FW-COV

文丨树叶 基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2022年05月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究。 5月，罗氏TIGIT抗体tiragolumab “二进宫”，继小细胞肺癌之后在非小细胞肺癌再次公布失利结果；康乃德S1PR1调节剂CBP-307在中重度溃疡性结肠炎中主要终点未达到显著统计学差异，当日股价下跌58%；O药、K药也不会是“常胜将军”，本月相继失利；COVID-19领域有好消息，但失败也很常见。在此，为大家筛选临床研究失利TOP10，以供参考。 1. Tiragolumab治疗NSCLC的III期研究 5月11日，罗氏宣布其抗TIGIT抗体tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）在一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究中，相较于Tecentriq单药未达到无进展生存期（PFS）的主要终点。不过，OS数据尚未成熟，罗氏将继续SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。 来源：罗氏网站 SKYSCRAPER-02研究的失利，已经让罗氏将SCLC的开发计划剔除，并终止了国内相关研究（CTR20192655）。SKYSCRAPER-01的再一次失利，也让tiragolumab在2022年只剩下一线食管癌的临床III期研究（SKYSCRAPER-08）等待读数，其他的研究则要等到2025年之后。 此前，FDA基于CITYSCAPE（NCT03563716）研究的积极结果，授予tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的突破性疗法资格。CITYSCAPE研究虽然纳入人数不多，但在PD-L1阳性患者（n=29）中将ORR提高到了69.0%，疾病恶化或死亡风险降低了71%，mPFS也具有显著性优势（16.6 vs 4.1 m）。可以说，SKYSCRAPER-01研究是罗氏寄予厚望的开拓，势在挑战PD-1的市场格局。因此，SKYSCRAPER-01的初步数据失利，也给其他TIGIT抗体带来不小影响，Arcus和 iTeos的股价都在当日出现近30% 的下滑，葛兰素史克、百时美施贵宝、吉利德、默沙东和阿斯利康等也都有相关产品正在进行相关临床研究。 尽管，SKYSCRAPER-01研究仍有可能获得阳性的OS数据，但相对于CITYSCAPE的研究优势已不能同日而语。 2. CBP-307治疗疗溃疡性结肠炎的II期研究 5月3日，康乃德宣布了口服选择性1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂 CBP-307 治疗溃疡性结肠炎 (UC) 临床II期研究(CBP-307CN002) 的12周关键结果。数据显示，在第12周，0.2mg CBP-307组在主要疗效终点改良Mayo评分较基线的最小二乘（LS）均值变化上显示出数值上的改善，但未达到统计学意义。 来源：康乃德网站 不过，康乃德称基于改良Mayo评分和完整Mayo评分，0.2mg CBP-307组获得临床缓解的患者比例更高且具有统计学意义，认为CBP-307 值得在 UC 中进行进一步的临床开发。但是，康乃德却计划寻找战略合作伙伴，进一步推进CBP-307的临床研究。受此消息影响，康乃德当日股价暴跌57.72%。 尽管股价出现暴跌，但康乃德账上现金及现金等价物在2021年末仍有2.68亿美元（约合17.07亿元人民币），对于寻找对外授权CBP-307的理由，康乃德宣称是为了将资源集中在其主要候选药物 CBP-201 的临床开发。CBP-201是一种IL-4Rα全人源单抗，能够同时阻断IL-4和IL-13炎性信号通路从而缓解和治疗炎症性疾病。CBP-201与度普利尤单抗（一种针对IL-4Rα的抗体）作用机制相同，但与IL-4Rα的结合区域不同。去年11月，CBP201披露了中度至重度特应性皮炎的临床II期数据，疾病改善程度并没有足够优势，未达到市场预期成为度普利尤单抗的me-better，也导致股价在1天中暴跌61%。 对于IL-4Rα和S1P受体调节剂这两种已经完成临床概念验证，并实现产品的上市的领域。康乃德的接连受挫，无疑会对其产品开发前景和市场潜力造成隐忧。这种担忧已经体现在资本市场，康乃德股价已经从去年10月的16美元左右，跌至现在的不足1美元（截止5月29日）。 3. O+Y治疗尿路上皮癌的III期研究 5月16日，百时美施贵宝公司（BMS）公布了纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）的III期临床CheckMate-901研究的最新结果。分析中，对比化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗未能改善肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的总生存期(OS)，独立数据监查委员会（IDMC）建议试验继续进行以评估其他主要和次要终点。 CheckMate-901研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，在未经治疗的不可切除或转移性UC患者中，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（主要研究）或纳武利尤单抗+化疗（子研究） vs 标准化疗之间的疗效与安全性。主要研究部分的主要终点包括：不适合接受以顺铂为基础化疗患者的OS，肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的OS。关键次要终点包括：所有随机化患者的OS，PFS和安全性结局。 针对不适合接受以顺铂为基础化疗的患者，CheckMate-901研究还在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效与安全性。CheckMate-901另有一项关键性子研究，针对适合接受以顺铂为基础化疗的患者，对比纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗之间的疗效，BMS后期也将继续报告这些研究结果。 此外，在ESMO BC 2022会议期间，也公布了一项在表达HER2的转移性乳腺癌患者中进行的trastuzumab-deruxtecan（T-DXd，DS-8201）联合纳武利尤单抗临床Ib期DS8201-A-U105试验（NCT03523572part2队列分析结果，显示与T-DXd单药的预期疗效相比，T-DXd联合纳武利尤单抗未能提高疗效。 4. MultiStem治疗缺血性卒中的II/III期研究 5月20日，Athersys宣布，其合作伙伴Healios报告了干细胞治疗产品MultiStem (invimestrocel)在日本缺血性卒中患者中开展的代号为TREASURE的II/III期研究未达到主要终点。受此消息影响，Athersys股价下跌65%。 MultiStem® 细胞疗法 (invimestrocel) 是Athersys基于一类多能成体祖细胞（或MAPC）开发的干细胞疗法，不同于间充质干细胞 (MSC) 和其他细胞类型。MultiStem取自健康的成人骨髓，可以使用专有的制造工艺在人体外进行扩展，可以在没有组织匹配或免疫抑制的情况下给药。MultiStem已显示出以多种方式促进组织修复和愈合的能力，例如通过产生治疗因子以响应炎症和组织信号损害。Healios是Athersys在日本的合作伙伴。 来源：Athersys网站 TREASURE研究是一项随机、双盲安慰剂对照研究，在18-36小时内通过静脉输注对中度至中度重度缺血性卒中患者（基线NIHSS 8-20）给予单剂量 MultiStem®细胞 (invimestrocel) 或安慰剂。该试验共招募了206名患者，在日本的48个基地开展。虽然未达到90天时的主要终点，但随着时间的推移所有测量的功能结果支持对接受治疗的患者生活质量的长期影响和持续改善。 5. EDP-938治疗呼吸道合胞病毒的IIb期研究 5月18日，Enanta Pharmaceuticals公布了N蛋白抑制剂EDP-938在呼吸道合胞病毒（RSV）成人患者的IIb期临床研究结果。与安慰剂相比，EDP-938未达到总症状评分(TSS) 降低的主要终点和抗病毒的次要终点。 EDP-938是Enanta开发的N蛋白抑制剂，显示对RSV-A和RSV-B的纳摩尔活性抑制，正在开发用于治疗RSV感染，并已被美国FDA授予快速通道指定。此次公布结果的研究是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心IIb期临床试验，旨在评估EDP-938对RSV感染进展的影响。该研究的招募对象是18至75岁且在症状出现48小时内确诊为RSV感染的成人患者，受试者按1:1的比例随机接受每天一次的800 mg EDP-938或安慰剂治疗5天，随访14天。 结果显示，总症状评分(TSS) 降低的主要终点和抗病毒的次要终点均未达到，安慰剂组和EDP-938治疗组之间平均总症状评分没有统计学差异(p=0.256)。不过，与安慰剂相比，EDP-938组在治疗第5天结束时RSV病毒载量降低方面有统计学意义的差异(p=0.033)。同时，EDP-938在试验中表现出了良好的安全性和耐受性。 6．Zetomipzomib治疗皮肌炎和多发性肌炎的II期研究 5月3日，Kezar Life Sciences宣布了Zetomipzomib（KZR-616）用于治疗皮肌炎 (DM) 和多发性肌炎 (PM) 患者的临床II期PRESIDIO 研究的主要结果。PRESIDIO试验的关键结果显示，大多数DM和PM患者在总改善评分 (TIS) 的主要终点测量中看到有临床意义的改善，但未观察到与安慰剂的显著性差异。 来源：J. Med. Chem. 2018, 61, 11127−11143 Zetomipzomib (KZR-616) 是一种新型、FIC的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，在多种自身免疫性疾病中具有广泛的治疗潜力。临床前研究表明，选择性免疫蛋白酶体抑制会在几种自身免疫性疾病的动物模型中产生广泛的抗炎反应，同时避免免疫抑制。 皮肌炎和多发性肌炎是五种自身免疫性肌炎疾病中的两种，都是慢性的炎症性自身免疫性肌病，其特征在于肌肉和皮肤的炎症（DM）。虽然使人衰弱的肌肉无力是这些肌病的标志，但其他内部器官系统功能障碍也可能同样致残。治疗这些疾病的目的是抑制炎症，增加肌肉力量，防止肌肉和肌肉外器官的长期损伤；然而，DM的治疗选择有限，目前还没有批准的PM治疗方法。 除了 PRESIDIO，Kezar 还在狼疮肾炎患者中进行了II期MISSION试验。2021年11月报告的中期数据显示，在完成24周每周一次60 mg剂量zetomipzomib治疗的完整疗程的5名患者中，2人实现了部分肾脏反应 (PRR)，2 人实现了完全肾脏反应 (CRR)。 7．奥拉帕利治疗三阴性乳腺癌的II期研究 5月4日，2022 ESMO乳腺癌大会报道了PARP1抑制剂奥拉帕利（Olaparib）联合ATR抑制剂ceralasertib或WEE1抑制剂adavosertib在二/三线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的II期临床研究（VIOLETTE）最新结果。数据表明，无论是否存在同源重组修复(HRR)基因突变和BRCA突变，与奥拉帕利单药治疗相比，奥拉帕利+ceralasertib未能改善mTNBC患者的无进展生存期（PFS）（HR=0.79，P=0.18）。而对于奥拉帕利+adavosertib组，由于发生了超出预期的≥3级血液学毒性，已提前停药。 VIOLETTE研究是一项前瞻性、开放标签、随机、多中心II期研究，旨在评估靶向DNA损伤修复的药物（Ceralasertib或Adavosertib）联合奥拉帕利 vs 奥拉帕利单药治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的疗效和安全性。研究共纳入273例患者，随机分配至奥拉帕利组、奥拉帕利+Ceralasertib、奥拉帕尼+Adavosertib组，并根据是否存在同源重组修复（HRR）突变和BRCA突变进行前瞻性分层。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）及耐受性和安全性评估。 8．Elamipretide治疗地理萎缩的IIb期研究 5月2日，专注于发现、开发和商业化涉及线粒体功能障碍疾病新疗法的StealthBio Therapeutics宣布了 elamipretide 治疗继发于干性年龄相关性黄斑变性（干性 AMD）地理萎缩 (GA)患者的IIb期ReCLAIM-2研究新数据。结果显示，该研究未达到低亮度视力 (LLVA) 和地理萎缩 (GA) 进展平均变化的主要终点。不过，一项关键的次要终点显示，elamipretide明显改善了 GA 患者的视觉功能。 来源：StealthBio Elamipretide是一种易于穿透细胞膜的靶向线粒体内膜的肽化合物，在该膜与心磷脂可逆结合。在临床前或临床研究中，观察到elamipretide可增加线粒体呼吸，改善电子传递链功能和ATP生成，并减少致病性ROS水平的形成。Elamipretide正在开展心肌病、Barth综合征和Leber遗传性视神经病变的晚期临床研究以及干性年龄相关性黄斑变性的临床研究。 ReCLAIM-2是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验，旨在评估 elamipretide在48周内对176名GA患者的疗效和安全性。Stealth首席执行官Reenie McCarthy说：“尽管我们对该试验没有达到其主要终点感到失望，但我们很高兴地观察到elamipretide改善了GA患者的视觉功能”。这一证据也让我们感到鼓舞，即elamipretide正在改善视网膜中的线粒体功能，这可能为我们提供重要的富集策略。 9. TGFβ抗体SAR-439459终止实体瘤研究 5月，在ASCO会议公布的摘要中，报告了一项TGFβ抗体SAR-439459单药和联合西米普利单抗的实体瘤研究结果。抗TGFβ单克隆抗体SAR439459 (SAR459) 是一种人源、可中和所有TGFβ异构体的抗体。在临床前模型中，与 SAR459单药相比，将SAR459与抗PD-1联合显示出更好的抗肿瘤活性。在剂量递增中，观察到可接受的耐受性，MTD未达到。当剂量≥0.25 mg/kg Q2W 时血浆TGFβ减少 ≥90%，肿瘤内TGFβ呈下降趋势，与西米普利单抗联合使用时，初步RP2D为22.5 mg/kg Q3W。 在这项包括晚期黑色素瘤、NSCLC、CRC、HCC等多种实体瘤的临床研究中，根据初步数据，在2B部分中的ORR为 8%，未观察到临床反应与基线时的血浆 TGFb水平或治疗后的调节水平之间存在显著关联。由于肿瘤活检数量有限，肿瘤 TGFb水平与临床益处之间的相关性尚无定论。在第2A部分中没有观察到任何反应。总体而言，100%的患者至少有1次治疗中出现的不良事件（AE），G≥3比例为67%，与治疗相关的3级及以上AE为34%，5位患者 (5%) 发生了致命事件。与其他队列相比，HCC患者的出血和严重出血性AE发生率更高。在RP2D中单独接受SAR459治疗的患者数量有限，无法证明由于联合使用而增加的毒性。 总体而言，由于缺乏疗效，实体瘤的研究（NCT03192345）已经取消。不过，在2022年1月，赛诺菲就更新了NCT03192345的研究状态，鉴于竞争格局和一些毒性（主要是出血事件）而终止了该研究。 10. 两项治疗COVID19的临床研究 根据在ATS 2022国际会议上发表的研究，在双盲随机、安慰剂对照的STOP-COVID19多中心临床试验中，Brensocatib并未改善因严重SARS-CoV-2感染住院患者的临床状况。该研究于2020年6月开始，在14家英国医院进行，参与者被随机分配接受每天25毫克的brensocatib或安慰剂，持续28天。190名患者接受了brensocatib，214名患者接受了安慰剂。研究中的所有患者均已确认感染了SARS-CoV-2，并且至少有一个严重COVID-19的危险因素，如需要补充氧气，所有参与者都接受了标准的护理治疗。 Brensocatib 是一种在研的DPP1口服抑制剂，DPP1是一种负责激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的酶。目前，地塞米松、Jak抑制剂和抗IL-6抗体等可用于减轻COVID-19的炎症，但其作用机制并不主要是针对中性粒细胞或中性粒细胞炎症。STOP-COVID验证，旨在验证通过抑制二肽基肽酶-1 (DPP1) 直接针对中性粒细胞炎症的假设。结果显示，安慰剂组和brensocatib治疗组的死亡率分别为10.7%和15.3%。 此外，First Wave BioPharma也报告了FW-COV (氯硝柳胺)治疗COVID-19相关GI感染的II期RESERVOIR研究未达到其疗效终点。FW-COV是一种专有的微粉化氯硝柳胺口服片剂制剂，用于治疗COVID-19相关的胃肠道感染。RESERVOIR临床试验是一项两部分、两臂、安慰剂对照的研究，检查氯硝柳胺在COVID-19 GI感染患者中的安全性和有效性。该试验的两个主要目标是确认氯硝柳胺治疗COVID-19 GI感染患者的安全性，并证明其清除胃肠道SARS-CoV-2病毒的功效。 该研究纳入150多名患者，结果显示与安慰剂相比，FW-COV从消化道中清除 SARS-CoV-2病毒的能力并没有显示出统计学意义。该公司仍在等待完整的数据集进行分析，包括抗炎生物标志物、腹部不适变化和中期安全性随访，以确定FW-COV计划的后续步骤。 参考资料： [1]https://www.gene.com/media/press-releases/14951/2022-05-10/genentech-reports-interim-results-for-ph [2]https://investors.connectbiopharm.com/news-releases/news-release-details/connect-biopharma-announces-week-12-top-line-results-phase-2-cbp [3]https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-