关注并星标CPHI制药在线近日，杭州圣域生物（SynRx Therapeutics）自主研发的创新药物SYN818片的新药临床试验申请（IND）获得美国FDA的许可，即将启动1期临床试验。就在几日前，SYN818片在中国的IND申请也获得国家药监局药品评审中心（CDE）的受理。 SYN818是由圣域生物自主研发的一款新型小分子抑制剂化合物。该药物通过精准靶向DNA聚合酶θ（Polθ），有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而有选择性的杀死肿瘤细胞。临床前研究显示，SYN818能够高效抑制Polθ蛋白活性，阻断MMEJ修复通路，与同源重组缺陷（HRD）存在联合致死效果，从而发挥抗肿瘤作用。同时，它在体内外研究中也表现出与PARPi的显著联合增效作用。SYN818在临床前研究中表现出强效抗肿瘤活性、优异的药代动力学性质，以及良好的安全性，未观察到显著的血液毒性。根据临床前研究数据，SYN818作为一个Polθ抑制剂具有潜在“best-in-class”的特征。SYN818不仅对HRD肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质，有望降低现有治疗方案的临床毒性、克服耐药，具有广阔的临床开发前景。此外，圣域生物的另一款处于临床前阶段的高潜力Polθ抑制剂也在今年4月举办的美国癌症研究协会年会（AACR 2024）上亮相，其与PARP抑制剂联用具有强大的协同作用，亦可能单独治疗HR通路缺陷的患者。在非临床研究阶段，SYX1097展现了出色的动物体内疗效，优良的药代动力学特征及理想的安全性表现，在较高剂量下亦未见明显血液毒性，从而揭示了宽广的治疗窗。合成致死靶点之Polθ Polθ是DNA聚合酶A家族成员之一，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码，具有N端解旋酶样结构域和C端DNA聚合酶结构域，通过非结构中心结构域分离开。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。MMEJ生化步骤中，Polθ解旋酶活性促进含有微同源性(互补DNA序列的短片段)的ssDNA退火，Polθ聚合酶活性完成DNA合成填充切除的缺口。在具有功能性HR修复途径的正常细胞中，Polθ参与的MMEJ途径是不活跃的，其对DSB修复的影响有限。HR和MMEJ途径共享相同的底物，同源重组缺陷(HRD)的肿瘤细胞存活会高度依赖MMEJ介导的DNA修复。因此，在HRD肿瘤中抑制Polθ可以诱发合成致死。此外，PARP作为损伤感应器与Polθ作为效应蛋白均参与HR受损后的MMEJ后备修复通路，由于其不同的作用机制，PARPi和Polθ抑制剂联合治疗可能在HR缺陷肿瘤中具有协同作用；另外，尽管PARPi单药治疗在BRCA突变的癌症中观察到了显著的临床获益，但相当一部分患者产生原发性(＞40％)和继发性耐药，因此需要新的治疗策略来克服PARP的耐药性，以及利用其他的DNA修复缺陷新途径。鉴于Polθ在正常组织中的几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、头颈肿瘤和肺癌等多种肿瘤中高表达，而这些瘤种中又普遍存在同源重组修复缺陷, Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。 Polθ抑制剂：Artios、IDEAYA领衔，国内紧跟脚步目前，Polθ已经被证实与肿瘤的形成、肿瘤细胞放射治疗的敏感性以及患者预后有关。全球药企针对该靶点有多款新药在研，在研Polθ抑制剂进展缓慢，最快处于1/2期临床，大多处于临床前阶段。从布局企业来看，Polθ抑制剂研发企业并不多，且相对集中。 Artios Pharma是Polθ领域的大玩家，ART4215是Artios开发的一种选择性的口服生物可利用的POLQ聚合酶结构域小分子抑制剂，也是全球首个Polθ抑制剂，2022年已启动ART4215联合PARP抑制剂他拉唑帕利治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期研究。来自第一阶段的剂量组初步数据表明，ART4215具有良好的耐受性。此外，Artios还布局2款Polθ抑制剂，ART6043处于临床1/2期；ART558和ART812处于临床前。 IDEAYA Biosciences是一家致力于突破合成致死领域技术困境的创新企业。2020年6月，IDEAYA Biosciences和葛兰素史克公司（GSK）宣布在“合成致死”领域建立战略合作伙伴关系，而这一战略合作伙伴关系包含IDEAYA Biosciences的三个合成致死研发项目，分别靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶。 GSK101（IDE705）是一种潜在首创Polθ小分子抑制剂。临床前研究显示，在BRCA突变模型中，GSK101联用niraparib与单药相比，能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。去年8月，该药在美国获批1/2期临床，评估其联合GSK的PARP小分子抑制剂niraparib治疗携带BRCA或其他同源重组（HR）突变或同源重组缺陷（HRD）肿瘤的效果。此外，有研究指出一种在20世纪50年代发现的抗生素新生霉素（novobiocin，NVB）也是一种人类DNA聚合酶Polθ的抑制剂，能有效地杀死携带同源重组（HR）DNA修复缺陷的肿瘤细胞，更加令振奋的是，这种杀伤能力对那些对PARP抑制剂产生耐药的肿瘤细胞也有效。2023年1月，美国食品和药物管理局（FDA）批准Novobiocin用于携带BRCA2或BRCA1基因突变的癌症患者的临床试验。除了圣域生物，国内药企如先声药业也积极布局了该靶点，已经有2款Polθ抑制剂处于临床前阶段，分别为SIM0508和SS008871。其中，SIM0508能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖，并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性，SIM0508片的临床试验申请在今年6月已获得CDE受理。另一款Polθ抑制剂SS008871和奥拉帕尼的组合能进一步导致肿瘤消退，且在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。参考文献： 1.Zhou, J., et, al. (2021). A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. Nature Cancer. Doi:10.1038/s43018-021-00203-x. 2.《实力靶点Polθ：潜力迸发，巨头入局》.医药魔方.2021-08-12 3.各企业官网 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床申请AACR会议临床1期

2024-03-11

·药渡Daily

2024AACR的中国之声—合成致死靶点

USP1靶点海思科：HSK39775HSK39775是一种有效的、高选择性的泛素羧基末端水解酶1（USP1）抑制剂，可以在酶水平上具有抑制USP1/UAF1复合物的活性。三阴性BRCA突变乳腺癌异种移植模型显示HSK39775单药可剂量依赖性的抑制肿瘤生长，30mg/kg QD肿瘤生长抑制（TGI）为63.2%。同时与PARP抑制剂联用显着增强了HSK39775在异种移植模型中的治疗效果，即使在低剂量下也能实现肿瘤消退和持久的抑瘤作用[TGI：89%（HSK39775，5mg/kg+Olaparib，50mg/kg)] 。HSK39775单药可在HRD和BRCA野生型肺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长，每日一次30mg/kg剂量的TGI为94%，这表明USP1抑制剂在典型的BRCA突变或HRD肿瘤之外也具有治疗效果。亚盛：ASN-3186ASN-3186是一种新型、有效、选择性的USP1抑制剂，其酶活分析IC50值为个位数纳摩尔，并且对其他家族成员的选择性>1000倍。ASN-3186在BRCA1m三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系MDA-MB-436中抗增殖活性IC50<30nM。MDA-MB-436 CDX小鼠模型证实了ASN-3186体内的剂量依赖性单药抑制活性，其效力高于KSQ4279，这可能是由于ASN-3186具有更高的口服生物利用度。ASN-3186和PARPi抑制剂Olaparib联用，高剂量联用时几乎完全肿瘤消退。ASN-3186可显着提高了Olaparib在CAOV3（卵巢，HRD高）和MX-1（TNBC，BCRA1/2 mut）模型中的最小抗肿瘤活性，这些模型对 PAPRi具有耐药性；ASN-3186与DNA损伤药物吉西他滨联用，也观察到了合成致死活性。此外，ASN-3186显示出理想的ADME和PK特性，在不同物种中具有较高的口服生物利用度（>75%）。来凯医药：LAE120LAE120是一种新型变构高效USP1抑制剂，在生化测定中，LAE120强烈抑制USP1酶活性，IC50为5.6nM。LAE120有效抑制BRCA突变的MDA-MB-436乳腺癌细胞的增殖（IC50：19nM），并在NCI-H1792（IC50：69nM）和K562（IC50：38nM）细胞系中表现出抗增殖活性。在具有BRCA突变的MDA-MB-436细胞的异种移植模型中，LAE120单药肿瘤抑制活性良好（TGI：88%，10mg/kg BID），并观察到剂量依赖性反应（TGI：106%，25mg/kg BID）, 在Bcr-Abl表达的K562异种移植模型中观察到LAE120单药10mg/kg BID抑瘤作用显著TGI达到86%。Polθ靶点丹擎医药：DAT-1000ADAT-1000As一种新型小分子Polθ抑制剂，在MMEJ功能测定中的功效验证了其靶向细胞活性。与亲代细胞相比，HR缺陷型BRCA2-KO DLD-1细胞的细胞活力评估显示，其合成致死率窗口超过500倍；DAT-1000A在小鼠中的高剂量治疗未引起显著异常，表现出良好的耐受性。再鼎医药：ZL-2311ZM-2311可显著抑制Polθ活性IC50为24nM。在MDA-MB-436 SHLD2-/-异种移植模型中ZM-2311显示出强大抑瘤作用。ZM-2311与PARP抑制剂联用，在体外和体内对 BRCA2-/- DLD-1和内源性HR缺陷肿瘤细胞具有协同抗增殖活性。此外，ZM-2311与其他DDR药物（例如ATR抑制剂）联用可对HR缺陷细胞诱导致命的DNA损伤；ZM-2311还可与放化疗联用，ZM-2311使肿瘤细胞在体内外的HR缺陷和有效细胞中对放疗更敏感。圣域生物：SYX1097SYX1097具有高选择性可显着抑制 BRCA-/-同基因细胞的增殖IC50<20nM，对亲本细胞IC50>10000nM，SYX1097还将肿瘤细胞对Olaparib的敏感性增强了5至15倍。SYX1097在50mg/kg 单药治疗时体内有效，Olaparib联用时给药5mg/kg肿瘤消退>50%。在一项为期20天的重复给药研究中，SYX1097 200mg/kg BID被小鼠完全耐受。SYX1097在Safety-Screen 44TM Panel安全性评估中，在小鼠、大鼠和狗中具有良好的耐受性。它在不同物种中具有显着的药代动力学特性，在临床前毒性研究中未观察到血液学毒性。WRN靶点先声药业：ZM-3329ZM-3329是一种新型高效WRN抑制剂，可有效抑WRN酶活性IC50＜30nM，对HCT-116细胞增殖抑制具有同等效力。ZM-3329可特异性抑制MSI-H肿瘤细胞生长，但对MSS（微卫星稳定）肿瘤细胞系没有显着影响，表明对MSS具有高选择性。细胞内作用机制研究表明，ZM-3329在MSI-H细胞中抑制WRN会导致DNA损伤特征的累积，具体表现为γH2AX和P21表达增加，并将细胞周期阻滞至G2/M。在小鼠模型中对所有测试剂量均耐受良好，未观察到异常。勤浩医药：GH1581GH158s一种有效且选择性的WRN抑制剂。GH1581在体外ADP-Glo测定及MSI癌细胞系的细胞增殖测定中均显示出<10nM 的特异性效力。在体内研究中，GH1581在不同物种中表现出良好的药代动力学特性。在SW48异种移植模型中，10mg/kg QD剂量时，展现出TGI 100%抑制肿瘤生长，且对体重没有严重影响。英矽智能：ISM9342AISM9342A是一种新型有效的WRN抑制剂，在ATP酶和解旋酶测定中均显示出个位数的纳摩尔IC50值。ISM9342A抑制MSI-H癌细胞的增殖并增加双链断裂标记。此外，ISM9342A在MSI-H异种移植模型中表现出良好的体内抗肿瘤功效以及肿瘤消退。ISM9342A表现出良好的类药特性，具有良好的体外ADMET特性和体内暴露量，包括在多个临床前物种中的低清除率和最佳口服生物利用度。浦合医药：PH027-1PH027-1是一种高选择性、强效的WRN解旋酶活性抑制剂，生化检测显示，PH027-1有效抑制WRN解旋酶活性（IC50，0.8nM），即使在最高测试浓度10μM 下，对其他RecQ家族成员也没有影响（IC50，BLM均≥10μM， RecQ4和RecQ5)。同时，PH027-1在所有测试浓度下均不影响WRN的核酸外切酶活性。在基于细胞的测定中，PH027-1在数十nM 时可有效抑制MSI-H癌细胞SW48和HCT116的细胞活力，在10μM时对MSS细胞（HT29癌细胞和CD34+造血干细胞）也没有影响。测试进一步扩展到18种癌细胞系，涵盖子宫癌、胃癌、卵巢癌和结直肠癌。12个MSI-H细胞系中的9个对WRN抑制非常敏感，所有6种MSS细胞系对治疗完全耐药。体内PK研究显示PH027-1具有优异的PK特性，在小鼠、大鼠和狗中的绝对生物利用度为58%~102%。在两个CDX模型（SW48和HCT116）中，口服PH027-1剂量依赖性地抑制肿瘤生长，并且在20mg/kg QD剂量下观察到几乎完全抑制。在较高剂量下清楚地显示出肿瘤消退。所有其他体外和体内PK和安全性测试均显示出良好的结果，并支持PH027-1的临床前开发。参考文献2024AACR摘要https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272

AACR会议临床1期临床结果

100 项与 SYX-1097 相关的药物交易

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