扩环四氢吡喃3。实验表明，铜（II）试剂的种类至关重要-若替换三氟甲磺酸铜，仅能得到痕量产物。而改变碱和溶剂的种类会导致产率下降，但仍能获得具有合成价值的收率。与作者之前对氧化型LMCT光化学的研究结果一致，去除弱配位的异丁腈配体会降低反应活性。作者认为，腈配体可提高三氟甲磺酸铜的溶解度，并在光活性配合物中与铜（II）保持配位。该反应的放大效果良好，当反应规模扩大至1.00 mmol时，产率仅出现可忽略不计的损失。若体系中缺少三氟甲磺酸铜或光照，均无产物生成，这支持了该反应通过铜介导的光化学过程进行的假设。最后，作者还探究了该转化反应的催化版本。然而，最优催化条件需要使用高活性的N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐（NFTPT）作为终端氧化剂。由于该有机氧化剂存在产率较低、成本较高的问题，在该反应体系中，使用化学计量的三氟甲磺酸铜更为理想。 氧化产物中嵌入的缩醛官能团是后续衍生化的理想关键位点。通过路易斯酸介导的硅烷还原反应，可无痕去除乙氧基取代基，得到氧原子形式上迁移至环内的目标产物4。类似地，其他经典的路易斯酸或布朗斯特酸介导的衍生化反应也均能成功进行，包括水解（产物 5）、烯丙基化（产物 6）、烷基化（产物 7）和氰基化（产物 8），这些反应均以高产率和良好至优异的非对映选择性得到相应产物（图 2b）。 图2c总结了该转化反应在不同环烷醇底物中的适用范围研究。为便于产物分析，大多数情况下，氧化插入反应后会对缩醛进行氢化物还原。值得注意的是，铜盐可通过水洗轻松去除，且两步反应之间无需柱层析纯化，突显了该串联反应序列的操作简便性。对于可能具有挥发性的已知化合物，采用检测产率（AY）进行表征。含有缺电子芳烃（产物 9）、富电子芳烃（产物 10）、邻位取代芳烃（产物 11）和对位取代芳烃（产物 12）的环戊醇均能顺利反应，且产率良好。带有乙烯基（产物 13）和烯丙基取代基（产物 14）的芳烃底物反应后未检测到相应的5-内型-三员环或5 -外型-三员环自由基环化副产物。2-苯基环丁醇可顺利转化为四氢呋喃 15，表明该反应可实现向更小环骨架的氧插入。α-氨基取代（产物 16）和烯丙基取代（产物 17）的底物也能有效转化为目标产物；然而，不含自由基稳定基团的环戊醇无法发生反应，这表明β-断裂和氧化环化过程需要电子稳定作用。为研究β-断裂的区域选择性，作者使用了具有两个潜在自由基稳定位点的底物。结果显示，所有情况下均观察到高度区域选择性的键断裂，相较于氧稳定和氮稳定位点，反应更倾向于在苄基位点发生断裂和官能化（产物 18、19）。最后，由于骨架编辑反应在后期官能化中具有重要应用价值，作者利用该反应条件合成了雌酮衍生物20和已知神经激肽1（NK1）受体拮抗剂的氧代类似物。 在初步研究中，作者选择乙醇作为亲电氧鎓离子中间体的捕获试剂，其选择具有随意性且成本低廉。然而，各类亲核试剂均可轻松与氧鎓离子发生加成反应，这表明通过改变捕获试剂，可实现一步向扩环杂环中引入有价值官能团的策略（图 2d）。仅使用1.0当量的外源亲核试剂，氧鎓离子就能与富电子、缺电子和烷基磺酰胺顺利发生官能化反应，且产率和非对映选择性均良好至优异。复杂磺酰胺类药物塞来昔布也能以高产率引入（产物 25），表明该反应对药物分子中常见的氮杂环具有良好耐受性。尽管苄基氨基甲酸酯的亲核性相对较低，但仍能以良好的产率和非对映选择性实现引入（产物 26）；复杂醇类底物（产物 27）同样适用，这表明氧鎓离子可被多种亲核试剂直接捕获。氮亲核试剂也能轻松实现对更小环骨架的衍生化，得到酰胺捕获的四氢呋喃产物28。带有取代芳烃（产物 29）、乙烯基（产物 30）和α-氨基官能团（产物 31）的底物也能顺利发生扩环反应，且产率良好。 图3机理研究 为深入探究反应机理，作者针对该串联反应中关键的配体到金属电荷转移（LMCT）激活、β- 断裂及氧化环化步骤，开展了实验与计算化学研究以获取相关证据。为证实 LMCT 过程的参与，作者通过紫外-可见（UV–vis）光谱研究考察了目标光活性配合物的形成（图 3a）：制备三氟甲磺酸铜与吡啶的混合溶液，并用环戊醇1进行滴定。随着环戊醇 1 浓度的增加，观察到吸收峰向可见光区发生红移，这表明生成了以环戊醇1为配体的光活性配合物。值得注意的是，此前报道的铜（II）醇盐物种的紫外-可见光谱中，归属于LMCT跃迁的特征吸收峰也位于该波长范围。 为更深入理解β-断裂过程，作者探讨了烷氧基自由基的开环反应是否具有可逆性—这一猜想与近期报道的LMCT促进类似环烷醇立体化学异构化的研究结果具有类比性。作者制备了立体化学纯的顺式和反式2-苯基环戊醇（1 和顺式- 1），并将其置于氧化迁移反应条件下进行实验（图 3b）。结果显示，两种底物最终均转化为同一非对映异构体，且产率与产物比例相近，这表明反应过程中生成了无手性中间体，初始底物的立体化学信息在此过程中丧失。更重要的是，未反应的起始原料仍保持其原始构型，未发生立体化学异构化。基于这些结果，作者推断在该反应条件下，开环过程是不可逆的。 最后，作者提出了氧鎓离子中间体形成的两种机理路径猜想：路径A为自由基环化生成α-氧自由基，该自由基随后被铜（II）氧化得到氧鎓离子（图 3c）。路径B为苄基自由基先经铜（II）直接介导氧化生成相应的碳正离子，再发生醛基环化反应（图 3c）。为探究这一问题，作者通过计算化学分析对比了两条反应路径的相对能量。所有结构均采用B3LYP 泛函结合6-31G (d) 基组进行优化，并在势能面上验证了中间体的能量最低点。溶剂化效应计算采用二氯甲烷极化连续介质模型，所有计算通过Gaussian 16软件完成。密度泛函理论（DFT）计算结果表明：醛基参与的自由基环化反应过渡态能垒为22.6 kcal・mol-1，反应吸热7.8 kcal・mol-1。如此高的活化能会导致反应时间显著长于实验观察值，且从具有合适位置烯烃的底物未检测到分子内反应产物（图 2c，13 和 14）这一现象可知，该自由基的寿命必定较短。相比之下，碳正离子环化反应计算值为放热10.4 kcal・mol-1，环化步骤能垒极低（3.0 kcal・mol-1，TS2），与自由基氧化后快速环化的实验现象一致。已知铜（II）盐能以扩散控制速率氧化有机自由基，因此作者推测路径B可能是产物形成的主导机理。 图4官能团重排反应适用范围 近期，杂原子插入反应的研究热点多集中于环系化合物的转化。然而，无环亚结构的分子编辑新方法在药物化学中同样具有重要应用价值—尽管目前已有少量相关报道，但其中仅有一种孤立案例实现了杂原子向饱和碳-碳单键（C (sp³)–C (sp³)）的插入。作者推测，可采用与上述环系反应类似的机理逻辑，实现无环醇中碳-碳键的氧化，从而获得互补性的合成结果（图 4a）。在直链醇体系中，LMCT促进的β-断裂会生成甲醛作为小分子副产物；尽管 tethered醛的铜（II）介导氧化环化反应易于进行，但捕获该生成的甲醛仍面临较大挑战。而在存在外源亲核反应伙伴的情况下，金属介导的有机自由基物种氧化偶联反应可形成新的碳 - 杂原子键。 作者对以甲醇作为捕获亲核试剂的反应情况尤为关注：该反应的产物将是起始醇的位置异构体。总体而言，这一转化可视为一种新型分子编辑方式—官能团中原子的连接顺序发生交换，但分子组成保持不变。此类转化属于官能团重排反应，能够在最小化改变生物活性分子形状与空间位阻的前提下，调控其极性与氢键结合能力。 反应优化结果表明，采用与环系骨架编辑反应类似的条件，即可将2-苯乙醇（32）以良好产率转化为异构甲基醚（34）（图 4a，条目 1）。该反应对铜（II）试剂与碱的种类同样敏感，而改变腈类添加剂及其化学计量比被证实对反应活性具有积极影响（条目 4）。对照实验再次显示，缺少光照或铜（II）试剂时反应均无法进行，表明反应由类似的LMCT机理引发（条目 5、6）。确定最优条件后，作者对反应适用范围展开研究：芳烃自由基稳定基团的电子效应对反应结果影响温和，缺电子芳烃（35）与富电子芳烃（36）的产率相近。不同取代模式的芳基溴（37）与芳基氯（38）均可耐受；苄基位的二级（39）与三级（40）取代基、噻吩稳定基团（41）均不影响反应进行；四氢异喹啉衍生底物（42）、氟比洛芬（43）与非诺洛芬（44）衍生的复杂醇类也能顺利反应。将金属氧化剂从铜（II）换为铁（III）后，胺稳定底物（包括恶唑烷类（45）、吡咯烷类（46）、吗啉类（47））可实现高产率偶联。苯并咪唑产物（48）以中等产率获得，表明该方法对氮杂环具有良好耐受性。作者认为，该新型转化在羟甲基取代基的修饰中应用价值最为显著，但对更复杂无环醇的形式位置异构化同样适用。例如，二级醇底物可与乙醇（49）、正戊醇（50）发生捕获反应；含环苄醇（51）与环己基甲醇（52）的产率相近；环状与无环三级醇也可作为底物，以良好产率得到氧插入产物（53–56）。  文章总结 综上，作者开发了一种通过饱和碳-碳键选择性官能化实现骨架编辑的方法。该基于配体到金属电荷转移（LMCT）的醇类激活策略，能够将药物先导化合物中常见的天然官能团用作氧原子形式迁移的触发位点。这些反应无需使用强氧化性光氧化还原催化剂，也无需施加高氧化电势，且对氧化敏感型官能团具有优异的耐受性。因此，该新方法可从结构复杂的醇类底物快速制备环状与无环醚类化合物，为日益丰富的骨架编辑方法库增添了重要的新功能。此外，本研究证实，LMCT激活策略能够精准解决饱和碳-碳单键（C (sp3)–C (sp3)）官能化过程中面临的选择性与反应活性难题，为新型原子插入反应的设计提供了一种可行的替代途径。  文章信息 Cade A. MacAllister, Caitlin R. Lacker, Matthieu F. Maciejewski, Felix Wessels, Desiree M. Bates, Scott W. Bagley & Tehshik P. Yoon. Oxygen migration into carbon–carbon single bonds by photochemical oxidation. Nat. Synth (2025). https://doi.org/10.1038/s44160-025-00937-x 文案：崔静 编辑：牛凯凯  审核：邢令宝