礼来宣布公司已正式向国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)递交Mounjaro® (tirzepatide)注射液用于在饮食控制和运动基础上改善成人2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制的注册申请。
Mounjaro®是每周一次注射的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。通过与胰岛β细胞上的受体结合,Mounjaro®可增加其对葡萄糖(葡萄糖依赖性胰岛素分泌的关键调节因子)的敏感性。Mounjaro®于2022年5月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准成为首个且目前唯一的 GIP/GLP-1 受体激动剂1。
声明: 1. Mounjaro®(tirzepatide)为研究中的药品,尚未在中国获批 2. 礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用
T2DM是一种代谢性疾病,病理生理学复杂,可引起慢性血糖升高,如果不治疗或管理不当,可导致各种器官的长期损伤、功能障碍和衰竭2。肥胖是T2DM重要的危险因素3,也是T2DM患者胰岛素抵抗的主要促成因素。我国糖尿患者数量与日俱增,尽管针对T2DM的病理生理学机制和相关合并症,已经有一些降糖药物可作为单药治疗或联合治疗的选择,但目前研究表明大量T2DM患者仍未达到血糖控制目标,以及体重、血压或血脂的控制4。与现有治疗相比,患者需要更有效的治疗来帮助他们达到治疗目标。而Mounjaro®可能为T2DM患者提供一种新的治疗选择,实现稳健的糖化血红蛋白(HbA1c)降低、显著的体重下降,同时低血糖风险较低,从而改善患者的临床结局。
礼来中国高级副总裁药物发展及医学事务中心负责人王莉博士 “百年以来,礼来一直深耕于糖尿病领域,以患者需求为导向,为患者开发创新性药物。Mounjaro®是我们引以为傲的又一款将在中国注册上市的First in Class的糖尿病药物,它的出现代表着糖尿病研发领域的突破性进步,也意味者糖尿病患者可以在不增加低血糖风险的情况下获得接近正常值(HbA1c<5.7%)的血糖水平。我们期待着不久的将来,广大中国糖尿病患者能因该创新药物而获益。
本次向CDE递交的该项申请是基于在健康受试者或T2DM患者中开展的21项已完成的临床研究,其中包括五项全球(关键)III期研究——SURPASS系列临床试验,和一项亚太地区III期研究—— SURPASS-AP-Combo临床试验(受试者98.3%为亚裔,83.4%为中国患者)。
SURPASS系列临床试验评估了Mounjaro® (5 mg,10 mg和15 mg) 作为单药治疗或与常用糖尿病处方药物联用的有效性和安全性。结果表明,Mounjaro®对HbA1c和体重产生了稳定且具有临床意义的降低,降幅大于所有评估的所有对照药物——安慰剂、注射司美格鲁肽1 mg、滴定的德谷胰岛素和滴定的甘精胰岛素。在SURPASS系列临床试验的受试者中,Mounjaro®5 mg的HbA1c平均降幅达1.8%至2.1%,Mounjaro® 10 mg和15 mg的平均降幅为1.7%至2.4%。虽然尚未申请减重适应症,但体重的平均变化是所有SURPASS系列临床试验的关键次要终点。接受Mounjaro®治疗的受试者体重平均降低约5 公斤(5 mg)至11 公斤(15 mg)。
Mounjaro®的总体安全性与已知的GLP-1受体激动剂相似。胃肠道副反应(恶心、腹泻、食欲下降、呕吐、便秘、消化不良和胃痛/腹痛)为最常见的不良反应,通常发生在剂量递增期,并随时间逐渐减少。胃肠道不良反应的严重程度多为轻度或中度。
关于SURPASS-AP-Combo 临床试验
SURPASS-AP-Combo 是一项为期40周的多中心,随机,开放标签试验,在接受二甲双胍治疗(联合或不联合磺脲类药物)后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中,比较接受三种不同剂量的Mounjaro®(5 mg,10 mg和15 mg)和剂量滴定的甘精胰岛素治疗的有效性和安全性。该试验纳入来自中国(763名)、韩国、印度和澳大利亚的917名受试者,以1:1:1:1的比例进行了随机分配,接受5 mg,10 mg,15 mg的Mounjaro®或甘精胰岛素治疗。主要终点是评估Mounjaro®两种剂量(10 mg和/或15 mg)自基线至40周糖化血红蛋白的降低非劣于甘精胰岛素。关键次要终点包括,Tirzepatide(5 mg)自基线至40周糖化血红蛋白降低非劣于甘精胰岛素,所有三个剂量的Tirzepatide降低糖化血红蛋白和体重优于甘精胰岛素,受试者中达到糖化血红蛋白低于7%的比例高于甘精胰岛素。入组的受试者糖化血红蛋白在7.5%至11%之间,且BMI大于或等于23 kg/m2。
关于SURPASS系列临床试验
Tirzepatide的SURPASS系列临床试验于2018年底开始,包括五项全球注册临床试验和两项日本的区域性临床试验。SURPASS系列临床试验的时长从40周至52周不等,评估了Mounjaro® (5 mg,10 mg和15 mg) 作为单药治疗和联合2型糖尿病具有代表性的各类降糖药物治疗的有效性和安全性。研究中的活性对照药物包括注射司美格鲁肽 1 mg、剂量滴定的德谷胰岛素和剂量滴定的甘精胰岛素。总体而言,五项全球注册临床试验数据表明,对于处于不同糖尿病病程(平均病程5至13年)的2型糖尿病受试者,Mounjaro® (5 mg,10 mg和15 mg) 均可显著降低糖化血红蛋白。SURPASS-1 (NCT03954834)为期40周,在经过饮食和运动治疗后血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者中,比较了 Mounjaro® 5 mg (N=121)、10 mg (N =121) 和 15 mg (N=120)单药治疗与安慰剂组(N=113)的有效性与安全性。Mounjaro®受试者的糖化血红蛋白自基线的7.9% ,平均降低了 1.8%*(5 mg)和 1.7%*(10 mg和 15 mg),而安慰剂组降低了 0.1%。在关键次要终点中,Mounjaro® 受试者的体重自基线的近86 kg,降低了约 6 kg*(5 mg)、7 kg*(10 mg)和 8 kg*(15 mg组),而安慰剂组的体重降幅约为0.5 kg。5,6SURPASS-2 (NCT03987919) 为期40周,在接受二甲双胍治疗(每天≥1500 mg )后血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者中,比较了Mounjaro® 5 mg (N=470)、10 mg (N=469)和 15 mg (N=469) 与注射司美格鲁肽1 mg(N=468)的有效性和安全性。Mounjaro® 受试者的糖化血红蛋白自基线的 8.3% 平均降低了2.0%**(5 mg)、2.2%*(10 mg)和 2.3%*(15 mg),而注射司美格鲁肽1mg组降低了 1.9%。在关键次要终点,Mounjaro®受试者体重自基线的近94 kg,降低了约8 kg **(5 mg)、10kg*(10 mg)和11 kg*(15 mg),而注射司美格鲁肽1mg的体重降幅约为6 kg。7,8SURPASS-3 (NCT03882970)为期52周,在接受二甲双胍治疗(联合或不联合SGLT-2抑制剂)的2型糖尿病患者中,比较了Mounjaro® 5 mg (N=358)、10 mg (N=360) 和 15 mg (N=358)与剂量滴定的德谷胰岛素(N=359)的有效性和安全性。Mounjaro® 受试者的糖化血红蛋白自基线的 8.2% ,平均降低了 1.9%*(5 mg)、2.0%*(10 mg)和 2.1%*(15 mg),德谷胰岛素组降低了 1.3%。Mounjaro®受试者的体重自基线的近94 kg,降低了约7 kg*(5 mg)、10 kg*(10 mg)和11 kg*(15 mg),而德谷胰岛素组的体重增加了约 2 kg。9SURPASS-4 (NCT03730662) 为期104周,在接受1到3种口服降糖药(二甲双胍、磺脲类或 SGLT-2抑制剂)治疗后血糖仍控制不佳,且心血管风险升高的成人2型糖尿病患者中,比较了Mounjaro®5 mg (N=328)、10 mg (N=326) 和 15 mg (N=337) 与剂量滴定的甘精胰岛素(N=998)的有效性和安全性,在52周时评估主要终点。Mounjaro® 受试者的糖化血红蛋白自基线的8.5%,平均降低了 2.1%*(5 mg)、2.3%*(10 mg)和 2.4%*(15 mg),甘精胰岛素组降低了 1.4%。Mounjaro®受试者的体重自基线的近90 kg,降低了约6 kg*(5 mg)、9 kg*(10 mg)和10 kg*(15 mg),而甘精胰岛素组体重增加了约 2 kg。10SURPASS-5 (NCT04039503) 为期40周,在接受甘精胰岛素治疗(联合或不联合二甲双胍)后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中,比较了Mounjaro®5 mg (N=116)、10 mg (N=118) 和 15 mg (N=118)与安慰剂(N=119)的有效性和安全性。Mounjaro®受试者的糖化血红蛋白自基线的8.3%,平均降低了 2.1%*(5 mg)、2.4%*(10 mg)和 2.3%*(15 mg),安慰剂组降低了 0.9%。Mounjaro®受试者的体重自基线的近95 kg,降低了约5 kg*(5 mg)、8 kg*(10 mg)和9 kg*(15 mg),而安慰剂组体重增加了约 2 kg。11* 与安慰剂或活性对照药相比,经过多因素校正,优效性p值 < 0.001** 与注射司美格鲁肽 1mg相比,经过多因素校正,优效性p值<0.05
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