Nano-PROTAC(Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College)

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 前列腺癌是男性中第二常见的癌症，据估计 2022 年有 146 万例新增病例。大约 10%-20% 的晚期前列腺癌会在 5 年内发展为去势抵抗前列腺癌（CRPC），且至少 84% 的 CRPC 患者在确诊时已出现转移。 前列腺癌细胞依赖雄激素受体（AR）的活性，该受体已成为治疗原发性和晚期前列腺癌的主要靶点，第二代雄激素受体靶向药物显著提高了患者的无进展生存期和生存率，但晚期前列腺癌患者的 5 年生存率仍不足 30%。 去势抵抗前列腺癌（CRPC）对第二代雄激素靶向治疗表现出固有或获得性耐药性，这给临床治疗带来了挑战。这种耐药性的一个主要原因是存在 AR 剪接变体，例如 AR-V7，被认为是与 CRPC 最相关的剪接变体亚型。 近年来，基于蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）技术的创新疗法，能够高效降解雄激素受体（AR），但它们对 AR-V7 的降解作用相对较弱。因此，如何应对 AR-V7 带来的耐药性，已成为前列腺癌临床治疗的一个焦点。 2025 年 10 月 15 日，中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授、国家纳米科学中心王浩研究员、安红维副研究员等，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：In vivo self-assembled nano-PROTAC for the dual degradation of AR and HSP90 to overcome castration-resistant prostate cancer resistance 的研究论文。 该研究开发了一种体内自组装的纳米 PROTAC，双重降解雄激素受体（AR）和热休克蛋白-90（HSP90）， 还能高效降解 AR 剪接变体 AR-V7，从而克服去势抵抗前列腺癌的耐药性。 在这项最新研究中，研究团队基于体内自组装纳米技术（in vivo self-assembly nanotechnology），设计了一种具有邻近降解效应（proximity degradation effect）的 PSMA 靶向的纳米 PROTAC（PSMA-targeted nano-PROTAC）。 这一纳米 PROTAC 不仅能精准降解雄激素受体（AR）蛋白，还能巧妙地降解与 AR 受体紧密结合的热休克蛋白-90（HSP90），这得益于其纳米结构的空间距离自适应特性。 在 22Rv1 细胞模型中，纳米 PROTAC 降解了 80% 的 AR 蛋白和 65% 的 HSP90 蛋白。更重要的是，纳米 PROTAC 还能够降解 74% 的 AR 剪接变体 AR-V7 蛋白，显示出克服耐药性的潜在能力。 研究团队进一步构建了恩杂鲁胺（第二代雄激素受体靶向药物）耐药的异种移植瘤小鼠模型，以评估纳米 PROTAC 的治疗效果。 结果显示，与 AR 抑制剂和 HSP90 抑制剂（恩杂鲁胺和匹米替比）的联合治疗组相比，纳米 PROTAC 治疗组表现出高达 78% 的肿瘤生长抑制值，并且中位生存期延长了 15 天。 同时降解雄激素受体（AR）和热休克蛋白-90（HSP90）的纳米 PROTAC，能够克服PSMA 阳性和雄激素受体阳性的去势抵抗性前列腺癌的耐药性，为前列腺癌的治疗提供了新策略。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-025-02444-z 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味