Institut Curie

2026年1月，法国媒体《La Lettre》报导，美国制药巨头礼来正评估收购法国生物技术公司Abivax的可能性，拟出价约150亿欧元，约合175亿美元。2025年7月以来，Abivax股价累计暴涨近15倍。  Abivax成立于2013年，其发展历程围绕核心候选药物Obefazimod（ABX464）展开，该药物最初用于HIV研究，后来因其显著的抗炎作用而转向炎症疾病领域。 ABX464的研发可追溯至2009年，由Abivax、法国国家科研中心（CNRS）和居里研究所共同发现，最初定位为HIV治疗候选药物，其发现过程是一种经典的化学生物学方式。 1、化学生物学 化学生物学（Chemical Biology）是用化学的方式去理解、操控和重新设计生命过程。具体在新药研发领域，科研人员利用化学合成和筛选技术，发现具有生物活性的小分子化合物，作为潜在药物候选物或工具分子，用于干预疾病相关生物过程，同时探索小分子与生物靶点的相互作用机制，为药物研发提供新靶点和新策略。 化学生物学起源于上世纪90年代，由美国哈佛大学的Stuart Schreiber教授及Scripps研究所的Peter Schultz教授率先提出并推动发展。其中，Schreiber教授是Vertex（福泰制药）的科学创始人，而Vertex的多款囊性纤维化（CF）药物（如Ivacaftor）正是通过化学生物学方式发现的，为其成为千亿美元市值公司奠定了基础。 这种研发的起点不是先锁定某个已知靶点去“设计”分子，而是更偏向细胞水平的表型筛选（phenotypic screening）：在HIV感染的细胞模型里筛选化合物库，寻找能明显抑制病毒复制、且细胞毒性可接受的候选药物。 ABX464最初并不是为了治疗炎症性疾病而设计，而是作为一种抗HIV的小分子候选药物。在初筛获得先导化合物后，研发人员通过复测抗病毒活性（不同细胞系/不同病毒株）；评估耐药风险、药代性质（口服可行性、暴露量等）；结构优化以提高效力与安全性等方式对化合物进行迭代优化，最终形成了开发候选物ABX464。 随后的机制研究显示，ABX464并非典型的蛋白酶/逆转录酶/整合酶抑制剂，而是作用在病毒RNA生物合成过程上（图1）。 图1. ABX464作用机制示意图 ABX464与宿主细胞的RNA加工相关复合体（尤其是cap-binding complex，CBC）特异性结合，从而改变HIV RNA的剪接/输出过程（HIV的某些RNA需要Rev等机制才能输出并用于产生结构蛋白），最终抑制病毒复制（图1）。 2、miR-124 在HIV研究过程中，研究人员观察到ABX464对免疫系统产生了意料之外的抗炎效果。进一步研究发现，ABX464能选择性增强miR‑124的表达（图2）。 图2. ABX464调控miR-124示意图 miR-124是一种重要的微小RNA（microRNA），属于长度约为22个核苷酸的非编码RNA家族，不编码蛋白质，但可通过与靶基因的mRNA结合，抑制其翻译或促进其降解，从而精准调控基因表达，在生物体内发挥着多种关键的调控作用。 在免疫系统中，miR-124是炎症反应的负调节因子，能抑制多条炎症通路，包括NF‑κB、STAT3、TLR信号通路。它还可通过抑制巨噬细胞的活化和促炎因子（如TNF-α、IL-6等）的产生，促进巨噬细胞向抗炎型（M2型）极化，从而减轻炎症反应，维持免疫稳态（图3）。 图3. miR-124调控机制 在溃疡性结肠炎等炎症性疾病中，miR-124的表达下调可能导致炎症反应失控。而通过上调miR-124的表达，可抑制炎症细胞的活化和促炎因子的释放，缓解炎症症状（图4）。 图4. miR-124在IBD中的作用机制 此外，miR‑124通过抑制TGF‑β/SMAD、STAT3、NF‑κB、成纤维细胞活化和ECM（细胞外基质）生成，阻止炎症向纤维化进展，是一种天然的抗纤维化microRNA。 TGF‑β是所有器官纤维化（肠道、肝、肺、肾）的核心驱动因子。miR‑124通过靶向SMAD4、TGF‑βR1/TGF‑βR2、RhoA来抑制TGF‑β信号，使成纤维细胞不易被激活、胶原蛋白（COL1A1、COL3A1）减少、ECM沉积下降。 3、IBD ABX464是Abivax临床管线中唯一产品，用于治疗活动性溃疡性结肠炎（UC；临床3期）及克罗恩病（CD；临床2期）。仅凭一款未上市产品，Abivax市值可达百亿美元，再次凸显炎症性肠病（IBD）在MNC心目中的地位。 IBD之所以成为MNC争相进入的核心赛道，是因为它同时具备巨大市场规模+高未满足需求+多机制创新空间+长期商业价值的罕见组合。 IBD全球患者数超过700–800万，并且呈持续上升趋势。增长原因包括城市化、饮食西化、肠道微生物变化、遗传易感人群扩大。对于MNC来说，这意味着：长期、稳定、不断扩大的市场。 IBD药物市场已经超过300–400亿美元，并预计在未来十年持续增长。驱动因素包括：生物制剂价格高、患者需要长期治疗（终身疾病）、新机制药物不断进入市场、适应症扩展。这对于MNC来说是典型的高价值、可持续、可迭代的商业赛道。 尽管已有TNF抑制剂、α4β7抗体、IL‑23抗体、JAK抑制剂、S1P调节剂获批上市，但IBD仍存在巨大的未满足需求：约30–40%患者对现有药物无应答、约50%患者在1–2年内失去应答、纤维化（尤其是克罗恩病）无药可治、安全性问题（感染、肿瘤风险）仍存在。这意味着，任何新机制药物都有机会成为“first‑in‑class”或“best‑in‑class”。 IBD是免疫学最复杂、最前沿的疾病之一。许多新机制药物会先在IBD中验证，再扩展到其它疾病：TL1A → 纤维化、哮喘、特应性皮炎；JAK → 风湿、皮肤病；S1P → 多发性硬化；microRNA → 多系统炎症。因此IBD对于MNC来说是：战略性平台疾病（platform disease）。 4、miR-124 vs. TL1A 如果对比miR-124及TL1A，可以看到在“诱导期缓解率”这个单一指标上，TL1A路线（Duvakitug）的数字，确实是肉眼可见的比miR‑124路线（Obefazimod）“更猛一个量级”（表1）。 表1. miR-124及TL1A对比 但是，两个临床试验在时间点、方案设计、人群构成、既往用药、评分基线等方面均不相同，并不具备跨试验比较的意义。 TL1A像是“重炮”，miR‑124更像“系统调音台”。数字上重炮更炸眼，但调音台在某些组合、长期安全性、合并纤维化/多系统炎症场景里，可能有它独特的位置。 我们可能要等到临床3期结果公布，才能在诱导缓解、深度缓解（内镜+组织学）、维持率、激素停用、安全性（感染、肿瘤、实验室异常），这些更具“临床真实”的维度上，做一场真正有意义的对比。

导语 免疫治疗已成为无驱动基因突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，显著改善了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。然而，仅约半数患者能从免疫治疗中获益，且应答持续时间差异显著，目前缺乏可靠的生物标志物实现治疗应答的前瞻性预测。近日，发表于《Nature Communications》（2025, 16:614）的一项研究，通过整合临床、病理、影像（PET/CT）和转录组多模态基线数据，结合多种机器学习算法与整合策略，构建了优于单模态模型和传统生物标志物（如 PD-L1 表达）的预测体系，成功实现对免疫治疗结局的精准预测与患者风险分层，为 NSCLC 免疫治疗的个体化决策提供了全新解决方案。一、文献背景1. 免疫治疗的临床困境与生物标志物现状 抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗（单药或联合化疗）是转移性 NSCLC 的一线标准治疗，但存在显著临床痛点： 应答率有限：仅 50% 左右患者出现影像学应答，长期生存者占比低； 传统生物标志物效能不足：PD-L1 表达（C-index=0.54）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等单变量生物标志物预测能力有限，难以满足临床需求； 单一模态数据局限：临床、影像、病理、转录组等单一维度数据仅能反映疾病某一方面特征，无法全面捕捉肿瘤异质性与免疫微环境复杂性。2. 多模态整合的科学价值与研究目标 多模态数据整合可整合疾病的临床表型、解剖病理特征、代谢功能及分子调控等多维度信息，为精准预测提供更全面的依据。本研究核心目标： 构建包含 317 例转移性 NSCLC 患者的多模态队列，系统比较单模态与多模态模型的预测效能； 探索最优的多模态整合策略与算法，鉴定影响免疫治疗结局的关键特征； 实现对 OS、PFS、1 年死亡风险及 6 个月疾病进展的精准预测与患者风险分层。二、核心研究结果（按 Figure 逐一解析） Figure 1：NSCLC 患者生存特征与多模态队列构成 研究目的明确队列患者的生存结局、传统生物标志物效能，以及多模态数据的完整性分布。 关键实验设计 队列纳入：317 例接受一线帕博利珠单抗单药或联合化疗的转移性 NSCLC 患者，收集临床、PET/CT 影像、数字化病理切片、批量 RNA-seq 数据； 结局指标：OS、PFS、1 年死亡（治疗 1 年内死亡与否）、6 个月进展（治疗 6 个月内疾病进展与否）； 传统生物标志物评估：PD-L1 表达（TPS 评分）、TMB、TILs 与生存结局的关联性； 数据完整性分析：统计各模态数据的可获得性及缺失情况。 核心结果 生存结局：单药免疫治疗组中位 OS 723 天、PFS 301 天；联合治疗组中位 OS 763 天、PFS 290 天，两组 OS 无显著差异（log-rank p=0.44）； 传统生物标志物：PD-L1 阳性（≥1%）患者生存优于阴性患者，但预测效能温和（OS C-index=0.54）；TMB 和 TILs 与生存无显著关联； 数据完整性：317 例患者中仅 80 例拥有完整四模态数据，237 例存在至少一种模态缺失，但缺失组与完整组生存分布无显著差异。 结论传统生物标志物预测免疫治疗结局的效能有限，多模态数据整合需基于完整数据集进行公平比较，为后续模型构建奠定基础。 Figure 2：临床与转录组模态的关键特征重要性排序 研究目的鉴定单模态模型中影响免疫治疗结局的核心特征，揭示各模态的生物学关联。 关键实验设计 特征提取：临床模态 30 个特征、转录组模态 34 个特征（免疫细胞丰度、癌基因表达、TMB_RNA 等）； 特征重要性分析：通过 SHAP 值整合线性模型与树集成模型的结果，获得共识特征排序； 关联性验证：分析核心特征与 OS、1 年死亡风险的单变量关联。 核心结果 临床核心特征：血清白蛋白水平低、PD-L1 阴性（TPS<1%）、循环中性粒细胞丰富的患者预后较差； 转录组核心特征：树突状细胞（DC）丰度高、NTRK1 基因高表达与良好预后相关；NRAS、KRAS 基因高表达与不良预后相关； 特征稳定性：13 个转录组共识特征中，10 个不受活检部位影响，具有良好的稳定性。 结论临床与转录组模态存在明确的预后相关核心特征，且转录组特征受采样部位影响较小，为多模态整合提供了可靠的特征基础。 Figure 3：晚期融合策略下多模态组合的预测性能 研究目的基于晚期融合（单模态模型预测结果平均）策略，筛选最优多模态组合，评估其在不同结局预测任务中的效能。 关键实验设计 整合策略：晚期融合（平均各单模态模型预测结果），采用树集成算法（XGBoost、随机生存森林）； 组合方案：测试所有 2-4 种模态的组合（临床 C、影像 R、病理 P、转录组 RNA）； 评估指标：分类任务（1 年死亡、6 个月进展）采用 AUC，生存任务（OS、PFS）采用 C-index。 核心结果 1 年死亡预测：C+R+RNA 组合性能最优（AUC=0.81±0.03）； OS 预测：C+RNA 组合性能最优（C-index=0.75±0.01），显著优于单一模态； PFS 预测：C+R+P+RNA 组合性能最优； 6 个月进展预测：C+P+RNA 组合性能最优，线性模型晚期融合效果更佳（AUC=0.67±0.03）。 结论晚期融合策略下，多模态组合的预测性能普遍优于单模态模型，且不同结局预测任务的最优模态组合存在差异。 Figure 4：各模态对多模态预测的边际贡献 研究目的解析临床、影像、转录组模态在最优多模态模型中的边际贡献及互补性。 关键实验设计 聚焦模型：1 年死亡预测最优的 C+R+RNA 晚期融合模型（XGBoost）； 边际贡献分析：通过 SHAP 值量化各模态对预测结果的影响（正向 / 负向）； 一致性分析：评估各模态预测方向的一致性及互补效应。 核心结果 模态贡献异质性：26% 的患者中 RNA 模态与多模态最终预测方向不一致； 互补效应：14 例患者中，RNA 模态的负向影响被临床 / 影像模态的正向信息抵消，最终实现正确预测（如 NRAS 高表达的负向影响被高血清白蛋白、脾脏高代谢等正向特征平衡）； 模态独立性：临床、影像、转录组模态的单模态预测结果相关性较弱，证实其信息互补性。 结论多模态模型通过整合不同维度的互补信息，可抵消单一模态的偏差，提升预测准确性，体现了多模态整合的核心价值。 Figure 5：不同整合策略的性能基准比较 研究目的对比晚期融合、早期融合（特征 concatenation）、注意力融合（DyAM 模型）三种整合策略的预测效能，筛选最优方案。 关键实验设计 整合策略：晚期融合（树集成 / 线性模型）、早期融合（带 / 不带特征选择）、DyAM 模型（带 / 不带特征选择）； 评估方式：基于 80 例完整多模态数据，采用 10 折交叉验证（重复 100 次），比较各策略在四大预测任务中的最优性能。 核心结果 无绝对最优策略：晚期融合（树集成）在 OS 和 1 年死亡预测中最优；早期融合（树集成 + 特征选择）在 PFS 预测中最优；DyAM 模型（带特征选择）在 6 个月进展预测中最优； 核心模态一致性：所有最优多模态组合中，临床和转录组模态参与率最高（1 年死亡预测中分别为 5/7、7/7 策略，6 个月进展预测中均为 7/8 策略）； 多模态优势：所有预测任务中，多数整合策略的多模态模型均优于单模态最优模型。 结论不同整合策略适用于不同预测任务，但多模态模型的优势具有一致性，临床 + 转录组模态是构建预测模型的核心基础。 Figure 6：模态数量对预测性能的影响 研究目的量化整合模态数量（1-4 种）对预测性能的影响，验证多模态整合的增量价值。 关键实验设计 分组方式：按整合模态数量分为 1、2、3、4 种模态组，计算各组平均性能； 统计检验：通过配对样本 t 检验比较不同模态数量组的性能差异。 核心结果 性能递增趋势：除早期融合（线性模型 + 无特征选择）外，所有策略的平均性能随模态数量增加而显著提升； 增量价值显著：2/3/4 种模态组合的性能均显著优于单模态（1 年死亡预测中，3 模态组比 1 模态组 AUC 提升 0.060，p=3.96×10⁻⁴；OS 预测中，2 模态组比 1 模态组 C-index 提升 0.024，p=2.38×10⁻³）； 饱和效应：3 种与 4 种模态组合的性能差异较小，提示核心信息可通过 3 种关键模态捕获。 结论多模态整合的性能增益具有明确的剂量效应，整合 2 种及以上模态即可显著提升预测效能，为临床实践中模态数据的采集提供了优先级参考。 Figure 7：多模态模型与转录组特征的性能对比 研究目的验证多模态模型是否优于已报道的转录组特征，凸显多模态整合的独特价值。 关键实验设计 对比对象：本研究最优多模态模型、本研究单模态（转录组）最优模型、文献报道的 36 种免疫治疗相关转录组特征； 评估标准：四大预测任务的 AUC/C-index，采用 max (x,1-x) 转换处理性能低于 0.5 的特征。 核心结果 多模态模型优势显著：OS 和 1 年死亡预测中，多模态模型优于所有 36 种转录组特征；6 个月进展预测中，多模态模型优于 33/36 种转录组特征； 单模态转录组潜力：本研究的转录组单模态模型在 OS 和 1 年死亡预测中排名前 2，提示精心筛选的转录组特征具有较强预测能力； 互补价值：多模态模型通过整合非转录组信息，进一步突破了单一转录组特征的性能上限。 结论多模态模型在免疫治疗结局预测中具有显著优势，其性能超越了传统转录组特征，为生物标志物的开发提供了更全面的思路。 Figure 8：多模态模型的患者风险分层与临床价值 研究目的验证多模态模型的患者风险分层能力，评估其在临床决策中的应用价值。 关键实验设计 风险分层：基于模型预测分数，通过优化阈值将患者分为高 / 低风险组，采用 Kaplan-Meier 分析验证生存差异; 临床对比：与 PD-L1 表达、单模态临床模型的分层效能对比; 多变量分析：将多模态分数纳入 Cox 模型，评估其独立预后价值。 核心结果 分层效能优异：93% 的多模态组合（328/352）可显著区分高 / 低风险患者，74% 的组合分层 p 值优于 PD-L1 表达（p=0.0025）; 最优分层模型：C+P+RNA 组合（树集成）分层效能最佳（log-rank p=3.51e-09），高风险组 1 年死亡率 52%，低风险组仅 14%; 独立预后价值：多模态分数在多变量 Cox 模型中仍具有显著预后效应（HR=1.35,95% CI [1.07-1.69]，p=1.11e-02），且优于单模态最优分数。 结论多模态模型可实现精准的患者风险分层，其临床价值超越传统生物标志物和单模态模型，为个体化治疗策略制定提供了可靠工具。三、实验及分析方法流程总结 本研究采用“数据采集 - 特征提取 - 模型构建 - 性能验证 - 临床转化”的全流程设计，具体步骤如下： 1. 数据采集与预处理 临床数据：317 例患者的基线临床特征（30 项，如年龄、PD-L1 表达、ECOG 评分等），来自电子病历; 影像数据：201 例患者 PET/CT 扫描，提取 30 项放射组学特征（如总代谢肿瘤体积 TMTV、SUV 相关指标等）; 病理数据：236 例患者数字化 H&E 染色切片，提取 134 项病理组学特征（如细胞密度、炎症细胞空间分布等）; 转录组数据：134 例患者批量 RNA-seq，提取 34 项特征（免疫细胞丰度、癌基因表达、TMB_RNA 等）; 数据质控：缺失值处理（中位数 / 最频繁值填充）、特征标准化（robust scaling）、异常值过滤。 2. 模型构建与整合策略 （1）单模态模型 算法：树集成模型（XGBoost 用于分类、随机生存森林用于生存分析）、线性模型（弹性网逻辑回归 / COX 回归）; 验证方案：10 折交叉验证（按结局分布分层），重复 100 次。 （2）多模态整合策略 晚期融合：独立训练单模态模型，平均预测结果（生存模型需标准化）； 早期融合：concatenate 各模态特征，输入单一预测模型（带 / 不带特征选择）; DyAM 模型：注意力机制融合，通过神经网络学习模态权重（带 PCA 降维与特征选择）。 3. 性能评估与统计分析 评估指标：分类任务（AUC）、生存任务（Uno的C指数）; 显著性检验：置换检验（单模态模型）、配对样本 t 检验（模态数量对比）、log-rank 检验（生存分层）; 特征重要性：基于 SHAP 值的共识特征排序，结合单变量关联分析。 4. 临床价值验证 风险分层：优化阈值划分高 / 低风险组，Benjamini-Hochberg 校正多重检验; 多变量 Cox 模型：纳入临床特征与单模态分数，验证多模态分数的独立预后价值; 外部基准对比：与 36 种文献报道的转录组特征进行性能比较。四、结论与展望 核心结论 多模态整合的绝对优势：临床 + 影像 + 病理 + 转录组多模态模型在免疫治疗结局预测中显著优于单模态模型和传统生物标志物（PD-L1、TMB 等），且不同整合策略的优势具有一致性； 关键预测特征：血清白蛋白水平、PD-L1 表达、DC 细胞丰度、NTRK1/KRAS/NRAS 基因表达、TMTV 等是影响免疫治疗结局的核心特征，且转录组特征具有活检部位稳定性； 最优模型配置：OS 和 1 年死亡预测首选“临床 + 转录组”晚期融合（树集成），PFS 和 6 个月进展预测可选择“临床 + 病理 + 转录组”早期融合或 DyAM 模型； 临床转化价值：多模态模型可实现精准风险分层，高风险患者可考虑强化治疗（如免疫 + 化疗 + 靶向联合）或密切随访，为个体化治疗决策提供依据。 研究局限性 样本量与数据缺失：总队列 317 例，但完整多模态数据仅 80 例，统计效能受限； 缺乏外部验证：未开展多中心外部队列验证，模型泛化性需进一步确认； 特征提取复杂性：PET/CT 分割、病理特征提取依赖人工操作，难以规模化推广； 转录组临床可及性：RNA-seq 尚未成为常规临床检测项目，增加了临床转化难度。 未来展望 大样本多中心验证：构建多中心大样本完整多模态队列，验证模型泛化性与稳定性； 自动化特征提取：开发基于深度学习的 PET/CT 病灶自动分割、病理特征自动提取算法，降低技术门槛； 动态预测模型：整合治疗中多时间点的多模态数据，构建动态预测模型，实时调整治疗策略； 临床转化落地：开发便捷的临床决策工具（如网页版计算器），将多模态模型整合入电子病历系统； 机制深化研究：基于多模态特征挖掘免疫治疗耐药机制，为新药研发提供靶点。五、发表单位与作者信息 发表单位（按文献排序） 法国巴黎萨克雷大学，居里研究所，肿瘤转化影像实验室，法国国家健康与医学研究院 U1288 法国巴黎高等科学研究大学，居里研究所，癌症生物信息学与计算系统生物学实验室，法国国家健康与医学研究院 U900 法国巴黎高等科学研究大学，巴黎综合理工学院，计算生物学中心（CBIO） 法国巴黎，居里研究所，医学影像科 比利时布鲁塞尔自由大学，朱尔·博尔代研究所，核医学 / PET-CT 科 法国巴黎，居里 - 蒙苏里胸腔研究所 法国巴黎，居里研究所，病理科 法国图卢兹，Evotec 公司，计算机研发部 法国巴黎高等科学研究大学，居里研究所，癌症与免疫实验室，法国国家健康与医学研究院 U932 共同贡献作者：Thomas Walter、Irène Buvat、Nicolas Girard、Emmanuel Barillot

🔼 点击“两颗药”，关注，并回复IBD，可获取本文的相关资料。干货很多很新，推荐关注和收藏。 炎症性肠病 （Inflammatory Bowel Disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病（Crohn Disease, CD）。本文从IBD疾病负担，IBD药物治疗目标及临床评价，以及现有的药物治疗格局和新兴药物研发策略方面介绍，旨在描绘IBD新药研发全景，并关注各个策略或药物的作用机制和近期取得的进展。 IBD疾病患病率持续增加，中国进入发病加速期 Kaplan GG等研究发现（图1），国家的不同工业化程度和IBD发病率和患病率相关。发展中国家IBD疾病处于萌芽阶段（Emergence stage），该阶段IBD病例零星出现。新兴工业化国家处于“发病率加速（Acceleration in Incidence）”阶段，该阶段IBD发病率上升，但患病率相对较低。西方国家处于“复合患病率（Compounding Prevalence）”阶段，该阶段IBD发病率稳定，但患病率急剧上升。随着患病率上升速度逐渐放缓，最终进入“患病率平衡”阶段，提示IBD患者群体老龄化与IBD发病率保持平衡。 图1 全球IBD发展的四个流行病学阶段。（发病率（橙色）和患病率（蓝色）变化） 图2：中国IBD发病（人数/率）和患病（人数/率）（1990-2035E） 2021年全球IBD患者383.01万。北京协和医院Ziqing Yu等发表结果表明，1990年至2021年间，中国的IBD患者发病率和患病率迅速上升（预计年均变化率EAPC分别为2.93%和2.54%）。虽然，2025年3月Lindsay Hracs等发表的全球IBD流行病学分析表明，我国的IBD患病率和发病率与全球其他国家相比，是排名靠后的三分之一。但我国人口基数大，2021年我国IBD患者16.81万人，新增病例为2.5万例，死亡病例为5千例。另外，我国人口结构老龄化加剧，IBD在中老年人群面临着较高的发病率和患病率负担，老年人群则面临着较高的死亡率负担。随着时间的推移，我国将进入IBD流行病学的第三阶段，患病人数将持续上升。 IBD治疗目标升级中，从“临床响应/缓解” 到“内镜/组织学愈合” 目前IBD无法治愈，可通过药物和手术治疗进行“对标治疗（Treat-to-Target）”。“对标治疗”是以实现明确的临床终点为目标,通过设定清晰指标以及干预过程中及时动态调整，促进治疗目标达成的一种设计治疗策略的理念，最初用于常见慢性疾病管理，如高血压、冠心病和风湿病等。 2021年STRIDE II共识定义的治疗目标分3个阶段： 图3：IBD的治疗目标（Gastroenterology. 2021 Apr） • 短期：STRIDE II共识将“临床响应”作为IBD治疗的短期目标，分别对应CD患者PRO2中的腹痛评分及大便次数下降≥50%，UC患者PRO2（患者报告结局2）中直肠出血评分及大便次数下降≥50%； • 中期：包括“临床缓解”和“CRP和FC恢复正常”，分别对应CD患者PRO2中腹痛评分≤1和大便次数≤3，UC患者PRO2中直肠出血评分=0和大便次数评分=0，此外CRP（C⁃反应蛋白）低于正常值上限，FC（粪钙卫蛋白）介于100~200 μg/g之间； • 长期：包括“内镜黏膜愈合”和“无残疾且健康相关的生活质量/QoL恢复正常”，分别对应CD患者SES⁃CD评分<3或溃疡消失，UC患者Mayo内镜评分=0；此外，由于CD以透壁性炎症为特征，常进展为纤维化和穿透性病变，STRIDE II共识亦提出将透壁愈合（定义为肠壁厚度正常化、彩色多普勒信号≤1、回声分层正常以及无炎性脂肪）作为CD内镜缓解的辅助目标来代表更深层次的愈合；对于UC，STRIDEII共识亦提出将组织学缓解作为UC内镜缓解的辅助手段来代表更深层次的愈合。 治疗目标的设定，需要有科学的临床评价系统，IBD的临床评价是基于患者自述和内镜检查的量表系统。 CD的临床评价 CD的临床评价一般采用CDAI（克罗恩病疾病活动指数）和SES-CD（简化克罗恩病内镜下评分）评分，CDAI根据患者的稀便、腹痛、全身状况等八个变量，总分<150分为缓解，≥150分为活动期，其中150~220分为轻度活动，221~450分为中度活动，>450分为重度活动；SES-CD在内镜下将肠道分为5段，根据溃疡面积、溃疡累及肠段的百分比、病变累及肠段的百分比及是否存在狭窄等项目进行评分，每项0~3分，总分为5个肠段的分数总和，≤3分为缓解，4~10分为轻度活动，11~19分为中度活动，≥20分为重度活动。 根据FDA2022年4月发布的《克罗恩病：药物研发治疗行业指南》和2024年7月发布的《儿科炎症性肠病药物研发行业指南》，建议申办方研发治疗CD的药物时，临床评价采用共同主要研究终点（co-primary endpoints）： 临床缓解（Clinical remission）CDAI<150分；对儿童CD，则为 儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）≤10 内镜缓解（Endoscopic remission）SES-CD为0-2分；或者SES-CD 为0-4分且任一单项评分均不超过1分。 建议次要终点有， 临床响应（Clinical response）CDAI较基线下降≥100分，对儿童CD，则为PCDAI下降≥15 内镜响应（Endoscopic response）SES-CD较基线下降50% 无皮质类固醇缓解（Corticosteroid-free remission）对照试验结束时受试者获得临床缓解且在此之前的一段时间（如，至少8-12周）未接触皮质类固醇 缓解维持（Maintenance of remission）对于“再随机化”（Rerandomized）设计，评估进入维持治疗期的受试者子集的临床缓解情况；对于“贯穿设计”（treat-through design）研究，评估在早期和晚期时间点达到临床缓解情况。对于SES-CD也进行类似分析。 临床缓解和内镜缓解复合终点，评估同时达到临床缓解和内镜缓解的患者比例。 此外，还建议设置一些探索性终点，如组织学响应/缓解，基于非侵入性措施的中期临床评估，SES-CD较基线的变化等。 UC的临床评价 UC的临床评价一般采用Mayo评分，其最初完整版本fMS（full Mayo Score）包括2项患者自评项目（排便次数/SF、便血/RB）、内镜下黏膜状态（内镜评分/ES）及医师总体评价（Physician’s Global Assessment/PGA）共4项，每项0~3分，总分最高12分；目前常用的改良评分mMS（modified Mayo Score）不包括PGA项，无创版本pMS（partial Mayo Score）不包括内镜评分（真实世界中不是每次患者随访都进行内镜检查），共3项，每项0~3分，总分最高9分，0~3分为轻度，4~6分为中度，7~9分为重度。 FDA2022年4月发布的《溃疡性结肠炎：药物研发治疗行业指南》建议申办方研发治疗UC的药物时，建议临床评价采用主要研究终点是临床缓解：mMS ≤2分，同时SF ≤1分且不高于基线，RB=0，ES ≤1分且无易脆（friability）。注意需要统计SF为0-1的患者比例来证明大便是否正常化，如果比例过高则视为药物的局限性，应在说明书中注明。建议采用结肠镜检查来记录所有受累结肠节段的疾病活动情况。同时建议集中阅片为主要终点和次要终点评估中的内镜评分的主要方法，中心阅片者和内镜医师阅片判读应标准化，且相关章程需要提交FDA征求意见。建议次要终点有： 临床响应：mMS较基线下降 ≥2分或≥30%，且直肠出血亚评分下降≥1分，或绝对直肠出血亚评分为0-1。 无皮质类固醇缓解：类同CD中的定义。 内镜改善（Endoscopic improvement）：ES ≤1分且无易脆（friability） 内镜缓解：ES为0 缓解维持：类同CD中的定义。 同样，也建议设置一些探索性终点，如组织学响应/缓解，基于非侵入性措施的中期临床评估。FDA对儿童UC的临床评价和此处成人的建议相同。 表1：Mayo评分项目及对应的疾病状态 当前IBD治疗的选择是按照CD或UC的的严重程度，患者的年龄、怀孕与否、既往治疗史和药物安全性等因素综合考虑的。（关于CD治疗的具体可参考《命悬一生》天宝患的克罗恩病，是个什么病？（二））一般患者将首先接受常规治疗，必要时会采用生物制剂药物或手术治疗。 CD的药物治疗格局 就CD而言，（1）轻-中度CD患者仍以糖皮质激素或传统免疫抑制剂为一线诱导。（2）中-重度活动期的推荐使用生物制剂。 1L：对于Bio-naïve患者，以抗-TNF（Infliximab 、Adalimumab）最具优势，因其起效快、黏膜愈合证据充分且长期数据最完整。 2L+：对于Bio-IR患者（抗-TNF疗效不佳、失应答或出现副作用时），临床主要转向Vedolizumab 、Ustekinumab、Risankizumab 或JAK1抑制剂作为二线及后线方案。JAK1抑制剂（Upadacitinib）虽在成人中-重度CD已获批，但FDA对其血栓、严重感染及心血管事件给予黑框警告，存在明确安全性问题，故指南多将其列为抗-TNF失败或不耐受后的2-3线治疗。 UC的药物治疗格局 就UC而言，（1）轻-中度UC，推荐口服5-ASA，效果不佳可考虑口服糖皮质激素。（2）中-重度UC，口服或IV糖皮质激素，耐药后选择生物制剂进行治疗。 1L：对于Bio-naïve患者，AGA 2024指南从疗效角度高度推荐Infliximab 、Vedolizumab 、Ozanimod 、Etrasimod 、Risankizumab 及Guselkumab ， 较为推荐Golimumab、Ustekinumab及Mirikizumab 2L+：对于Bio-IR患者，特别是anti-TNF经治人群，指南从疗效角度高度推荐Tofacitinib 、Upadacitinib（JAK1抑制剂在美国仅获批用于至少1种TNFi无效或不耐受的患者，但在欧洲可用于1L患者，仅对于高龄且心脏病/肿瘤高风险人群需谨慎用药）及Ustekinumab，较为推荐Risankizumab 、Guselkumab 及Mirikizumab。 生物制剂药物改变了UC和CD的治疗方式，但已上市的IBD药物诱导期的临床缓解临床普遍较低（图4）。 图4：已上市及在研UC/CD治疗药物诱导期临床缓解率（最优剂量组） IBD药物研发管线全景：多种新机制药物齐头并进 IBD的发病机制复杂，目前尚未完全阐明。有遗传易感性，和一些表观遗传因素，如频繁抗生素暴露，城市环境等，这些因素会导致肠道菌群失调和肠道上皮屏障破坏。最终，导致微生物进入肠壁，并导致先天免疫细胞（如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、固有淋巴细胞和NK细胞等）异常激活，进而诱导靶细胞产生促炎细胞因子并激活促炎通路JAK-STAT。 由于局部淋巴结中存在鞘氨醇-1-磷酸（S1P）梯度，T细胞会从肠道组织循环进入血液。循环中的T细胞表面表达α4β7整合素，可与内皮细胞表面表达的配体（例如黏膜寻址细胞黏附分子-1 (MadCAM-1)）相互作用，进而导致T细胞迁移至肠道并引发持续性炎症。 当前普遍的治疗机制是以参与肠道免疫系统和炎症反应的相关分子或通路为靶标，调节自体免疫失衡，从而阻止肠道进一步的破坏，使患者获益。主要有（1）抑制促炎因子（pro-inflammatory cytokines），如TNF，特定白细胞介素（interleukins），TL1A（TNF-like ligand 1A，肿瘤坏死因子样配体1A），IL-23等；（2）抑制促炎通路，如JAK，NF-κB，以及通路相关的的分子（如RIPK1也被作为IBD治疗靶点）。（3）抑制淋巴细胞迁移，淋巴细胞迁移是通过淋巴细胞上的整合素与内皮细胞黏附分子结合而促进的，如抗整合素（anti-integrin）；或通过内化淋巴细胞受体来阻止淋巴细胞离开淋巴结（S1PRs拮抗剂）。 图5：目前治疗IBD的已获批或临床在研的药物作用机制（MOA） 抗TL1A药物：调节炎症与纤维化机制双重机制 TL1A（TNF-like ligand 1A，肿瘤坏死因子样配体1A）是TNF超家族的一员，主要由活化的抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞等）、T细胞及内皮细胞表达，作用于其受体DR3（Death Receptor 3，在Th1、Th17、Treg及ILC3等T细胞高度表达），显著增强Th1（IFNγ/TNF，促炎、激活巨噬细胞、增强上皮损伤）、Th17（IL-17A/IL-22，增加黏膜通透性、招募中性粒细胞、肠黏膜持续炎症）、ILC（IL-22/GM-CSF，破坏上皮屏障并加重肠道炎症），抑制Treg，促进纤维化和肠道狭窄（激活成纤维细胞、肠道平滑肌细胞）及促进血管生成与免疫细胞募集（诱导ICAM-1等表达）。 图6：TL1A/DR3系统在黏膜免疫反应、过敏和自身免疫的调控与相应疾病(Front. Immunol., 27 March 2019) 目前进入临床3期阶段的TL1A hmAb有3款：Duvakitug ，afimkibart 和tulisokibart，见表2。 表2：3款进入临床3期研究的TL1A单抗药研究情况 更多内容，之前已有介绍（靶向「TL1A: DR3」通路，下一个IBD新药），这里不再赘述。 此外，Xencor基于Xtend Fc平台开发的XmAb942，因1期临床的优秀表现，Ph2 XENITHUC全球研究在启动中。多个临床前的双抗药物预计2026年也将进入临床：Sanofi的HXN-1003（IL23/TL1A双抗）和HXN-1002（α4β7/TL1A bsAb双抗）以及Xencor临床前TL1A x IL-23p19双抗。 JAK-STAT通路：小分子特异性抑制JAK1/3、TYK2及其组合抑制成为热点 细胞因子既参与维持正常的肠道稳态，也参与IBD的慢性及复发性（急性）病理过程。据配体和受体的不同，JAK 和 STAT 的不同组合被高度特异性地激活，并调节包括多种细胞类型（T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和上皮细胞等）的凋亡、增殖、迁移、发育和分化等基本生物学过程（图7），其中包括多种与 IBD 病理相关的效应（图8）。 图7：JAK 酪氨酸激酶家族介导的不同细胞内信号通路。 图8：JAK相关受体在炎症性肠病中的多效性作用 第一代JAK 药品（靶点的结合谱系较广）收到FDA“警告”，第二代JAK药品应运而生，主要是特异地抑制JAK1、JAK3、TYK2 及组合抑制。已获批IBD治疗的JAK抑制剂分别为Tofacitinib （托法替尼，UC），Upadacitinib（乌帕替尼，UC/CD），Filgotinib (非戈替尼，UC)。在研的JAK抑制剂中，预计辉瑞的Ritlecitinib(LITFULO®，JAK3/TEC抑制剂)和恒瑞的Ivarmacitinib (SHR0302，艾玛昔替尼，JAK1抑制剂)可能是能较快获批IBD适应症的，具体的临床研究结果，可见表3汇总。 表3：IBD治疗的JAK抑制剂（包括TYK2 抑制剂）药物（2025.11） MiR-124 upregulator：Obefazimod（Abivax） Obefazimod（ABX464）是Abivax开发的一种FIC口服小分子药物，它通过与帽结合复合物（CBC）结合，促进长非编码RNA的剪接， 从而诱导miR-124 的表达。 Obefazimod是由法国国家科学研究中心（CNRS，相当于法国国立卫生研究院）和居里研究所共同发现的。他们从设计用于调节 RNA 剪接的分子化合物库中，通过对 HIV 复制进行功能筛选而挑出Obefazimod。Obefazimod最初是为治疗艾滋病而开发的。miR-124是一种生理性miRNA且具有已知的抗炎作用，在超过1000种microRNA中，Obefazimod被发现能够增强仅miR-124的表达。 Obefazimod通过CBC依赖性途径增加miR-124-1基因座的表达，从而促进miR-124的表达。miR-124抑制T细胞和巨噬细胞中的STAT3，进而减少组织内的促炎细胞反应。IL-6/STAT3–Th17轴是克罗恩病的一个驱动因素。Obefazimod可能通过降低STAT3信号传导和IL-6R，减少Th17细胞的存活/致病性。髓系细胞中 miR-124 的上调可降低 CCL2/MCP-15 水平。减少CCL2/MCP-1水平可以使常驻巨噬细胞恢复正常，并减少新单核细胞的进入，从而同时应对“固有”和“新生”的炎症驱动因素。 图9：Obefazimod 控制肠道免疫系统稳态的作用机制模型（Tazi et al., 2021） Obefazimod在UC适应症的研究进展更快，经典的再随机化（Rerandomization）设计的ABTECT项目包含3个3期研究：ABTECT 1、ABTECT 2、ABTECT Maintenance。ABTECT 1&2研究均达到FDA主要研究终点（8周时的临床缓解），pooled ABTECT 1&2两个研究分析结果，药物治疗组均显著提升临床缓解率：25mg组 Pbo-adj Δ=13.2%，50mg组Pbo-adj Δ=16.4%。治疗组和安慰剂组不良事件发生率相似，除UC病情加重外，未发生超过一例受试者的治疗期间出现的严重不良事件。常见的不良反应包括：头痛、恶心、脂肪酶升高、腹痛、呕吐和背痛等。Obefazimod 的半衰期约为 1 小时（与 JAKs 的半衰期范围一致），其主要循环代谢物的半衰期约为 84 小时。 Obefazimod在CD中的研发还处于临床二期阶段。ENHANCE CD研究，设置了Obefazimod不同剂量组和安慰剂组对CD患者进行治疗，主要终点为12周时的CDAI分数变化评估疗效（预计2026年下半年有结果），且之后14-48周扩展期继续进行同样组设置的维持治疗（图10）。 图10：Obefazimod诱导治疗CD的2期研究（ENHANCE CD）设计 此外，还有其他新机制药物也在积极研发中，考虑篇幅原因，将在下篇展开介绍。 参考文献（太多了，未列全，如需了解，可留言）： 1. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;18(1):56-66. doi: 10.1038/s41575-020-00360-x. Epub 2020 Oct 8. 2. Front. Immunol., 27 March 2019. Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity. Volume 10 - 2019 3.Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1570-1583. doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.031. Epub 2021 Feb 19. 4.Drug Discov Today. 2021 Apr;26(4):1030-1039. doi: 10.1016/j.drudis.2020.12.019. Epub 2020 Dec 30. END 如果觉得有帮助，求关注/推荐/点赞/转发。