STP-707

探针创新药研究：全球小核酸市场欣欣向荣，更多重磅资产蓄势待发（上） 三、小核酸药物递送技术发展方向 随着全球范围内癌症、心血管疾病和神经系统疾病等疾病患病率的不断上升，以及基因组学技术的持续进步，RNAi 技术市场规模在过去10年中逐步增长，预计将从2025 年的54.85 亿美元增长至2035 年的149.9 亿美元，2025–2035 年的预测期内CAGR 可达10.5%，发展前景可观。 然而，虽然发展前景广阔且当前研发投入巨大，RNAi 管线推进却存在产业化层面明显的技术壁垒。除了靶点本身的选择外，RNAi 药物的产业化衡量应主要关注能否在大样本人群、长期给药、不同组织靶向用药情景下，依然维持可预测、可放大的药物递送与内体逃逸效率。主要集中在以下几个方面： 1. 主要技术壁垒：当前递送载体的可拓展性不足 随着RNAi 技术不断进步，目前 RNAi 的体内递送主要通过两个方法 ：1）改造核酸分子，使 RNA 结构稳定并躲避免疫系统的识别；2）利用药物递送系统，如脂质纳米颗粒(LNP) 和 GalNAc 偶联技术。其中，药物递送系统的研发成为RNA 药物发展的重要方向。实验层面可选的递送载体较多，包含病毒类与非病毒类，但目前已上市的RNAi 药物仍主要基于较成熟的脂质纳米颗粒 (LNP) 和GalNAc 偶联技术。 图6.RNAi 病毒类与非病毒类体内药物递送系统（娄瑞et al.，RNA药物递送载体的研究进展，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术究中心) GalNAc-siRNA 是目前平台化 + 慢病化均进展比较成熟的小核酸递送体系，其管线高度集中在肝脏表达或肝源性分泌蛋白相关疾病。其本质是一种基于三聚乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）的靶向递送策略，通过将GalNAc 配体共价偶联至siRNA 或 ASO 分子上。如上文所述，肝细胞表面高密度表达 ASGPR（Asialoglycoprotein Receptor，去唾液酸糖蛋白受体），该受体可高效识别并内吞GalNAc 配体。GalNAc-核酸偶联物经皮下注射进入循环后，被ASGPR 选择性捕获并通过受体介导内吞进入肝细胞，显著提高肝脏富集度并降低非靶组织暴露，因此更加适用于主要在肝脏表达或由肝脏分泌进入循环的靶蛋白RNA。 递送优势方面，GalNAc 于肝脏的递送确定性高且个体差异显著低于 LNP 等系统性载体，给药方式友好，皮下注射即可实现高效递送；同时，GalNAc-siRNA 管线临床数据显示，GalNAc 递送药效持久，单次给药可维持数周至数月的靶点抑制且免疫原性与非特异毒性风险可控。以诺华旗下靶向PCSK9 的Inclisiran 为例，单次给药300 mg inclisiran在 Day 180（约 6 个月） 时仍可观察到 LDL-C 降低约 38.4%；两针起始方案（Day 1 + Day 90）效果更强，能实现半年级给药间隔的持续药效。 其他适应症靶向GalNAc-RNAi药物也均展现出可观疗效持久性，包含Vutrisiran / Amvuttra （用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的成人多发性神经病（多发性神经损伤））、Lumasiran / Oxlumo (用于治疗治疗原发性高草酸尿1型（PH1））、Givosiran / Givlaari（用于治疗成人急性肝紫質症(acute hepatic porphyria; AHP)）等。 另一种较广泛应用于临床管线的载体为LNP，一类以物理包载为核心的核酸递送体系。其基本原理是通过多种脂质自组装形成纳米级颗粒，将RNA 分子包裹在内部，从而保护其免受体内核酸酶降解，并促进细胞摄取。 典型的LNP 由四类成分构成：可离子化脂质、结构性磷脂、胆固醇以及 PEG-脂质。其中，可离子化脂质在生理 pH 条件下呈中性，有助于降低系统毒性；在内体酸性环境中则带正电，与内体膜发生相互作用，促进膜不稳定或融合，从而实现 RNA 从内体向细胞质的释放。这种高效的内体逃逸驱动型机制使 LNP 在递送效率和起效速度上具有显著优势。 其他载体类型虽然还没有展现出同GalNAc或LNP媲美的管线应用程度，但也逐步开始参与到新型RNAi药物设计当中。比如，新冠疫情爆发以来，以腺病毒为载体的疫苗层出不穷，如阿斯利康的 ChAdOx1 nCoV-19、强生的 Ad26.COV2.S、 康希诺的 Ad5-nCoV-S 以及俄罗斯加马列亚中心的 Gam-COVID-Vac。此外，我国推出了以 rAAV 作为递送系统的RNA 药物 STSG-0002，用于治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病。 图7.RNA 药物载体的分类和特性（娄瑞 et al.，RNA药物递送载体的研究进展，厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术究中心) 从整体来看，以 LNP 与 GalNAc 为代表，当前主流的小核酸载体最明显也最本质的问题并不在于能否能够递送RNA，而在于载体自身的机制限制带来的有限应用边界。 具体来说，以LNP 为代表的通用型载体，最突出的问题是递送强度与长期可控性之间的冲突。NP 静脉给药后不可避免地会产生系统性分布，主要富集于肝脏和脾脏等单核吞噬系统相关器官，个体间反应差异明显且同时伴随一定程度的先天免疫激活和重复给药风险。因此，LNP 在需要长期、低频、可预测给药的慢病场景中难以应用，缺乏长期使用所需的精细调控能力。 相比之下，GalNAc 偶联载体虽然在肝靶向递送中高度成熟，但其最明显的局限在于适用范围极度受限。GalNAc 的成功依赖于肝细胞表面 ASGPR 的高表达，这一生物学前提决定了其几乎只能用于肝细胞相关靶点。对于中枢神经系统、实体瘤、免疫细胞或其他外周组织，GalNAc 并不适用。因此，GalNAc 的问题主要集中在其难以外推到更多器官和疾病类型，限制了小核酸药物的整体适应症扩展空间。 进一步从系统角度看，当前主流载体还普遍面临一个共性瓶颈，即RNA内体逃逸并进入细胞质的成功率仍然缺乏可预测的控制手段。无论是LNP 依赖膜扰动，还是GalNAc 依赖相对温和的内吞路径，内体逃逸在不同细胞类型、不同疾病状态和不同个体之间的效率差异仍然显著。在大样本人群或长期用药情境，这种差异可能直接造成用药剂量不确定性、安全问题和较差的临床可重复性。 从产业化视角总结，当前主流载体最核心的问题集中在其尚未能够同时满足器官选择性、长期安全性、内体逃逸可控性以及跨适应症可复制性这四个条件，真正能够支撑下一代小核酸药物大规模应用的载体体系，仍有待在这几个维度上实现系统性突破。 一个值得重点关注的研发赛道为基于聚合物及基于聚合物的纳米颗粒（polymer-based nanoparticles）的递送载体，构成了当前非病毒 RNA 递送体系中最具可设计性、也最具探索弹性的一大技术分支。 图8.不同聚合物及基于聚合物的纳米颗粒RNA递送系统与特征。 与成熟GalNAc 或LNP 技术相比，聚合物体系的核心优势在于其化学空间巨大、可通过理性设计不断试错优化。聚合物递送RNA 主要依赖静电相互作用与纳米自组装机制(polyelectrolyte complex / polyplex formation）。RNA 分子本身带有负电荷，因此携带胺基等阳离子基团的聚合物可以通过静电作用与RNA 结合，形成聚合物RNA 复合物或纳米颗粒。这种复合不仅能够在体外保护RNA 免受核酸酶降解，还能在体内促进细胞摄取。部分聚合物在酸性环境中电荷增强，有助于在内体阶段与膜相互作用，从而提升内体逃逸概率。 在材料设计层面，聚合物体系的可调控维度极其丰富。系统性地调节聚合物的极性、分子量、支化程度以及亲疏水结构比例可以影响RNA 包载能力、颗粒尺寸、细胞摄取效率和体内分布特征。同时，在可降解性与长期安全性维度上，已有研究证明，引入可生物降解的化学键，如酯键，可以使聚合物在细胞内或体内逐步降解，从而显著改善长期累积毒性和细胞毒性问题。 相比之下，部分合成脂质在体内的代谢路径与长期暴露风险仍需通过更长随访周期加以验证。当然，需要指出的是，聚合物体系的毒性风险主要来源于高电荷密度引发的细胞膜扰动或溶血效应，但这一问题在新一代可离子化、可降解聚合物中已可通过分子结构设计进行一定程度的缓解和控制。 2. 未来新一代递送载体方向：可离子化聚合物纳米颗粒 在当前管线研发实践中，可离子化聚合物纳米颗粒（Ionizable polymer）是应用成功率最高的一类体系。可离子化聚合物纳米颗粒是当前非病毒RNA递送体系LNP与传统聚合物载体的过渡型结合，设计初衷主要针对平衡载体递送效率，安全性与可放大性，定位在LNP 递送过于激进、GalNAc 又无法覆盖的应用场景中提供替代方案。 图9.可离子化聚合物纳米颗粒（Ionizable polymer）工程结构与递送机制 从基本原理上分析，可离子化聚合物的核心特征在于其pH 依赖性的电荷转变能力。这类聚合物在生理 pH（血液环境）下通常呈中性或弱电性，因此不易与血浆蛋白产生非特异结合，降低系统毒性和免疫激活风险；而在内体的酸性环境中，其胺基或其他可质子化基团会被激活，转而带正电，与内体膜发生相互作用，诱导膜不稳定或破坏，从而促进 RNA 向细胞质释放。这一机制在理念上与 LNP 中的可离子化脂质高度相似，但聚合物骨架赋予了更大的化学可设计空间，且高度可调节。研发时可以通过改变单体组成、分子量、支化结构、亲疏水比例以及降解键类型，精细调控RNA 包载能力、纳米颗粒尺寸、体内稳定性和内体逃逸行为。 在商业管线层面，已有企业尝试将可离子化聚合物纳米颗粒推进至临床阶段。此方向代表为Sirnaomics 公司所采用的 polymer-based nanoparticle（PNP）递送体系。PNP 递送体系已用于多款 RNAi 候选药物并进入临床研究，比如其核心产品STP705 和 STP707 （主要用于肿瘤和纤维化相关疾病）。 总体而言，基于聚合物的纳米颗粒递送体系代表的是一种高度工程化、探索导向的递送路线。它们在灵活性和创新空间上明显优于已成熟平台，但也正因其高度可变性，目前仍面临递送一致性不足、体内行为复杂、临床可复制性有限等问题。 目前，聚合物的纳米颗粒递送平台距离形成像GalNAc 那样稳定、可规模化的平台仍存在显著距离，但聚合物递送同时为未来肝外递送和新型 RNA 药物提供了更多递送可能性与潜在研发空间。 四、小核酸药物未来立项方向策略 RNAi 药物通过在 RNA 层面实现高度甚至近乎完全的靶点抑制，其作用方式决定了适应症与靶点选择在研发中的关键性地位。因此，在资源有限的前提下，必须对不同适应症进行系统性的优先级评估，综合判断其生物学合理性与研发可行性，以最大化成功概率。 结合上述数据中分析得到的当前主要管线的适应症分布趋势与当前技术壁垒，同时考虑研发成功率与资源分布，我们可以提炼出更加前期研发的重点适应症特征：靶点在肝脏表达或肝源性分泌、下调即可获益（即基因与病症因果关系已有较明确实验证明）、且可用血液/尿液指标直接验证的疾病与靶点组合，最好同时满足长期的RNAi 干预不会影响药物安全窗。以下指标与维度可用于具体商业化可行性评估。 1. 心血管与代谢慢病+肝源性分泌蛋白靶点 首先，可聚焦心血管与代谢慢病中的肝源性分泌蛋白靶点。一方面，此类靶点生物学链条清晰且可快速验证，基因功能、蛋白水平变化与疾病风险之间存在较直接、可量化的关联；同时，这些靶点天然适合长期抑制，与当前RNAi 的给药频率与慢病依从性需求高度匹配。更重要的是，代偿风险相对可管理，因为这类靶点多数处于脂代谢调控的上游或旁路节点，具有研发优势。 目前，已进入临床验证阶段的靶点如PCSK9、Lp(a)/Apo(a)、ApoC3、ANGPTL3 等，均已充分证明了这一策略在疗效、给药频率和商业化潜力上的转化优势。向前看，下一阶段更具战略价值的机会，可能来自于尚未被大量聚焦但生物通路明确的代谢调控靶点，例如 CETP（胆固醇酯转运蛋白）、ANGPTL4、LIPG（内皮脂肪酶）、LIPC（肝脂肪酶）以及 APOA5（ApoA-V）。这些靶点均与脂蛋白重塑、残粒代谢或甘油三酯调控密切相关，作用路径清晰且PD 指标可读，但在RNAi 领域尚未形成高度拥挤的管线格局，为差异化布局提供了空间。 2. 补体机制+肾病 其次，可将补体与蛋白尿相关肾病作为第二优先级的重点方向，尤其聚焦于机制明确、长期抑制可持续获益的补体免疫轴靶点。肾病领域的结构性优势在于疾病负担大、患者基数广且长期未满足需求显著，同时补体通路在多种肾小球疾病，如IgA 肾病、C3G 等的致病作用已被系统验证，通路机理相对清晰。最后，较后期研发策略上可规划关注单基因异常诱导的罕见病。 3. 多机制复杂病因的适应症优先级较低 对于当前开发较成熟的适应症如肝病与纤维化，虽然肝病具备递送先天优势，但仍存在适应症异质性过高的问题。以代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，传统称 NASH）为代表，疾病本身具有从脂肪累积到炎症、细胞损伤和不同程度的纤维化的多阶段复杂谱系，与肥胖、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症等多种病理因素并存相互作用，此类复杂的病理模式使得单一靶点更难贯穿所有关键通路，降低了RNAi 靶向疗法的整体有效性和可复制性。截至目前，全球尚未批准任何专门针对 NASH 的小核酸或其他创新疗法上市，且多个大规模临床试验的结果难以一致证明单一机制治疗能够显著改善纤维化终点或全面缓解病理进程。 因此，肝病领域小核酸药物的进一步拓展仍需重点评估适应症本身的复杂性、病理异质性及难以通过单靶点干预显著改善终点的根本因素。未来更可行的路径是首先围绕病因明确、靶点驱动清晰、可监测机制性PD 标志物的肝病亚型开展开发，更有效地释放肝脏递送技术的潜力。 4. 双靶点RNAi：从机制叠加走向潜在新 modality 在单靶点RNAi 已于心血管代谢、补体肾病等因果关系明确的适应症中取得阶段性成功的背景下，产业界近期已开始探索双靶点RNAi（dual-target RNAi）策略，试图在不显著增加给药频率的前提下，通过一次给药同步抑制两个高度协同或存在代偿关系的靶点，以提升复杂疾病中的整体干预效率。这一思路适用于单靶难以覆盖完整病理网络但靶点间生物学协同关系清晰的疾病场景。 从公开管线信息看，国内外已有少数具有代表性的双靶RNAi 管线进入临床或披露了早期数据。其中最具代表性的是Arrowhead Pharmaceuticals近期推进的ARO-DIMER-PA。该候选药物采用其专有的 TRiM™ 平台开发，是迄今为止首个进入临床前往Phase 1/2a 阶段的双功能 RNAi 分子，设计用于单一分子同步抑制PCSK9 与 APOC3 两个基因，目标适应症为混合型高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。ARO-DIMER-PA 在非人灵长类动物模型中显示出抑制 PCSK9 与 APOC3 表达的能力，并伴随显著降低非HDL-C、LDL-C 与甘油三酯水平的药理学效应，该效应持续数周，有望克服单一靶点治疗在残留风险控制上的局限。2025 年 10 月，Arrowhead 已向监管机构提交启动该候选药物临床试验的申请，计划在 78 名受试者中评估其安全性、药代/药效及对血脂指标的影响，标志着双靶 RNAi 从概念走向临床验证的大步推进。  国内企业迈威生物（迈威（上海）生物科技）在双靶点小核酸药物领域也已取得实质性进展。迈威生物自主研发的双靶点siRNA 候选药物 2MW7141 尚处于临床前阶段，并已与风投及孵化平台合作成立了全球开发实体 Kalexo Bio, Inc.，取得全球独家开发与商业化权利，以加速其推进至临床。该分子旨在用于血脂异常及高危心血管事件的预防，通过双靶点协同调控实现对相关病理通路的抑制，并在临床前研究中表现出对靶基因的强效、持久沉默及低脱靶风险，有望超越传统单靶 RNAi 的效应覆盖。迈威生物与Aditum Bio 的授权协议框架设计显示，2MW7141 预计将推进 IND 申报，成为全球首个采用非LNP 递送系统的双靶点 siRNA 药物之一。2MW7141的可观研发推进体现出国内 RNAi 创新管线正在跨越早期探索向国际化联合研发阶段迈进。 双靶RNAi 的出现，反映了 RNAi 药物开发正在逐步迈向系统性干预复杂通路的阶段。其能否成为真正意义上的新 modality，仍有待更多临床数据验证，但已为 RNAi 在复杂疾病领域的进一步扩展提供了一个极具潜力的 modality方向。 五、中国发展优势与重点商业化聚焦 从中国市场的发展阶段来看，小核酸药物正逐步从技术验证期迈入以成熟靶点为核心的产业化探索期。从已披露的国内三期及早期临床管线可以看到，中国当前小核酸研发呈现出高度集中的靶点选择特征，心血管与代谢相关的肝源性分泌蛋白靶点占据绝对主导地位。在进入三期临床的12 条管线中，APOA、APOC3、PCSK9、ANGPTL3、SERPINC1、TTR 等靶点高度重复，且几乎全部采用 siRNA 或 ASO 形式，反映出国内企业在适应症选择上明显遵循已被基本验证、机制清晰、终点可读、递送成熟的路径。这一策略有效降低了早期研发失败风险，也同时积累临床经验，提升平台成熟度。在这一阶段，中国企业的核心竞争力主要在于快速筛选靶点跟进、提升临床执行效率、成本控制与利用本地患者资源优势。 从交易层面看，中国小核酸药物的license-out 已经从起步阶段走向实质性出海与跨国合作，而非单一内资间交易。例如，迈威生物通过授权其双靶点 siRNA 候选药物 2MW7141 的全球独家开发与商业化权利给新成立的 Kalexo Bio，实现了高达近 10 亿美元的预付款与预期里程碑付款。 更早之前，舶望制药与诺华（Novartis）达成了涉及多条心血管 RNAi 管线的全球独家许可合作协议，两项交易潜在总价值高达约 40 亿美元（含首付款、里程碑及版税），涵盖 I/IIa 期等不同阶段的心血管RNAi 项目授权给诺华用于全球开发与商业化。同时，上海Argo Biopharmaceutical 与诺华就多项 RNAi 心血管管线达成全球及大中华区外授权协议，交易潜在总价值累积超过 40 亿美元级别，包括对现有临床阶段资产的全球许可与未来靶点选项的合作权利。 此外，从近年的出海合作趋势来看，国内技术平台和管线也纷纷被国外大药企关注，与多家全球科研企业展开平台级合作、构建GalNAc/RNAi 递送 IP 与研发生态，反映出中国小核酸创新已进入全球价值链更深层的整合阶段。比如，瑞博生物的RIBO-GalSTAR 递送技术与 BI 的战略合作，其技术不仅在中国申请专利，也逐步布局国际法域，提升了国产小核酸技术的全球竞争力。 综合来看，中国在小核酸药物领域的发展优势与商业化路径已经逐步成型且加速明显，出海授权与跨国合作已从早期探索向多个临床阶段资产的全球开发与商业化深度推进。 短中期内，将持续围绕心血管与代谢慢病、肝源性分泌蛋白、乙肝等高患者基数适应症进行深度布局；在策略上优先选择全球已验证靶点，通过本地临床资源、成本优势和执行速度构建可复制的开发能力；在中长期视角分析，真正决定中国小核酸产业天花板的将不再是靶点同质化推进能力，而是能否在成熟靶点之外，逐步建立差异化递送技术、肝外适应症能力以及具有国际吸引力的原创技术平台。 关于本篇文章内容及更多问题，欢迎与探针资本团队交流： 王逸洲，探针资本创新药业务负责人。毕业于香港大学医学院和中国药科大学药学院。曾负责多家生物医药公司的融资与并购事务，包括百懿药业、和正医药、易合医药、沃臻生物、淇嘉科技、馨海生物、霍桐仪器等。重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、生物制造及上游原料等领域。 王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发。 往期精选： 探针创新药研究：全球小核酸市场欣欣向荣，更多重磅资产蓄势待发（上） 探针创新药研究：IL-4R开疆拓土，闯入超亿患者过敏性鼻炎市场 探针创新药研究：环肽药物，从抗生素鼻祖到下一代多边形modality 探针创新药研究：偏头痛十亿美元药物接连涌现，冰山之下国内市场逐渐蛰醒 探针创新药研究：HER3出身异禀，双靶落地终大器晚成 探针创新药研究：聚焦肝癌特异性GPC3，拓展多平台资产 探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠