Amtolmetin Guacil

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 越来越多的证据表明，肾透明细胞癌(ccRCC)中脂质代谢异常与肿瘤的发生发展相关。HIF-2α在ccRCC中具有致癌作用，并参与异常脂质积累。然而，这两种现象之间的潜在机制仍不清楚。 4月22日，安徽医科大学、重庆医科大学研究团队联合在期刊《cell Death Discovery》上发表了题为“MED15 is upregulated by HIF-2α and promotes proliferation and metastasis in clear cell renal cell carcinoma via activation of SREBP-dependent fatty acid synthesis”的研究论文，本研究中，研究人员描述了一个分子调控网络，该网络将MED15与ccRCC中SREBP通路和传统HIF-2α通路诱导的脂质代谢联系起来。 作为治疗CCRCC的一种新的治疗策略,可能需要靶向ME15或抑制ME15与SREBPS的结合。 https://www.nature.com/articles/s41420-024-01944-1#Sec1 研究背景 01 肾细胞癌（RCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的组织学亚型，约占所有RCC病例的75%。ccRCC的特点是恶性上皮细胞的胞质呈透明状，这是由于在组织学染色过程中去除了大量脂质和糖原的结果。最近的研究似乎表明，HIF-2α具有更强的致癌作用，是促进肿瘤生长所必需且充分的，可以激活促肿瘤生成的靶基因。此外，HIF-2α已被证实是ccRCC的治疗靶点，在ccRCC异种移植瘤模型中发现一种HIF-2α拮抗剂可抑制肿瘤进展。研究人员进行了一项II期临床试验，以评估HIF-2α拮抗剂在晚期ccRCC患者中的安全性和有效性。然而，鉴于HIF-2α拮抗剂耐药性的快速增加，需要探索其他针对HIF-2α表达的ccRCC细胞的策略。因此，系统地探索ccRCC中潜在的HIF-2α靶基因及其功能，可能为治疗提供更可靠的理论基础。 研究进展 02 为了研究MED15在体内肿瘤生长中的作用，研究人员将稳定敲低MED15的OS-RC-2细胞皮下植入裸鼠的腹侧。从第6天开始，每三天测量一次肿瘤大小，直至第33天。结果显示，MED15敲低组的肿瘤重量和体积均显著降低。为了评估MED15在体内肿瘤转移中的作用，研究人员使用了尾静脉转移模型。在注射后4周和7周时，将小鼠处死，取出它们的肺脏。结果显示，在4周和7周时，MED15敲低组小鼠肺表面的转移结节显著减少。H&E染色用于确认转移结节的数量。结果显示，MED15敲低显著减少了肿瘤细胞的肺转移。免疫组化染色显示，在sh-MED15组中，MED15、PLK1和SREBP依赖的脂质合成酶（SREBP1、SREBP2、FASN、ACLY、ACC1和SCD1）的表达显著降低，这与细胞系中的结果一致。Ki67染色显示，sh-MED15组的Ki67染色显著降低，这表明MED15敲低可抑制细胞增殖。研究人员还发现sh-MED15组小鼠的脂质积累减少。这些结果表明，在皮下异种移植瘤模型中，MED15敲低可抑制脂质积累和肿瘤进展，这与细胞实验的结果一致。 为了进一步确定MED15在ccRCC中的临床意义和预后价值，研究人员分析了150例ccRCC和30例正常组织标本中的MED15表达。Kaplan-Meier生存曲线显示，高MED15组患者的总体生存率低于低MED15组患者，这表明MED15可能是ccRCC的一种潜在有价值的预后生物标志物。此外，研究人员发现肿瘤中MED15的表达较高，这种较高的表达与较高的肿瘤分期有关。 这些结果表明，MED15在ccRCC中起着癌基因的作用，并有可能作为ccRCC的预后生物标志物。 MED15表达与肿瘤分期呈正相关，在ccRCC组织样本中预示着不良预后 研究结论 03 总之，研究人员描述了一个分子调控网络，将MED15与ccRCC中SREBP途径和传统HIF-2α途径诱导的脂质代谢联系起来。研究结果表明，MED15促进ccRCC中的脂质积累和肿瘤进展。MED15被确定为HIF-2α的下游靶点，参与了HIF-2α介导的ccRCC中的脂质积累。 MED15表达增强对ccRCC生长至关重要，是不良预后的生物标志物。着力开发MED15或MED15结合SREBPs的特异性抑制剂作为ccRCC的新治疗药物可能是有必要的。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-024-01944-1#Sec1 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

15 年来社交焦虑障碍疗法在美国的首个阳性结果3 期研究 在公开演讲挑战中，Fasedienol 组患者报告的主观痛苦感觉单位量表（SUDS ）评分变化相比安慰剂组显著改善（主要终点，p=0.015 ） 试验也达到了次要终点，通过临床整体印象改善（CGI-I ）量表评估，Fasedienol 组患者的应答率也显著高于安慰剂组（次要终点，p=0.033 ）。 Fasedienol 耐受性良好，并显示出与之前所有试验一致的良好安全性。 全球有1.88 亿社交焦虑障碍患者，其中美国超过2500 万患者，中国至少有1130 万患者 1,2,3 上海 2023年8月10日 /美通社/ -- 蔼睦医疗（AffaMed Therapeutics）今天宣布，其合作伙伴 Vistagen Therapeutics（"Vistagen" - 纳斯达克股票代码：VTGN）一家旨在改变焦虑、抑郁和其他中枢神经系统 （CNS） 疾病患者治疗格局的临床阶段生物制药公司， 其PALISADE-2 评估Fasedienol （PH94B） 鼻喷剂在社交焦虑障碍（SAD）成人患者中的疗效、安全性和耐受性的3 期临床试验取得了阳性结果。该试验达到了主要终点，与安慰剂相比，Fasedienol在公开演讲挑战期间平均SUDS评分变化有统计学显著差异（p = 0.015）。该试验还达到了次要终点，Fasedienol和安慰剂在以临床医生评估的CGI-I量表应答率之间有显著差异（p = 0.033）。Fasedienol耐受性良好，并显示出与之前所有试验一致的良好安全性。 2020年6月，蔼睦医疗与VistaGen签订了战略许可和合作协议，获得了PH94B在中国、韩国和东南亚的临床开发和商业化权益。 "我们很高兴3期临床试验PALISADE-2的结果进一步证实了2期研究中所看到的情况，并显示了Fasedienol的巨大潜力，其新颖而独特的作用机制，可以改变美国超过2500万社交焦虑障碍患者及全球数百万患者的治疗可能性"，Vistagen首席执行官Shawn Singh说。"作为一类新型药物，我们的信息素鼻喷剂管线具有改变众多治疗领域格局的潜力。正如3期试验所证明的那样，Fasedienol处于该类药物的领先地位，其潜力为成为20多年来首个针对社交焦虑障碍患者的全新药物类别奠定了基础。" 蔼睦医疗首席执行官赵大尧博士评论道："我们非常高兴看到PALISADE-2试验的结果证明了Fasedienol在治疗社交焦虑障碍方面的潜力，并期待与Vistagen合作，为中国，韩国和东南亚日益增长的社交焦虑障碍患者提供新的治疗选择。" 主要疗效终点 PALISADE-2试验（n=141）达到了主要疗效终点，即 Fasedienol（n = 70）治疗组与安慰剂组（n = 71）在公开演讲挑战期间访视3（治疗后）的平均SUDS评分相较访视2（基线）变化的差异。与安慰剂组（LS平均值= -8.0）相比，Fasedienol治疗组SUDS平均评分变化（最小二乘（LS）平均值= -13.8）有显著差异，组间差异为-5.8（p = 0.015）。 次要疗效终点 该试验达到了次要终点，Fasedienol和安慰剂在以临床医生评估的CGI-I量表应答率上有显著差异。应答者为被评为"焦虑非常明显减少"或"焦虑明显减少"的患者，Fasedienol组为37.7%（n = 70），安慰剂组为21.4%（n = 71）（p = 0.033）。 探索性疗效终点 该试验达到了一个重要的探索性终点，即通过患者对病情变化的总体印象（PGI-C）量表衡量的Fasedienol和安慰剂之间应答率的差异。应答者为自我评价为"焦虑非常明显减少"或"焦虑明显减少"的患者，Fasedienol组为40.6% （n = 70），安慰剂组为18.6%（n = 71）（p = 0.003）。 该试验还达到了探索性终点，即两组间从访视2（基线）到访视3（治疗后）SUDS评分改善至少20分（有临床意义的改善）的患者比例，Fasedieno组为35.7%（n=70），安慰剂组为18.6%（n=71），两组之间有显著统计学差异（p=0.020）。 安全性 研究显示Fasedienol耐受性良好，未报告重度或严重不良事件（AEs）。在整个研究中，所有治疗期间出现的不良事件均为轻度或中度。在Fasedienol治疗组中，未报告发生率超过2%的不良事件。 关于 3 期 PALISADE-2 试验 PALISADE-2是一项在成年社交焦虑障碍患者中开展的多中心，随机，双盲，安慰剂对照的3期临床研究。该研究旨在评估Fasedienol急性使用在模拟引发焦虑的公开演讲挑战期间缓解成年社交焦虑障碍患者焦虑症状的有效性、安全性和耐受性，使用患者报告的SUDS评分进行评估。 入组的患者诊断为社交焦虑障碍，并在入组时表现出明显的社交焦虑，LSAS的基线评分至少为70。在获得PALISADE-1研究主要结果后暂停了本研究的入组，共有141名患者参加了美国的多中心试验。独立第三方生物统计学家对截至暂停日期的试验中随机分配的141名患者进行了中期分析。独立中期分析的结果表明，继续PALISADE-2不会是无效的，但鉴于恢复PALISADE-2所涉及的费用，时间和方法的复杂性，Vistagen决定最佳行动方案是结束PALISADE-2研究。 对3期PALISADE-2试验数据的进一步分析正在进行中，并计划在未来的科学会议上展示这些结果。 关于Fasedienol 鼻喷剂 Vistagen的Fasedienol（PH94B）是一种首创的快速起效信息素鼻喷剂，具有新颖的作用机制（MOA），可调节与恐惧和焦虑相关的嗅觉-杏仁核神经回路，并减弱交感自主神经系统的张力，无全身分布，无GABA-A受体增强作用，也不直接作用于大脑神经元。Vistagen正在开发其用于治疗社交焦虑障碍的 3 期项目。Fasedienol的新型作用机理与已批准的所有抗焦虑药物（包括所有SSRIs和SNRIs以及适应症外处方的苯二氮卓类药物）有本质区别，为低微克剂量的鼻内给药。 关于社交焦虑障碍 社交焦虑障碍（SAD）影响超过2500万美国人和1.88亿全球人口，其中中国至少有1130万人 1,2,3 。患有社交焦虑障碍的人在某些社交场合会感到强烈，持续的焦虑或恐惧，例如结识新朋友，在商务会议上发表评论，约会，参加工作面试，在课堂上回答问题，或在商店与收银员交谈。即使在人前做日常事情，因感觉尴尬、被评估、羞辱、评判或拒绝，而引发深刻的焦虑或害怕。社交焦虑障碍可能会妨碍上班、上学或在可能涉及人际互动的情况下做各种各样的事情。可能导致回避和机会成本，从而显著影响一个人的就业和社会活动，并可能对他们的整体生活质量造成严重破坏。 关于蔼睦医疗 蔼睦医疗是一家全球创新医药科技公司，致力于开发和商业化革新性药物、数字疗法和医药器械产品，以满足大中华地区和全球患者在眼科、神经和精神系统疾病治疗领域尚未满足的关键医疗需求。蔼睦医疗的管理团队拥有全面的专业知识和行业经验，并先后在中国及全球领先跨国生物制药公司担任高级管理职务，成功推进和主导创新药物发现、临床开发、注册事务、业务拓展、生产制造和商业运营业务。 1. National Health and Wellness Survey (NHWS), 2021. 2. Stein, D.J., Lim, C.C.W., Roest, A.M. et al. The cross-national epidemiology of social anxiety disorder: Data from the World Mental Health Survey Initiative. BMC Med 15, 143 (2017). 3. Frost & Sullivan. January 2022. Global Market Study of CNS and Opthalmic Treatment Market, 2022. Shanghai, China.