GLP1R agonists(Regeneron)

一、基本性质 英文名称：Biotinyl-Glucagon-like Peptide 1 (7-36) amide (human)；Biotinyl-Preproglucagon amide (78-107)（简称 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂） 单字母多肽序列：Biotin-H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH₂ 中文名称：生物素化胰高血糖素样肽 - 1（7-36）酰胺（人源）；生物素化前胰高血糖素原酰胺（78-107）（人源） 等电点（pI）：约 8.5–8.8（基于多肽序列电荷分布计算，生物素修饰对其影响微弱，核心依赖赖氨酸（K）、精氨酸（R）等碱性氨基酸与酸性氨基酸的电荷平衡） CAS 号：无专属 CAS 号（作为修饰性多肽，未单独登记；未修饰的人源 GLP-1 (7-36) NH₂ CAS 号为 102684-48-0） 其他关键性质：分子量约 3450 Da，C 端为酰胺化结构（-NH₂），显著提升多肽稳定性并降低肾清除率；N 端偶联生物素（Biotin），不影响其与受体的特异性结合；水溶性良好，适宜在 pH 6.5–8.0 的缓冲体系（如 PBS、Tris-HCl）中保存与使用；对蛋白酶（如二肽基肽酶 IV，DPP-IV）具有一定耐受性，半衰期长于未修饰的天然 GLP-1 片段。 二、应用领域 基础医学研究：作为 GLP-1 受体（GLP-1R）的特异性探针，用于受体在胰腺、大脑、胃肠道等组织中的定位、表达丰度检测及信号通路解析；用于研究 GLP-1 对糖脂代谢、食欲调控、胰岛 β 细胞功能的调控机制。 生物检测技术：用于开发 GLP-1R 靶向的 ELISA、免疫印迹（Western Blot）、免疫组化（IHC）等检测方法，定量细胞、组织样本中 GLP-1R 的表达水平；用于流式细胞术（FCM）分析细胞表面 GLP-1R 的阳性率，助力疾病模型的建立与验证。 药物研发领域：用于 GLP-1R 靶向药物的靶点验证、高通量筛选、活性评价及给药系统优化；用于糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的病理机制研究，为新型治疗策略提供依据。 诊断试剂开发：作为靶向配体用于构建 GLP-1R 相关的分子成像探针，辅助代谢性疾病或 GLP-1R 异常表达相关疾病的早期诊断。 三、应用原理 核心基于 “生物素 - 亲和素 / 链霉亲和素” 的超高特异性结合（解离常数 Kd 约 10⁻¹⁵ mol/L）与 GLP-1 (7-36) NH₂ 对 GLP-1R 的高亲和力靶向识别特性： 生物素化修饰未改变 GLP-1 (7-36) NH₂ 的受体结合结构域，其仍可特异性结合细胞表面的 GLP-1R；而生物素分子可与亲和素 / 链霉亲和素偶联的标记物（如荧光素、辣根过氧化物酶、放射性核素、量子点）高效结合，实现信号的放大与可视化。 借助该双重特性，可通过亲和纯化技术分离 GLP-1R 及其结合复合物，明确受体相互作用蛋白；或通过特异性标记，精准检测生物样本中 GLP-1R 的分布、表达量及激活状态，为研究与检测提供高灵敏度、高特异性的工具。 四、药物研发应用 靶点验证：通过 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 检测糖尿病患者胰岛组织、肥胖症患者下丘脑组织中 GLP-1R 的表达水平与活性状态，确认 GLP-1R 作为代谢性疾病治疗靶点的有效性与可行性。 高通量筛选：构建基于 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 竞争结合的筛选模型，高通量筛选小分子化合物库、多肽库中可特异性结合 GLP-1R 的激动剂（模拟 GLP-1 活性）或拮抗剂（抑制异常激活的受体），缩短药物发现周期。 药物活性评价：用于评估候选药物（如新型 GLP-1 类似物、小分子激动剂）对 GLP-1R 的结合亲和力（IC₅₀ 值测定）、激活效率（EC₅₀ 值测定）及特异性（与其他 G 蛋白偶联受体的交叉反应性检测），为药物优化提供量化依据。 给药系统优化：将 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 作为靶向配体偶联至脂质体、纳米粒、聚合物载体等，构建 GLP-1R 靶向药物递送系统，提升药物在胰腺、下丘脑等靶器官的富集度，降低全身毒性；同时可用于评价递送系统的靶向效率与细胞摄取机制。 耐药机制研究：通过该探针检测耐药性糖尿病患者细胞中 GLP-1R 的表达、内化及信号传导变化，揭示耐药机制（如受体下调、信号通路异常），为开发克服耐药的联合用药方案提供思路。 五、作用机理 天然 GLP-1 (7-36) NH₂ 是胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）的活性片段，可特异性结合细胞表面的 GLP-1R（G 蛋白偶联受体），激活下游 cAMP/PKA 信号通路，进而发挥生物学效应：促进胰岛 β 细胞胰岛素分泌、抑制胰岛 α 细胞胰高血糖素释放、延缓胃排空、抑制食欲、改善胰岛 β 细胞增殖与存活。 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 保留了天然片段与 GLP-1R 的高亲和力结合能力，但生物素修饰不赋予新的生物活性，其核心作用是作为 “靶向探针”：一方面可竞争性结合 GLP-1R，用于研究内源性 GLP-1 与受体的相互作用模式；另一方面通过标记信号，可视化受体的分布与激活过程，助力解析 GLP-1 调控代谢的分子机制。 六、研究进展 代谢性疾病机制研究：近年来，借助 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 证实，GLP-1R 不仅表达于胰腺，还广泛分布于大脑（下丘脑食欲中枢）、胃肠道、肝脏等组织，为 GLP-1 类似物在肥胖症、非酒精性脂肪肝等疾病中的应用提供了靶点依据；同时发现 GLP-1 可通过激活下丘脑 GLP-1R 调控能量代谢，为开发中枢靶向的代谢调控药物提供新思路。 药物研发突破：基于该探针筛选与优化的新型 GLP-1 类似物（如长效化修饰产物），已在临床试验中展现出更优的降糖、减重效果，且半衰期显著延长（如每周给药一次），部分药物已获批上市或进入后期临床试验；此外，小分子 GLP-1R 激动剂的研发取得进展，解决了多肽类药物需注射给药的痛点，相关候选药物已进入临床前研究阶段。 检测技术革新：基于 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 开发的电化学发光免疫分析方法（ECLIA），实现了血清中 GLP-1R 可溶性片段的高灵敏度定量检测，用于糖尿病患者的病情监测与预后评估；同时，该探针与荧光成像技术结合，成功实现活体动物胰腺组织中 GLP-1R 的可视化，助力药物在体靶向效率的评估。 跨界应用探索：研究发现 GLP-1R 在部分神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）患者大脑中表达异常，Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 被用于验证 GLP-1R 作为神经保护靶点的潜力，相关研究显示 GLP-1 类似物可能通过激活脑内 GLP-1R 改善认知功能，为跨界治疗提供了新方向。 七、相关案例分析 案例 1：长效 GLP-1 类似物的筛选与优化 某制药团队利用 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 构建竞争结合筛选模型，从改造的多肽库中筛选出一款新型 GLP-1 类似物。该类似物与 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 竞争结合 GLP-1R 的 IC₅₀ 值为 0.8 nM（接近天然片段），且通过脂肪酸链修饰提升了半衰期。体外实验显示其可显著促进胰岛素分泌，体内实验中对 2 型糖尿病小鼠的降糖效果持续 72 小时，目前已进入 Ⅱ 期临床试验。 案例 2：GLP-1R 靶向纳米载药系统的构建与评价 科研团队将 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 偶联至负载二甲双胍的聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒表面，构建靶向递送系统。体外细胞实验表明，该纳米粒对 GLP-1R 阳性的胰岛 β 细胞（MIN6 细胞）的摄取效率是未修饰纳米粒的 5.3 倍，且可显著提升细胞内二甲双胍浓度，增强降糖效果；动物实验中，糖尿病大鼠给药后血糖控制时间延长至 12 小时，且肝脏、肾脏毒性显著降低，证实了靶向系统的优越性。 案例 3：2 型糖尿病患者 GLP-1R 表达与预后关联研究 研究团队采用 Biotin-hGLP-1 (7-36) NH₂ 介导的免疫组化方法，检测 150 例 2 型糖尿病患者胰岛组织的 GLP-1R 表达水平。结果显示，GLP-1R 高表达患者对 GLP-1 类似物治疗的响应率达 82%，显著高于低表达患者（41%）；且高表达患者的糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度更大，无低血糖事件发生率更高，证实 GLP-1R 表达水平可作为 GLP-1 类似物治疗效果的预测标志物。 相关产品： Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Nicotinoyl-Tyr-Lys(CBZ-Arg)-His-Pro-Ile Glu-Gly-Val-Tyr-Val-His-Pro-Val Pyr-Asn-Phe-His-Leu-Arg-Pro-NH2 Cys-Asn-Val-Val-Pro-Leu-Tyr(PO3H2)-Asp-Leu-Leu-Leu-Glu Met-Gln-Met-Lys-Lys-Val-Leu-Asp-Ser Thr-Arg-Lys-Arg His-Asp-Met-Asn-Lys-Val-Leu-Asp-Leu D-Arg-Cys-Arg-Val-His-Cys-Pro (Cys33,37 disulfide bridge) Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-Pro-Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys Cys-Asn-Cys-Lys-Ala-Pro-Glu-Thr-Ala-Leu-Cys-Ala-Arg-Arg-Cys-Gln-Gln-His-NH2 (Cys1,11, Cys3,15 disulfide bridges) Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Ile-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr (Cys7,23 disulfide bridge) 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。

第六期 本期推送重点关注代谢与衰老的关联，其中，来自Cell Metabolism的报道再度为降糖药抗衰提供证据。同时，多篇研究为“循环衰老”理论提供新的见解： Cell Metabolism | 大脑指挥全身抗衰老 Cell Metabolism | 清除衰老血管内皮，改善肥胖代谢 Neuron | 高血压先伤“后勤”，再毁“网络” Advanced Science | 重置血管的“衰老时钟”，可以延缓全身衰老 Cell Reports | 大脑的“抗衰老快递” Cell Reports Medicine | 血液“快递”与帕金森病 Nature Aging | 会多门外语，衰老更慢 Nature Aging | 骨关节炎软骨细胞突变反而降低 Science Advances | 解锁心脏重编程的衰老屏障 Nature Medicine | 基于MRI的多器官时钟构建与评估 Nature Communications | 寿命延长药物的“生效时间” Nature Aging | 亚洲肌少症诊疗共识的更新 Cell Metabolism | [IF: 30.9] 大脑指挥全身抗衰老 Body-wide multi-omic counteraction of aging with GLP-1R agonism 主要作者：Junzhe Huang, Andrew J. Kwok, Jason Chak Yan Li, Clement Lek Hin Chiu, Vincent C.T. Mok, Ho Ko Article 10.1016/j.cmet.2025.10.014                                                                                                                                                                                                                                                             低剂量GLP-1受体激动剂应用于老年小鼠，成为逆转全身多组织衰老分子特征的关键。研究人员发现，该药物的全身性抗衰老效应依赖于下丘脑中的GLP-1受体。这种大脑依赖性的机制让药物能够系统性地逆转衰老在转录组、表观基因组和代谢组层面造成的变化，其效果与已知的强效抗衰老药物mTOR抑制剂rapamycin相当。 研究设计与方法：通过对老年雄性C57BL/6小鼠长期（30周）低剂量GLP-1RA（exenatide）干预，并结合年轻对照组、下丘脑GLP-1R敲低模型、mTOR抑制剂（rapamycin）对比组，进行全身多组织（脑、脂肪、肌肉、心脏、白细胞等）转录组、DNA甲基化组、血浆代谢组测序与功能行为学分析，探究GLP-1R激动剂在抗衰老过程中的系统性与中枢依赖性机制。 核心发现： GLP-1RA改善衰老相关功能衰退：在老年小鼠中，exenatide显著改善前肢握力与旋转杆运动协调性，且不依赖于体重或摄食量变化；年轻小鼠中未见同等效果，提示其作用具有年龄特异性。 全身多组学抗衰老效应： Exenatide在多组织中（下丘脑、前额皮质、脂肪、心脏、骨骼肌、循环白细胞）显著逆转衰老相关的转录组与DNA甲基化组变化，并拮抗衰老相关血浆代谢物改变，其效应在衰老相关通路（细胞衰老、氧化磷酸化、自噬）中尤为突出。 下丘脑GLP-1R是关键中介：下丘脑特异性GLP-1R敲除后，exenatide在多数外周组织（前额皮质、心脏、骨骼肌、白细胞）中的转录组与甲基化组抗衰老效应被显著削弱，揭示其通过“脑-体轴”介导系统性抗衰老作用。 与mTOR抑制剂的分子相似性： Exenatide与rapamycin在转录组、甲基化组与代谢组层面呈现高度相似的反衰老模式，提示二者在抗衰老机制上存在显著重叠。 组织特异性响应与表观遗传时钟响应有限：尽管exenatide在多组织中逆转表观遗传年龄相关变化，但对已建立的DNA甲基化年龄时钟影响有限，仅海马体中部分时钟显著降低，提示其抗衰老效应不完全依赖表观年龄逆转。 #衰老生物学 #代谢生物学 #组学 #药理学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Cell Metabolism | [IF: 30.9] 清除衰老血管内皮，改善肥胖代谢 Endothelial senescent-cell-specific clearance alleviates metabolic dysfunction in obese mice 主要作者：Masayoshi Suda, James L. Kirkland Article 10.1016/j.cmet.2025.10.009                                                                                                                                                                                                                                                             通过特异性清除肥胖小鼠脂肪组织中积累的衰老内皮细胞，能显著改善葡萄糖耐受和代谢功能——这可能是治疗肥胖相关代谢疾病的新途径。研究人员构建了能精准清除p16阳性衰老内皮细胞的转基因小鼠，并证明其释放的促炎因子会驱动胰岛素抵抗，而使用衰老细胞清除药物fisetin可有效逆转这一过程。 研究设计与方法： 通过构建内皮细胞特异性衰老清除模型（Tie2-Cre;p16-LOX-ATTAC小鼠），结合高脂饮食诱导肥胖、单细胞质谱流式分析、衰老内皮细胞移植、以及人脂肪组织外植体与fisetin药物处理，系统研究衰老内皮细胞在代谢功能障碍中的作用及其清除机制。 核心发现： 衰老内皮细胞在肥胖脂肪组织中积累并驱动炎症：p16⁺衰老内皮细胞在高脂饮食小鼠脂肪组织中显著富集，表达高水平的DNA损伤标志物（γH2A.X）和SASP因子（如TNFα、IL-6）。 特异性清除衰老内皮细胞改善代谢功能：使用AP20187或fisetin清除p16⁺衰老内皮细胞后，小鼠葡萄糖耐量改善、脂肪组织炎症减轻、脂肪细胞体积减小、肝脂肪变性缓解，并伴随毛细血管密度增加。 衰老内皮细胞通过SASP诱导旁分泌衰老与炎症：衰老内皮细胞释放的SASP因子可诱导邻近前脂肪细胞衰老，该过程依赖于NF-κB/TNFα通路。 移植衰老内皮细胞足以诱发代谢紊乱：将衰老内皮细胞移植至健康小鼠脂肪组织中，可导致葡萄糖不耐受、脂肪组织炎症及衰老标志物上升。 Fisetin作为senolytic药物有效清除衰老内皮细胞：在人和小鼠组织中，fisetin可诱导衰老内皮细胞凋亡，并改善代谢功能，其间歇给药策略具有潜在临床转化价值。 #衰老生物学 #代谢生物学 #血管生物学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Neuron | [IF: 15.3] 高血压先伤“后勤”，再毁“网络” Hypertension-induced neurovascular and cognitive dysfunction at single-cell resolution 主要作者：Samantha M. Schaeffer, Anthony G. Pacholko, Josef Anrather, Costantino Iadecola Article 10.1016/j.neuron.2025.10.018                                                                                                                                                                                                                                                             对大脑细胞进行单细胞层面的精细解析，揭示了高血压如何导致认知衰退。研究人员发现，在高血压小鼠模型中，血管紧张素II会优先作用于特定的脑细胞，让血管内皮细胞提前衰老、少突胶质细胞分化受阻以及抑制性神经元功能失调。这些发生在血压升高和认知受损之前的早期分子事件，为后续的神经血管功能障碍和脑白质损伤埋下了伏笔。 研究设计与方法：通过单细胞RNA测序技术，对血管紧张素II诱导的高血压小鼠模型在神经血管与认知功能障碍发生前（3天）及发生后（42天）两个时间点进行大脑皮层细胞转录组分析，并结合免疫荧光、衰老标志物检测、电生理记录与行为学测试，揭示高血压致脑损伤的细胞特异性早期分子事件。 核心发现：内皮细胞是早期靶点：毛细血管-小静脉区域的内皮细胞在高血压3天即出现衰老表型，其细胞衰老与转运功能紊乱由血管紧张素II信号直接驱动，独立于血压升高。少突胶质细胞发育受阻：少突胶质前体细胞在3天出现DNA损伤与分化停滞，至42天则发展为髓鞘合成障碍与Ranvier结结构破坏，导致神经传导速度减慢。神经元兴奋-抑制失衡：抑制性中间神经元在3天即出现功能相关基因下调与一氧化氮合成减少，而兴奋性神经元突触功能基因上调，提示网络活动失衡早于认知障碍出现。 #衰老生物学 #神经科学 #血管生物学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Advanced Science | [IF: 14.1] 重置血管的“衰老时钟”，可以延缓全身衰老 Targeting Endothelial KDM5A to Attenuate Aging and Ameliorate Age-Associated Metabolic Abnormalities 主要作者：Rifeng Gao, Aiqiang Dong, Juntao Chen, Bo Li, Kun Yang Article 10.1002/advs.202512657                                                                                                                                                                                                                                                             内皮细胞中KDM5A随年龄增长而减少，是驱动机体衰老和代谢异常的关键。研究人员发现，KDM5A的缺失会增强组蛋白标记H3K4me3在脂肪酸结合蛋白FABP4基因启动子上的富集，从而激活其转录。这导致脂肪酸代谢紊乱、多器官衰老表型并缩短寿命，而维持KDM5A水平或抑制FABP4则可有效延缓这些衰老进程。 研究设计与方法：通过构建内皮细胞特异性KDM5A基因敲除小鼠及体外衰老模型，结合蛋白质组学、染色质免疫共沉淀、腺病毒介导的基因过表达及FABP4抑制剂干预，探究KDM5A在血管衰老及相关代谢紊乱中的作用与机制。 核心发现： KDM5A是衰老的关键调节因子：内皮细胞中的KDM5A表达随年龄增长而下降，其缺失会直接导致小鼠寿命缩短，并引发脂肪堆积、肝脏病变等多器官衰老表型。 表观遗传调控机制：KDM5A缺失通过增强组蛋白修饰H3K4me3在脂肪酸结合蛋白FABP4启动子区域的富集，从而激活FABP4的转录与表达。 FABP4是核心效应因子：升高的FABP4导致脂肪酸代谢紊乱；而抑制FABP4则可逆转KDM5A缺失引发的衰老与代谢异常，证明其在KDM5A下游发挥关键作用。 治疗潜力：通过腺病毒载体在老年小鼠体内特异性过表达内皮KDM5A，可有效延缓衰老进程、改善代谢健康并延长寿命，揭示了其作为抗衰老靶点的潜力。 #衰老生物学 #表观遗传学 #血管生物学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Cell Reports | [IF: 6.9] 大脑的“抗衰老快递” Control of aging-associated neurodegeneration via hypothalamic extracellular vesicles containing parathymosin 主要作者：Hyun-Gug Jung, Bin Yu, Yuna Choi, Dongsheng Cai Article 10.1016/j.celrep.2025.116561                                                                                                                                                                                                                                                             通过激活下丘脑神经干细胞释放含有副胸腺素（PTMS）的细胞外囊泡（EV），或是抵抗衰老相关神经退行性变的关键。研究人员发现，这些EVs能够携带保护性小RNA分子进入神经元，有效防止DNA损伤；当缺失PTMS时，小鼠会出现严重神经退行性变和寿命缩短，而补充含PTMS的EVs则能显著改善病理症状。 研究设计与方法：通过构建PTMS基因敲除与下丘脑特异性过表达小鼠模型，结合神经行为学测试、寿命分析、脑组织免疫染色、体外神经元DNA损伤模型、细胞外囊泡分离与纳米流式分析、RNA免疫共沉淀与小RNA测序，系统研究PTMS在衰老相关神经退行性变中的作用及其机制。 核心发现：PTMS是关键的神经保护因子：PTMS缺失导致年龄依赖性神经退行性变、神经元DNA损伤加剧与寿命缩短，而下丘脑PTMS过表达则显著缓解神经退行性变并延长寿命。 htNSC来源的EVs是PTMS的重要载体：下丘脑神经干细胞释放的特定EV亚群富含PTMS，其释放水平显著高于普通 hypothalamic neurons，且PTMS与EVs内小核RNA及小核仁RNA形成功能复合物。 PTMS-EVs通过递送sn/snoRNAs抵抗DNA损伤：PTMS-EVs可将sn/snoRNAs递送至神经元，并在紫外线诱导的DNA损伤模型中发挥保护作用；若EVs中缺失PTMS或Dicer酶，则保护作用丧失。 PTMS-EVs具有治疗潜力：在PTMS-KO及5xFAD小鼠模型中，外源性补充PTMS阳性的htNSC-EVs可部分逆转神经功能缺损、减少DNA损伤，且经鼻给药途径有效，凸显其临床转化前景。 多重机制协同作用：PTMS-EVs的神经保护作用依赖于其携带的sn/snoRNAs，这些RNA可能通过维持基因组稳定性参与神经元保护；此外，htNSC-EVs的持续释放为大脑提供了基础的抗神经退行性变支持。 #衰老生物学 #神经科学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Cell Reports Medicine | [IF: 10.6] 血液“快递”与帕金森病 Age-(in)dependent altered molecular mechanisms in Parkinson's disease through extracellular vesicle proteome and lipidome 主要作者：Yu-Ting Zhang, Hao Zhang, Weichao Su, Cheng-Xiao Ma, Yang Zhang, Evan Yi-Wen Yu Article 10.1016/j.xcrm.2025.102432                                                                                                                                                                                                                                                             这项研究通过分析帕金森病患者血浆中的细胞外囊泡，揭示了其蛋白质和脂质组学的特征变化。研究人员发现，这些囊泡携带着一批与年龄相关及无关的分子标志物。这些标志物不仅能实现帕金森病的早期特异性检测，还能有效区分帕金森病和多系统萎缩，为开发无创诊断和干预策略提供了新的分子基础。 研究设计与方法：通过亲和法分离血浆细胞外囊泡，结合非靶向蛋白质组学、脂质组学与靶向平行反应监测技术，分析帕金森病、前驱期患者、多系统萎缩及跨年龄段对照组的分子谱，并利用机器学习构建诊断模型。核心发现：年龄依赖与独立标志物并存：鉴定出179种年龄非依赖性及7种年龄依赖性外泌体差异蛋白，前者在帕金森病中稳定表达，后者随年龄与疾病状态呈现动态变化。脂质-蛋白质相互作用网络：发现载脂蛋白（如APOE、APOD）与多种甘油三酯等脂质显著相关，中介分析揭示特定脂质可完全介导APOE对帕金森病的影响，提示脂质代谢在病理中的调控作用。疾病特异性鉴别潜力：通过排除多系统萎缩共有分子，确定了126种帕金森病特异性外泌体蛋白标志物，实现了帕金森病与多系统萎缩的分子区分。前驱期预测价值：在前驱期帕金森个体中，APOE、GC等外泌体蛋白已出现显著变化，且在进展为临床帕金森病的患者中更为突出，凸显其早期预警潜力。诊断模型构建：基于LASSO回归筛选出APOE、APOD等关键蛋白构建分类器，在区分帕金森病与对照组中AUC最高达0.721，展现出良好的诊断效能。 #衰老生物学 #神经科学 #组学 #转化医学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Nature Aging | [IF: 19.5] 会多门外语，衰老更慢 Multilingualism protects against accelerated aging in cross-sectional and longitudinal analyses of 27 European countries 主要作者：Lucia Amoruso, Hernan Hernandez, Agustin Ibanez Article 10.1038/s43587-025-01000-2                                                                                                                                                                                                                                                             通过分析27个欧洲国家86,149名中老年人的数据发现，掌握并使用多种语言或是延缓衰老的关键——对于健康老龄化而言这是一个可推广且低成本的因素。研究人员构建了生物行为年龄差作为衰老速度的指标，发现多语言者表现出显著的衰老延缓效应，且掌握语言越多保护作用越强。这种保护作用源于多语言使用对认知网络的持续激活与强化，从而增强了大脑的认知储备能力以抵抗年龄相关的功能衰退。 研究设计与方法： 通过对来自27个欧洲国家的86,149名中老年参与者（年龄51–90岁）进行横断面与纵向分析，构建生物行为年龄差（BAG） 作为衰老速度的量化指标，并使用梯度提升模型基于保护性（如认知功能、教育、身体活动）与不良（如心脏病、高血压、感官损伤）因素预测个体衰老状态。多语言使用定义为国家层面的母语与外语使用比例，通过逻辑回归与对数二项回归模型分别计算比值比（OR） 与相对风险（RR），并控制语言、社会、环境、政治等多维度暴露因素进行敏感性分析。 核心发现： 多语言使用显著延缓衰老：在横断面分析中，单语者加速衰老的风险为多语者的2.11倍（OR = 2.11），而使用至少一种外语者风险降低54%（OR = 0.46）。在纵向分析中，单语者未来加速衰老的风险为多语者的1.43倍（RR = 1.43），多语者风险降低30%（RR = 0.70）。 剂量依赖性保护效应：使用外语数量越多，保护作用越强：使用2种外语者风险降低更为明显（OR = 0.51；RR = 0.80），使用3种及以上外语者风险进一步降低（RR = 0.71）。 效应稳健性：在控制移民状态、性别平等、空气质量、民主指数等国家层面暴露因素后，多语言的保护效应仍保持显著，表明其作用具有独立性与广泛适用性。 年龄分层效应：单语者的加速衰老风险随年龄增长而上升；使用1种外语者的保护效应随年龄减弱，而使用2种及以上外语者的保护效应在老年组中更为显著，支持多语言保护的累积机制。 机制与模型验证：BAG模型在多种验证策略（嵌套交叉验证、留一国出验证、独立样本测试）中表现一致（R² ≈ 0.24，RMSE ≈ 8.61），未出现过拟合。多语言可能通过持续激活执行控制与认知网络，增强认知储备，符合经验依赖性神经可塑性理论。 政策与健康意义：多语言使用作为一种可推广、低成本的行为干预策略，可被纳入公共健康与教育体系，以提升老年人群的功能能力与认知韧性，并为减少健康不平等提供新路径。 #老年医学 #神经科学 #流行病学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Nature Aging | [IF: 19.5] 骨关节炎软骨细胞突变反而降低 Single-cell analysis of the somatic mutational landscape in human chondrocytes during aging and in osteoarthritis 主要作者：Peijun Ren, Chen Zheng, Yidan Pang, Yu Qiang, Xiao Dong, Changqing Zhang, Junjie Gao, Jan Vijg Article 10.1038/s43587-025-01011-z                                                                                                                                                                                                                                                             对体细胞突变积累速率的一个意外发现，或是理解骨关节炎（OA）中软骨细胞存活策略的关键——这与通常认为DNA损伤会加剧突变的理论相悖。研究人员发现，与来自非OA供体的软骨细胞相比，OA病变中的软骨细胞积累基因突变的速度反而更慢。这种差异可能是因为高水平的DNA损伤触发了细胞凋亡，优先清除了那些突变最严重的细胞，从而在检测中留下了更“健康”的细胞群体。 研究设计与方法：通过对来自17名捐赠者（9名OA患者，8名非OA对照）髋关节软骨的100个单个软骨细胞进行单细胞全基因组测序，结合线性混合效应模型、突变特征分析和组织学染色，系统描绘了软骨细胞在衰老和骨关节炎过程中的体细胞突变图谱。 核心发现：突变积累与预期相反：与普遍认知不同，OA病变软骨细胞的体细胞突变（SNV和InDel）积累速率显著低于非OA对照组，SNV年积累速率分别为19个/细胞（OA病变）与56个/细胞（非OA对照）。细胞凋亡是关键：组织学检测证实OA病变区域软骨细胞凋亡水平显著升高，研究者提出“选择性清除”假说，即DNA损伤严重的、高突变负荷的软骨细胞更易被凋亡清除，导致实验中捕获的存活细胞群体整体突变负荷偏低。突变特征揭示DNA修复缺陷：突变特征分析发现OA软骨细胞中与DNA错配修复缺陷相关的特征（如ID1）显著富集，表明其DNA损伤修复能力随年龄和疾病进展而下降。功能基因富集提示致病机制：在OA软骨细胞中，体细胞突变显著富集于cAMP代谢、谷氨酸受体活性及离子跨膜运输等相关基因，这些通路与软骨细胞代谢、凋亡及OA病理进程密切相关。 #衰老生物学 #运动医学 #组学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Science Advances | [IF: 12.5] 解锁心脏重编程的衰老屏障 Blocking nuclear receptor Nr4a3 unlocks the senescence barrier to promote direct cardiac reprogramming 主要作者：Mengxin Liu, Zhangyi Yu, Zechun He, Li Wang, Zhibing Lu Article 10.1126/sciadv.adz4847                                                                                                                                                                                                                                                             阻断一种名为Nr4a3的核受体，或是解锁老年心脏修复能力的关键。研究人员发现，衰老的心脏成纤维细胞中Nr4a3的表达会异常升高。这种升高会激活一系列衰老相关因子，并锁闭染色质，让细胞更难以被重编程为能够修复心脏的心肌细胞。 研究设计与方法：通过比较不同年龄（新生、成年、老年）小鼠及人源心脏成纤维细胞的重编程效率，结合转录组、表观基因组（ATAC-seq、CUT&Tag）与功能筛选，并利用衰老诱导（复制衰老/辐射）、senolytic药物处理及条件培养基共培养等手段，探究衰老对心脏直接重编程的影响及其分子机制。 核心发现：衰老是重编程的关键障碍：成年与老年心脏成纤维细胞的重编程效率显著低于新生细胞，其染色质可及性与心脏基因程序激活能力随年龄增长而下降。Nr4a3是衰老相关重编程抑制因子：功能筛选鉴定出核受体Nr4a3为核心抑制因子，其表达随年龄上升，敲低可显著提升衰老细胞的重编程效率，而过表达则抑制重编程。Nr4a3通过激活SASP与重塑表观基因组发挥作用：Nr4a3直接转录激活SASP因子（如Cxcl14、Il1α），并抑制心脏关键基因（如Myocd）的染色质可及性与表达，从而阻碍重编程进程。靶向干预有效提升重编程与心脏修复：使用senolytic药物清除衰老细胞或中和SASP因子Cxcl14均可恢复重编程能力；在心梗小鼠模型中，敲低Nr4a3可协同重编程因子提升心功能、减少纤维化并促进心肌再生。 #衰老生物学 #组学 #心血管病学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Nature Medicine | [IF: 50.0] 基于MRI的多器官时钟构建与评估 MRI-based multi-organ clocks for healthy aging and disease assessment 主要作者：The MULTI Consortium, Junhao Wen Article 10.1038/s41591-025-03999-8                                                                                                                                                                                                                                                             利用MRI对器官进行系统性评估，有望加深对于衰老器官特异性机制的理解。研究人员基于超过30万人的数据，为大脑、心脏、肝脏等器官分别构建“生物年龄时钟”。这些时钟不仅能揭示器官特异性及跨器官的衰老互联，还通过多组学分析锁定了九个潜在药物靶点，为干预衰老及相关疾病提供了新路径。 研究设计与方法：通过对来自MULTI联盟的313,645名个体的脑、心、肝、脂肪、脾、肾、胰腺七个器官的磁共振成像特征，利用机器学习模型构建器官特异性生物年龄差距，并结合全基因组关联研究、蛋白质组与代谢组全关联分析、孟德尔随机化及贝叶斯共定位等多组学方法，系统探究其遗传基础、跨组学关联及与疾病和死亡风险的关联。 核心发现：多器官衰老时钟的构建与性能：成功开发了七个MRI生物年龄差距模型，其年龄预测在独立测试集中平均误差约为5年，揭示了腹部器官因影像特征有限与共线性导致的模型性能与泛化能力挑战。 遗传架构与跨组学关联：全基因组关联研究鉴定出53个与器官生物年龄显著相关的基因位点，遗传相关性分析揭示了器官间及与24种多组学衰老时钟间的共享与特异性遗传影响，并将器官衰老与525种疾病端点联系起来。 宿主信号是关键驱动因素：孟德尔随机化分析提示疾病（如高血压、阿尔茨海默病）对器官衰老存在潜在因果影响，而蛋白质组与代谢组关联分析则揭示了器官特异性的分子标志物，如VCAM1与脾脏衰老、PLA2G1B与胰腺衰老密切相关。 潜在治疗靶点的发现：通过整合多层级遗传证据与多组学共定位分析，最终确定了九个与肝脏、脾脏和胰腺衰老相关的可药物化基因，为抗衰老药物研发提供了新靶点。 临床转化与预后价值：这些器官衰老时钟能显著预测特定疾病（如糖尿病、高血压）的发病风险与全因死亡率，并在阿尔茨海默病药物临床试验中显示出区分不同认知衰退轨迹的潜力，凸显了其临床实用性。 #老年医学 #组学 #精准医学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Nature Communications | [IF: 15.7] 寿命延长药物的“生效时间” Deciphering the timing and impact of life-extending interventions: temporal efficacy profiler distinguishes early, midlife, and senescence phase efficacies 主要作者：Nisi Jiang, Catherine J. Cheng, Qianqian Liu, Jonathan Gelfond, James F. Nelson Article 10.1038/s41467-025-65158-4                                                                                                                                                                                                                                                             对一种名为“时序效能分析器（TEP）”的新统计方法进行应用，有助于揭示寿命延长药物起效年龄段，这对于理解其真实作用机制至关重要。研究人员发现，在测试的42种化合物中，大多数仅在早中期成年阶段降低死亡风险，仅有少数能在衰老最严重的晚期依然有效。这种方法比传统检验更敏感，能精准定位药物起效的“时间窗口”，从而指导开发更具针对性的抗衰老疗法。 研究设计与方法：通过开发一种名为“时序效能分析器（TEP）”的非参数统计方法，对美国国家衰老研究所（NIA）干预测试计划（ITP）中42种化合物、超过27,000只基因异质性小鼠的生存数据进行分析，以评估药物在生命不同阶段对死亡风险的时变性影响。 核心发现： 方法优势与广泛效应：TEP方法克服了传统log-rank检验的比例风险假设限制，发现大量寿命延长药物的效果具有年龄特异性；共鉴定出22种在特定年龄段降低死亡风险的化合物，以及15种在特定时段增加死亡风险的化合物。 关键时间窗口：大多数化合物仅在生命早中期有效，仅有8种能显著降低衰老晚期（即90%死亡率后）的死亡风险，此时衰老相关负担最重，凸显了靶向衰老晚期药物的稀缺性与重要性。 显著性别差异：药物效果存在显著的性别二态性，部分化合物（如卡格列净、17α-雌二醇）在雄性中表现出益处，却在雌性中具有害处；另有5种化合物仅对雄性有益，5种仅对雌性有效。 效应动态变化：某些干预措施（如绿茶提取物在雌性中）的效果在整个生命过程中会发生逆转，即在中期降低死亡风险，却在晚期增加死亡风险，揭示了药物作用的复杂性。 工具应用价值：TEP作为一种高灵敏度的筛查工具，其揭示的药物作用时间窗（起始、持续、结束）与效应强度变化，为理解衰老机制和开发更具针对性的干预策略提供了关键见解。 #衰老生物学 #药理学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。Nature Aging | [IF: 19.5] 亚洲肌少症诊疗共识的更新 A focus shift from sarcopenia to muscle health in the Asian Working Group for Sarcopenia 2025 Consensus Update 主要作者：Liang-Kung Chen, Jean Woo, Hidenori Arai Perspective 10.1038/s43587-025-01004-y                                                                                                                                                                                                                                                             该共识主要针对肌少症的诊疗策略进行三项关键更新。工作组将诊断标准简化为“低肌肉量+低肌力”，将干预窗口前移至50岁的中年人群，并将肌肉健康理念整合进世界卫生组织的老年人整合照护框架。这些调整使临床重点从治疗疾病转向促进健康，让亚洲人群更擅于在衰老过程中维持肌肉功能与整体活力。 研究设计与方法：通过系统回顾亚洲人群证据、荟萃分析流行病学数据及专家共识过程，对亚洲肌少症工作组的诊断与管理框架进行更新，并将其与世界卫生组织的老年人整合照护框架相结合。 核心发现： 诊断标准简化：将肌少症的确诊标准简化为“低肌肉量”与“低肌力”并存，身体性能指标被重新定位为评估干预效果的结局指标。 干预窗口前移：首次为50-64岁的中年人群制定了基于亚洲队列数据的诊断阈值，将肌肉健康的促进与管理窗口显著提前。 理念根本转变：从单一的疾病诊断转向全生命周期的肌肉健康促进，强调骨骼肌作为内分泌器官与大脑、骨骼等多系统的交互作用，并系统性地整合进现有的慢性病管理与老年人整合照护路径中。 #老年医学 #运动医学 #临床营养学 #康复医学 AI解读仅供参考，欢迎后台留言纠错，并阅读更多维度的解读。 欢迎转发和留言交流