It has been proved that glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1R) agonists have positive effects on renal outcomes in diabetic patients. However, it remains unknown whether GLP1R agonists could provide similar protection against other kidney diseases.

METHODS:

We performed two-sample Mendelian randomization (MR) analyses to determine the causal effects of GLP1R agonists on multiple kidney diseases. Exposure to GLP1R agonist was proxied by the available cis-eQTLs for GLP1R. Primary outcomes included the risk assessment for diabetic nephropathy, IgA nephropathy, membranous nephropathy, nephrotic syndrome, chronic kidney disease, acute glomerulonephritis, chronic glomerulonephritis and calculus of kidney/ureter. Type 2 diabetes and body mass index were used as positive control. Two-stage network MR analyses were conducted to assess the mediation effect of inflammatory proteins on the relationships between GLP1R agonists and kidney diseases.

RESULTS:

After meta-analyses of both discovery and validation cohorts, genetically proxied GLP1R agonist was found to significantly associated with a decreased risk of diabetic nephropathy (OR = 0.72, 95%CI = 0.54-0.97, p = 0.031) and IgA nephropathy (OR = 0.58, 95%CI = 0.36-0.94, p = 0.027). Two-stage network MR revealed that there was an indirect effect of GLP1R agonist on IgA nephropathy through signaling lymphocytic activation molecule family member 1 (SLAMF1), with a mediated proportion of 34.27% (95% CI, 1.47-67.03%, p = 0.041) of the total effect.

CONCLUSIONS:

The findings of current study presented genetic proof for the potential protective effects of GLP1R agonists in the development of diabetic nephropathy and IgA nephropathy, offering a novel sight for future mechanistic and clinical applications.

2025-07-01·Current Neuropharmacology

In Silico Pharmacogenomic Assessment of Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) Agonists and the Genetic Addiction Risk Score (GARS) Related Pathways: Implications for Suicidal Ideation and Substance Use Disorder

Article

作者: Ashford, John Wesson ; Pollack, Aryeh R ; Badgaiyan, Rajendra D ; Khalsa, Jag H ; Blum, Kenneth ; Bowirrat, Abdalla ; Baron, David ; Schmidt, Sergio ; Gardner, Eliot L ; Elman, Igor ; Carney, Paul R ; Hanna, Colin ; Lewandrowski, Kai-Uwe ; Fuehrlein, Brian ; Sharafshah, Alireza ; Wang, Gene Jack ; Gold, Mark S ; Braverman, Eric R ; Dennen, Catherine A ; Pinhasov, Albert ; Cadet, Jean Lud ; Modestino, Edward J ; Cortese, Rene ; Fiorelli, Rossano Kepler Alvim ; Thanos, Panayotis K

Introduction::

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor (GLP1R) agonists have become widespread anti-obesity/diabetes pharmaceuticals in the United States.

Aim::

This article aimed to provide our current knowledge on the plausible mechanisms linked to the role of Ozempic (Semaglutide), which is generalized as one of the anti-addiction compounds.

Methods::

The effects of GLP1R agonists in Alcohol Use Disorder (AUD) and substance use disorder (SUD) are mediated, in part, through the downregulation of dopamine signaling. We posit that while GLP1R agonism could offer therapeutic advantages in hyperdopaminergia, it may be detrimental in patients with hypodopaminergia, potentially leading to long-term induction of Suicidal Ideation (SI). The alleged posit of GLP1 agonists to induce dopamine homeostasis is incorrect. This study refined 31 genes based on the targets of Ozempic, GLP1R, and related enzymes for SI and 10 genes of the Genetic Addiction Risk Score (GARS) test. STRING-MODEL refined 29 genes, and further primary analyses indicated associations of GLP1R with DRD3, BDNF, CREB1, CRH, IL6, and DPP4.

Results::

In-depth silico enrichment analysis revealed an association between candidate genes and depressive phenotypes linked with dopaminergic signaling. Finally, through primary and in-depth silico analyses, we demonstrated multiple findings supporting that GLP1R agonists can induce depression phenotypes.

Conclusion::

Our findings suggest that associated polymorphisms seem to have overlapping effects with addictive behaviors of Reward Deficiency Syndrome (RDS) and dopamine regulation. Consequently, GLP1R agonists may represent a double-edged sword, potentially triggering both antiaddictive effects and SI by exacerbating depressive phenotypes. Thus, we encourage the scientific community to perform further empirical clinical studies to confirm this proposed pathway. Keywords: GLP1, Ozempic, suicide ideation, substance use disorder, dopamine homeostasis, in-depth in silico.

2025-03-17·JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

GLP1R Agonists and Precision Medicine: In Search of Predictive Biomarkers

Article

作者: Pilla, Scott J ; Bagheri, Sayna ; Taylor, Simeon I

项与 GLP1R激动剂(再生元制药) 相关的新闻（医药）

2025-06-20

·药事纵横

恒瑞VS翰森，创新战略的同与不同

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。在医保控费持续深化与药品集采常态化的双重压力下，中国医药产业正经历深度结构性调整期。当大多数企业都在思考“如何活下去”时，我们看到，恒瑞和瀚森通过差异化转型成功实现逆势增长。这两家企业在长期实践中，通过持续创新的战略布局和卓越的经营管理能力，以扎实的业绩成果确立了国内创新药行业领先地位，为国内企业转型升级提供了可借鉴的标杆案例。值得注意的是，作为"夫妻店"模式的两家企业，二者在发展战略上呈现出"和而不同"的特点——既存在诸多共性特征，又保持各自独特的差异化路径。接下来，我们将基于他们2024年度的财报数据进行对比分析。1、2024年经营业绩对比（1）收入结构恒瑞医药分行业营业收入总营收占比毛利率医药制造业250.10亿元89.37%85.06%*抗肿瘤145.87亿元52.12%92.57%*代谢和心血管17.48亿元6.25%76.61%*免疫和呼吸系统7.77亿元2.78%83.69%*神经科学42.89亿元15.33%84.76%*造影剂27.49亿元9.82%60.46%*其他业务8.6亿元3.07%56.22%其他业务29.75亿元10.63%96.26%恒瑞医药2024年总营收279.85亿元，同比增长22.63%。主要产品为抗肿瘤药和神经科学药物，两者占据了65%以上的总营收。同时，创新药收入也首次突破50%临界点（50.2%），达138.92亿元，同比增长30.6%。翰森制药分产品营业收入占比抗肿瘤81.22亿元66.20%抗感染14.64亿元11.90%中枢神经系统13.79亿元11.30%代谢及其他疾病领域12.96亿元10.60%翰森制药2024年总营业122.6亿元，同比增长21%。主要产品为抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统。其中，创新药与合作产品销售收入为94.77亿元（占比77.3%），同比增长约38.1%。创新药销售增加及授权葛兰素史克（GSK）的ADC产品out-license/对外许可收入成为拉动业绩上扬的新增长因素。（2）盈利情况企业归母净利润同比增长毛利率恒瑞医药63.37 亿元47.28%85.2%翰森制药43.72亿元33%89.7%（3）研发费用投入对比恒瑞医药：高投入、广覆盖、高产出2024年累计研发投入82.28亿元，较上年同期增长33.79%，研发投入占销售收入的比重达到29.40%。团队建设：在中国、日本、美国、澳大利亚及瑞士拥有14个功能互补的研发中心，全球研发团队达5500余人。创新成果：创建PROTAC、肽类、单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、ADC及放射性配体疗法等一批国际领先的技术平台，已有19款新分子实体药物（1类创新药）和4款其他创新药（2类新药）获批上市，90多个自主创新产品临床开发，约400项临床试验在国内外开展。恒瑞医药建立了一套完整的工具箱，能够开发多种新型疗法下的优质肿瘤药物，基本覆盖全球主要癌症类型：图片来源：恒瑞医药翰森制药：精准投入、高效临床价值转化2024年累计研发投入27.02亿元，研发投入占销售收入的比重达到22%。团队建设：拥有上海、连云港、常州以及美国马里兰州的四个研发中心，全球研发团队达1800余名人。创新成果：拥有PROTAC、siRNA、融合蛋白、ADC、双抗、单抗、纳米制剂和PEG修饰长效药物等9大研发技术平台。推进超60项创新药临床试验，分属40个候选创新药。ADC、GLP-1/GIP双靶点激动剂、TYK2抑制剂等多个创新药项目首次进入Ⅲ期临床，另有抗CD19单抗、KRAS G12C抑制剂、OX2R拮抗剂、P2X3拮抗剂、靶向IL-23p19单抗等重点产品取得关键进展。综上，可以发现两家企业都将创新药作为核心驱动力，同时均实现20%以上营收增长。而两者也有不同，恒瑞的规模效应更为显著，而翰森专注重点领域创新药临床转化，创新药收入占比更高。2、管线布局特征对比（附管线截图）（1）恒瑞医药："上市一批、临床一批、开发一批"的三级创新矩阵图片来源：恒瑞医药特点：产品全面覆盖“抗肿瘤、代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病、神经科学”等具有重大未满足医疗需求和增长潜力的治疗领域。（1）翰森制药：优势领域管线纵深升级翰森制药：现有创新产品线的竞争力产品国内获批顺位竞争优势阿美替尼2(首个国产三代EGFR-TKI)覆盖晚期12线患者，辅助/维持/少见突变等适应症有望2025年获批聚乙二醇洛塞那肽3(首个国产长效GLP-1R激动剂)周度给药氟马替尼3(首个国产二代Bcr-Abl抑制剂)疗效优于伊马替尼，安全性优于其他二代药物艾米替诺福韦2(首个国产抗乙肝核苷酸类似物前药)安全性较好，适合慢性乙肝患者长期用药吗啉硝唑氯化钠3(第二个国产第三代硝基咪唑抗生素)三代抗菌，具有刚需性培莫沙肽1(国内唯一获批的EPO模拟肽)长效药物伊奈利珠单抗1(国内唯一获批的CD19单抗）覆盖罕见病， NMOSD唯一疗法塞利尼索1(国内唯一获批的XPO1抑制剂)后线MM优选，临床指南广泛支持资料来源：瀚森制药，华泰研究图：翰森制药：在研创新药管线资料来源：翰森制药公告，华泰研究特点：重点布局“抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统类疾病、代谢疾病、自身免疫及其他”这5大优势治疗领域。核心五大领域获批的8款创新药获批进度均为国内同类品种前二，且在疗效、安全性、临床使用等方面相较当时的竞品均具备竞争优势，围绕核心品种，对五大优势领域的管线进行纵深升级，重点品种在国内同MoA品种中的研发顺位基本处于前五。如肺癌领域形成以阿美替尼为基石、多种联合疗法全面覆盖非小细胞肺癌患者的1线、2线及2线+治疗方案组合。公司的三代EGFR TKI 阿美替尼是当前肿瘤板块的核心产品，自获批以来市场份额不断上升，是公司创新药增长的核心驱动力。3、对外授权（BD交易情况）（1）恒瑞医药：生态型出海与全球领先制药企业建立可以实现价值增益的合作伙伴关系，对外授权合作起步较早，2023年开始明显加速，且合作方式更加多样化。自2018年以来，公司与全球合作伙伴进行了13笔对外许可交易，涉及16个分子实体，潜在总交易额约为140亿美元，首付款总额约为6亿美元，另获得若干合作伙伴的股权。近两年代表性的对外许可项目企业时间产品金额Merck Healthcare2023年10月PARP1 小分子抑制剂 HRS-1167 、靶向 Claudin 18.2 的抗体药物偶联物(ADC）SHR-A1904首付款1.6 亿欧元， 9000 万欧元的技术转移费和行权费，里程碑付款。以上潜在的付款总额可高达 14 亿欧元Kailera Therapeutics2024年5月LP-1 在研药物 HRS-7535、HRS9531、HRS-4729首付款1亿美元，1000 万美元的近期技术转让，里程碑付款，以及其 19.9%股权IDEAYA Biosciences2024年12月SHR-4849（DLL3 ADC）首付款7500 万美元，高达 9.7亿美元里程碑付款，一位数到两位数百分比的销售提成2.翰森制药：‌肿瘤领域的全球化快速拓展对外授权初见成果，与GSK、默沙东等国际药企建立合作，核心交易聚焦‌肿瘤ADC‌，持续扩大在肿瘤领域的领导地位，通过对外授权实现全球化拓展。今年6月初，翰森制药授予Regeneron在研GLP-1/GIP双受体激动剂HS-20094海外独占许可。近两年代表性的对外许可项目企业时间产品金额GSK2023年10月B7-H3靶向ADC药物HS-20093 首付款1.85亿美元，可高达15.25亿美元里程碑付款，基于产品销售的分级特许权使用费GSK2023年10月B7-H4靶向ADC药物HS-20089/MSD2024年12月GLP-1受体激动剂HS-10535首付款1.12亿美元，可高达19亿美元里程碑付款，基于产品销售的特许权使用费4、新药获批情况恒瑞医药恒瑞医药依然保持行业内获批创新药数量/质量领先地位。截至2024年底，已在中国获批上市19款新分子实体药物（1类创新药）、4款其他创新药（2类新药）。而2025年开始，恒瑞进入创新药产品/适应症商业化获批和收入增长新一轮加速期，进而驱动公司业绩向上拐点出现。未来三年（2025-2027年）预计获批上市创新产品及适应症翰森制药预计将在2025/2026年迎来诸多重大催化，包括阿美替尼的3个新适应症和伊奈利珠单抗2个新适应症的获批、HS-20094和HS-10374两款产品的NDA、及十余个关键/PoC数据读出。图：翰森制药2025-2026年潜在催化剂资料来源：翰森制药，华泰研究5、发展战略恒瑞医药公司主要聚焦在“抗肿瘤、代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病、神经科学”等具有重大未满足医疗需求和增长潜力的治疗领域。从5个方向发力，分别是加速全球拓展，解决全球重大未满足的医疗需求；进一步加强研发能力，开发更多高度差异化的创新药；借助全球标准质量体系，进一步巩固生产能力；进一步强化在国内外市场的商业化能力；引进并留住顶尖人才，推动创新和全球扩张。翰森制药继续聚焦创新药研发与国际化战略，深化抗肿瘤、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域布局。核心产品管线开发和国际化步伐加速，实现创新药收入占比进一步提升。持续加强BD合作，推动项目引进与对外授权，优化全球市场布局。同时，面对政策与市场竞争压力，通过差异化产品组合与多渠道商业化策略，巩固市场地位，为长期增长奠定基础。总结在抗肿瘤这一核心赛道，恒瑞和翰森都保持较高的投入产出，同时又通过差异化管线布局实现战略互补。具体来看，恒瑞采取的是"规模化研发+全球生态合作构建"的双轮驱动模式，以规模优势加速扩张；翰森则更专注于"优势领域垂直深耕+创新药品种全球化授权"的精准突破策略，在细分领域建立竞争壁垒。参考资料：恒瑞医药/翰森制药公告华泰证券

抗体药物偶联物财报蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

2025-05-15

·智药邦

CagriSema疗效不及预期：结构生物物理视角下的GLP-1R激动剂再设计

近年来，诺和诺德与礼来在GLP-1受体激动剂领域形成双寡头格局，其代表产品司美格鲁肽（Semaglutide）与替尔泊肽（Tirzepatide）在降糖与减重治疗中占据市场主导地位。与此同时，来自中国、美国与欧洲的多家药企也在积极布局GLP-1类药物的仿制与改良路径，重点聚焦口服、长效及多靶点开发策略，以期在激烈的市场竞争中实现突破。随着适应症从糖尿病拓展至肥胖、心血管疾病及代谢综合征，GLP-1受体激动剂赛道已成为全球最具战略价值的药物研发方向之一。2025年3月，诺和诺德公布其复方药物CagriSema的III期临床试验结果：患者平均体重减轻15.7%，低于市场普遍预期的25%。众所周知，事关临床试验成败的两个核心痛点是意外毒性与疗效不足，此次CagriSema则是又一例证。除了引发外界对其总体疗效与临床价值的担忧，此次临床试验失败的影响也传导至资本市场，在导致诺和诺德股价波动的同时，也让业界重新审视：在人工智能算法以前所未有的速度和广度占据媒体注意力的同时，传统结构生物物理视角在多肽类药物（比如GLP-1R激动剂）研发是否依然存在机遇与挑战，是否依然具有实际应用价值。CagriSema——双机制减重药物的结构基础与临床挑战CagriSema是诺和诺德开发的复方减重药物，由GLP-1受体激动剂Semaglutide与胰淀素类似物Cagrilintide构成，旨在通过协同作用抑制食欲、增强饱腹感，从而提升减重效果。Semaglutide通过激活GLP-1受体，促进胰岛素分泌、延缓胃排空并抑制中枢食欲；Cagrilintide则通过模拟胰淀素信号，激活以CGRP与CTR组成的异源复合胰淀素受体，提高饱腹感。尽管这两类受体的表达、分布有所重叠，但激活后的信号机制存在差异：GLP-1受体主要通过cAMP途径调节胰岛素与食欲，而胰淀素受体则更多参与与能量摄入和胃排空相关的慢速调节过程。理论上，两者联用可互补放大减重效应；3月份的诺和诺德CagriSema III期临床数据未达预期，引发外界对“联合激动剂”策略可行性的重新评估。传统结构生物物理视角：CagriSema III期临床数据不及预期原因探讨从配体-受体相互作用的结构与药理角度看，激动剂与靶点之间的结合模式直接决定其下游信号放大效应。如果结合不强/不久，则信号转导效率下降，进而影响药效。CagriSema的一个潜在问题在于Semaglutide与GLP-1R之间的动态协同可能在联用条件下被削弱，进而降低了激动剂与受体之间直接结合的亲和力。GLP-1R的激活依赖Semaglutide与其胞外结构域（ECD）的稳定的直接结合，进而启动下游胞内信号传导。虽然Semaglutide化合物本身已通过结构修饰提升了稳定性与半衰期，但在与Cagrilintide联合使用时，可能因空间竞争、构象微扰或膜环境变化影响其与GLP-1R ECD的直接结合能力。这种微妙结构扰动可能难以通过传统药理评价体系识别，但可以借助计算结构生物物理手段，如药-靶复合体结构建模与基于物理规则的亲和力计算，开展更精细的序列设计与改造。BioRxiv预印本研究回顾：结构生物物理视角下的Semaglutide主链序列改造2025年3月27日，独立研究人员李炜博士在BioRxiv发布题为《Structural Biophysics-Guided Computational Design of Semaglutide Analogues to Enhance GLP-1R Activation》的研究，系统分析了Semaglutide与GLP-1R ECD的药-靶复合体结构，并提出以计算结构生物物理为核心的主链序列改造策略。该研究的主要贡献包括：1. Semaglutide类似物设计方案：总计筛选出564个Semaglutide类似物，旨在通过优化配体与受体直接结合界面，提升对GLP-1R ECD结合亲和力，增强胞内下游信号传递，详见原文链接与附件（文件名：sema.txt）原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.29.625980v22. Modigy算法的开发与应用：为实现基于结构生物物理的高通量序列优化，该研究开发了“Modigy”算法（具体流程详见图1），用于对Semaglutide进行系统性的氨基酸顶点突变扫描与亲和力评估。该方法可在天然氨基酸层级实现全序列突变覆盖，为多肽药物提供结构生物物理驱动的设计工具。图1. 基于实验测定复合体结构的Modigy算法可用于自动化高通量生成合成结构生物物理数据3. 配体-受体结合界面静电作用框架的发现：针对这564个semaglutide类似物，一系列结构分析揭示出semaglutide–GLP-1R之间关键界面静电网络构成了一种结构稳健的“静电作用框架”（图2、图3），为新一代GLP-1R激动剂的持续设计与优化提供了可泛化的结构基础，同时从三维结构与生物物理的视角解释semaglutide类似物对GLP-1R ECD具有更强结合亲和力的原因（图2、图3）。图2. GLP-1R ECD和semaglutide突变体A747复合体结构。此图中，突变体A747与GLP-1R ECD的复合体结构及其关键盐桥网络揭示静电作用在增强结合亲和力中的作用机制。图3. GLP-1R ECD和semaglutide突变体A747复合体结构（图2水平旋转90°并放大）。此图中，突变体A747与GLP-1R ECD的复合体结构及其关键盐桥网络揭示静电作用在增强结合亲和力中的作用机制。对行业的启示：传统结构生物物理策略在生物分子序列设计中的实际价值于制药行业而言，结构生物物理学的应用不仅限于基础研究，它在实际药物开发中的潜力巨大。尤其面对复杂的多靶点药物设计时，通过结构模拟和基于物理规则的计算设计，可以快速识别潜在关键位点与序列改造方式，提供优化方向，避免意外毒性与疗效不佳，从而降低临床试验失败率。例如，本文中提出的Modigy流程（图2），不仅可以应用于靶向GLP-1R的序列优化，还可以扩展到其他受体，比如同为降糖、减重重要靶点的两个受体：GIPR（Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor，胃抑制多肽受体或葡萄糖依赖性胰岛素分泌多肽受体）和 GCGR（Glucagon Receptor，胰高血糖素受体）。作者简介李炜博士具备医学、生物化学与结构生物学的教育背景，毕业于苏州大学，后赴新西兰奥克兰大学攻读博士，研究液态核磁共振与蛋白质结构功能关系，并在德国Jülich研究中心学习、访问。曾在汕头大学、南通大学从事基础研究，后任宁波三生生物副首席科学家，参与多项生物药研发，现为独立研究人员。李博士熟悉CADD与SBDD流程，专注于结构分析与功能设计，关注AI在精准药物发现与设计的应用，已发表多篇学术论文，申请发明专利，拥有软件著作权。此外，李博士拥有15年独立Python编程经验，致力于融合结构生物学、生物物理与高性能计算，推动药物设计向更精准、更高效、更安全、更可及的方向发展。原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.29.625980v2--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

临床3期生物类似药

2025-05-09

·E药经理人

中国创新药能否打破代谢共病“无解困局”？

5月11日，世界防治肥胖日。《2025世界肥胖报告》显示，全球肥胖和超重成年人口比例持续上升，中国成人已有近半数体重超标。伴随中国“体重管理年”三年行动计划的启动，体重管理已不局限于单独的“体重数字管理”，而升维至了一场自上而下、全方位的，涵盖代谢管理、诸多慢病防治和公共健康保障的“系统性工程”，对应的市场规模已突破7万亿。过去两年，这一市场以GLP-1为主流的减重药物研发，被中国药企疯狂追随。不过，GLP-1的竞争规则由海外先行且胜利者设置，后来者们难免在跟随式创新中陷入内卷。但如今，那些能通过非GLP-1创新作用机制直击代谢调控源头、实现共病管理，或多靶点、多通路协同为慢病患者“异病同治”带来福音的差异化中国式创新力量，正迎来风口。已实现“0”到“1”突破、有创新药上市的前瞻性布局者，其价值值得进一步关注和重估。E药经理人分析，通过体重管理“靶点差异化+分子工程化+临床策略精准化”三维创新体系的创新药，恰好切中了当下的差异化市场空白。01代谢共病“连锁危机”肥胖已对中国人群健康产生显著影响。2021年，中国因肥胖导致的过早死亡人数，占非传染性疾病过早死亡人数的15%。而在非传染性疾病中，糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、心脑血管疾病和部分癌症与肥胖的关联相当密切。多种疾病背后存在一大共同病因——代谢综合征。代谢综合征，是一组以肥胖、高血糖、血脂异常及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床症候群，其一核心病因是胰岛素抵抗。《胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）》指出，肥胖与胰岛素抵抗互相促进，胰岛素抵抗使胰岛β细胞胰岛素分泌代偿性增加，诱发代偿性高胰岛素血症，促进脂质合成，引起肥胖、脂肪异位沉积和血脂紊乱。从疾病预防与控制的角度来看，解决胰岛素抵抗——代谢紊乱——共病的“连锁危机”，才能更好从源头上预防和控制相关疾病，实现从以治病为中心向以促进健康为中心的转变。然而，目前临床上直接针对改善胰岛素抵抗的药物选择较为有限。02差异化靶点药物研发进展根据我国现行指南，大致有几类药物具有改善胰岛素抵抗的作用：二甲双胍，基础用药，单药效果有限，在复杂病情或特定生理状态下需结合患者个体情况调整方案；钠-葡萄糖共转运体蛋白2抑制剂（SGLT2），通过促进葡萄糖从尿中排泄来降低血糖，对胰岛素抵抗的改善作用有限；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），主要通过增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来改善血糖控制，对胰岛素抵抗直接作用较弱。剩下一类，为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）。PPAR机制，与胰岛素抵抗密切相关。PPAR存在三大亚型，α，γ和δ，发挥作用各有侧重，PPARα主要调控脂代谢，PPARδ主要调控能量代谢，而PPARγ激动剂（TZD 类药物）主要调控糖代谢，是目前已知最为明确的针对胰岛素抵抗的口服降糖药物。不过，PPARγ激动剂存在两方面局限：一是仅调节一个通路，易打乱其他反馈机制平衡；二是药物化学结构固有的安全性风险难以避免，曲格列酮因肝脏毒性问题被停止应用，国内已获批药物罗格列酮和吡格列酮已进集采，但部分产品存在的副作用风险限制了其在2型糖尿病市场中的销售规模。从全球研发格局来看，已上市的PPAR激动剂，几乎都是针对单一通路，少数为双重，市场潜力未被充分释放。国外进展最快的PPAR全激动剂Lanifibranor，尚处于临床III期。国内多家药企虽自主研发或引进了PPAR激动剂创新管线，但多数处在临床较早阶段，仅有西格列他钠（双洛平）一款药物获批上市。作为一款PPAR全激动剂，西格列他钠能够直接针对胰岛素抵抗这一核心问题发挥作用，在脂肪组织、肝脏和肌肉中构建代谢调控网络，是目前市场上唯一可赋能“PPARα、γ和δ三型协同调控代谢稳态平衡”的创新药物。从疾病治疗链接角度，西格列他钠有望加速打通“胰岛素抵抗——代谢综合调控——共病管理——体重管理”这一链条，填补差异化市场需求缺口。03万亿市场下的创新价值一款创新药的价值体现，取决于三大核心因素：一看产品够不够好，疗效是否满足临床治疗需求。这一点需确切的临床数据验证。作为2型糖尿病的始动因素，胰岛素抵抗贯穿全部病程。西格列他钠已获批单药或联合二甲双胍治疗2型糖尿病，从目前的关键临床试验数据来看，其拥有明确的临床疗效和更好的安全性，显著降低HOMA-IR（关键衡量指数），改善胰岛素抵抗。二是有没有市场独占性。从市场格局来看，西格列他钠差异化的靶点设计和先发优势为其争得了独特的生态位。三是临床应用空间天花板有多高，对应市场规模有多大。目前，除2型糖尿病外，西格列他钠已显示出改善代谢相关脂肪性肝炎、多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗等多重获益潜力。以MASH为例。代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是由糖脂代谢紊乱诱发的以脂质过度积累、炎症和肝细胞损伤为特征的慢性肝脏疾病，MASH是MASLD中一种较严重的临床类型，与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性密切相关。如未及时干预，会发展成肝脏纤维化并进展为肝硬化或肝癌。脂肪肝是糖尿病的重要合并症，中国糖尿病患者约1.4亿，其中，糖尿病与脂肪肝共病管理拥有7700万潜在患者市场。放眼全球，针对MASH治疗的机制包括PPAR激动剂、FXR 激动剂、GLP-1R激动剂等，但目前仅获批 Resmetirom（THRβ激动剂）一款药物，中国尚无药物获批。PPAR参与了MASH的发生和进展，在调节代谢、炎症反应和肝纤维化中均发挥着重要作用，是治疗MASH的重要靶点。临床试验结果显示，西格列他钠在单药治疗MASH中能显著降低肝脏脂肪含量、改善炎症与纤维化指标，且安全性良好；对于T2DM合并MASH患者，可同步改善FAST评分、肝脏硬度及肝酶水平。从患者群体规模、发病率、患病率及当前市场用药情况多方面分析，西格列他钠有望精准卡位“糖肝共管”独特市场，通过真实世界证据的持续积累，率先构建“糖肝共管”的诊疗新范式。此外，第34届亚太肝病学会年会有研究指出，PPAR与GLP-1调节肠促胰素和SGLT-2改善葡萄糖肾脏重吸收的机制具有协同效应，凸显了PPAR联合用药潜力。此前，GLP-1RA与SGLT-2i联用已证实可改善心肾结局，引入PPAR全激动剂可能进一步扩大代谢调控范围。2024年，西格列他钠在市场销售方面呈现显著增长态势，销售额同比大幅增长232%。在糖尿病共病管理需求日益凸显的时代背景下，以西格列他钠为代表的创新药，凭借自身特性开辟出的差异化的应用空间，正加速打通“独特科学优势-临床价值-市场认知”的闭环。随着临床证据的持续积累，渠道网络构建加强，其对解决代谢共病“连锁危机”、助力体重管理的临床意义和应用价值将进一步凸显。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

AHA会议

100 项与 GLP1R激动剂(再生元制药) 相关的药物交易

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