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近日,杭州圣域生物(SynRx Therapeutics)自主研发的创新药物SYN818片的新药临床试验申请(IND)获得美国FDA的许可,即将启动1期临床试验。就在几日前,SYN818片在中国的IND申请也获得国家药监局药品评审中心(CDE)的受理。
SYN818是由圣域生物自主研发的一款新型小分子抑制剂化合物。该药物通过精准靶向DNA聚合酶θ(Polθ),有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复,从而有选择性的杀死肿瘤细胞。临床前研究显示,SYN818能够高效抑制Polθ蛋白活性,阻断MMEJ修复通路,与同源重组缺陷(HRD)存在联合致死效果,从而发挥抗肿瘤作用。同时,它在体内外研究中也表现出与PARPi的显著联合增效作用。SYN818在临床前研究中表现出强效抗肿瘤活性、优异的药代动力学性质,以及良好的安全性,未观察到显著的血液毒性。
根据临床前研究数据,SYN818作为一个Polθ抑制剂具有潜在“best-in-class”的特征。SYN818不仅对HRD肿瘤细胞具有单独成药的潜力,还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质,有望降低现有治疗方案的临床毒性、克服耐药,具有广阔的临床开发前景。
此外,圣域生物的另一款处于临床前阶段的高潜力Polθ抑制剂也在今年4月举办的美国癌症研究协会年会(AACR 2024)上亮相, 其与PARP抑制剂联用具有强大的协同作用,亦可能单独治疗HR通路缺陷的患者。在非临床研究阶段,SYX1097展现了出色的动物体内疗效,优良的药代动力学特征及理想的安全性表现,在较高剂量下亦未见明显血液毒性,从而揭示了宽广的治疗窗。
合成致死靶点之Polθ
Polθ是DNA聚合酶A家族成员之一,由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码,具有N端解旋酶样结构域和C端DNA聚合酶结构域,通过非结构中心结构域分离开。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分,作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。MMEJ生化步骤中,Polθ解旋酶活性促进含有微同源性(互补DNA序列的短片段)的ssDNA退火,Polθ聚合酶活性完成DNA合成填充切除的缺口。在具有功能性HR修复途径的正常细胞中,Polθ参与的MMEJ途径是不活跃的,其对DSB修复的影响有限。HR和MMEJ途径共享相同的底物,同源重组缺陷(HRD)的肿瘤细胞存活会高度依赖MMEJ介导的DNA修复。因此,在HRD肿瘤中抑制Polθ可以诱发合成致死。
此外,PARP作为损伤感应器与Polθ作为效应蛋白均参与HR受损后的MMEJ后备修复通路,由于其不同的作用机制,PARPi和Polθ抑制剂联合治疗可能在HR缺陷肿瘤中具有协同作用;另外,尽管PARPi单药治疗在BRCA突变的癌症中观察到了显著的临床获益,但相当一部分患者产生原发性(>40%)和继发性耐药,因此需要新的治疗策略来克服PARP的耐药性,以及利用其他的DNA修复缺陷新途径。
鉴于Polθ在正常组织中的几乎不表达,但在乳腺癌、卵巢癌、头颈肿瘤和肺癌等多种肿瘤中高表达,而这些瘤种中又普遍存在同源重组修复缺陷, Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。
Polθ抑制剂:Artios、IDEAYA领衔,国内紧跟脚步
目前,Polθ已经被证实与肿瘤的形成、肿瘤细胞放射治疗的敏感性以及患者预后有关。全球药企针对该靶点有多款新药在研,在研Polθ抑制剂进展缓慢,最快处于1/2期临床,大多处于临床前阶段。从布局企业来看,Polθ抑制剂研发企业并不多,且相对集中。
Artios Pharma是Polθ领域的大玩家,ART4215是Artios开发的一种选择性的口服生物可利用的POLQ聚合酶结构域小分子抑制剂,也是全球首 个Polθ抑制剂,2022年已启动ART4215联合PARP抑制剂他拉唑帕利治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期研究。来自第一阶段的剂量组初步数据表明,ART4215具有良好的耐受性。此外,Artios还布局2款Polθ抑制剂,ART6043处于临床1/2期;ART558和ART812处于临床前。
IDEAYA Biosciences是一家致力于突破合成致死领域技术困境的创新企业。2020年6月,IDEAYA Biosciences和葛兰素史克公司(GSK)宣布在“合成致死”领域建立战略合作伙伴关系,而这一战略合作伙伴关系包含IDEAYA Biosciences的三个合成致死研发项目,分别靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶。
GSK101(IDE705)是一种潜在首 创Polθ小分子抑制剂。临床前研究显示,在BRCA突变模型中,GSK101联用niraparib与单药相比,能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。去年8月,该药在美国获批1/2期临床,评估其联合GSK的PARP小分子抑制剂niraparib治疗携带BRCA或其他同源重组(HR)突变或同源重组缺陷(HRD)肿瘤的效果。
此外,有研究指出一种在20世纪50年代发现的抗生素新生霉素(novobiocin,NVB)也是一种人类DNA聚合酶Polθ的抑制剂,能有效地杀死携带同源重组(HR)DNA修复缺陷的肿瘤细胞,更加令振奋的是,这种杀伤能力对那些对PARP抑制剂产生耐药的肿瘤细胞也有效。2023年1月,美国食品和药物管理局(FDA)批准Novobiocin用于携带BRCA2或BRCA1基因突变的癌症患者的临床试验。
除了圣域生物,国内药企如先声药业也积极布局了该靶点,已经有2款Polθ抑制剂处于临床前阶段,分别为SIM0508和SS008871。其中,SIM0508能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖,并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性,SIM0508片的临床试验申请在今年6月已获得CDE受理。另一款Polθ抑制剂SS008871和奥拉帕尼的组合能进一步导致肿瘤消退,且在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险,具有良好的安全性。
参考文献:
1.Zhou, J., et, al. (2021). A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. Nature Cancer. Doi:10.1038/s43018-021-00203-x.
2.《实力靶点Polθ:潜力迸发,巨头入局》.医药魔方.2021-08-12
3.各企业官网
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会议背景
历经7年的成长见证,由触界生物主办的ICDC品牌峰会已逐步成为国内免疫肿瘤精准医学及伴随诊断领域领先的年度会议,2024年8月7-8号,第七届肿瘤免疫治疗合作峰会(ICDC2024) 将于上海大华锦绣皇冠假日酒店举办,汇聚50+大咖演讲,30+主流展商,1000+专业人士相约现场共同探讨抗肿瘤药物研发与治疗进展!
会议信息
会议名称
ICDC2024
第七届肿瘤免疫治疗合作峰会
会议时间
2024年8月7-8日
会议地点
上海大华锦绣皇冠假日酒店
主办单位
触界生物
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重磅嘉宾推荐系列
【ICDC2024】宜明昂科/应世生物/征祥医药/真实生物/博致生物/科望医药等大咖齐聚,探讨肿瘤免疫相关问题
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【ICDC2024】复星/和黄/徕博科/Guardant/泰格捷通/珃诺生物/默克等大咖齐聚,探讨全球抗肿瘤药物开发及CDx
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泓博沪蓉·智源西东
成都
2023年10月16日
/美通社/ -- 上海泓博智源医药股份有限公司(股票简称:泓博医药,股票代码:301230)子公司成都泓博智源医药技术有限公司(以下简称:成都泓博)盛大开业,并于成都市温江区成都医学城举办了隆重的开业典礼。
成都市温江区区委副书记、成都医学城党工委书记董勇先生,成都医学城党工委副书记、管委会主任李振华先生出席活动,泓博医药创始人、董事长、总经理陈平博士,泓博医药联合创始人、董事/董秘、副总经理蒋胜力先生,泓博医药高级副总裁、成都泓博负责人陈建安博士等公司管理团队成员,以及关心和支持泓博医药发展的政府部门、客户、投资人、专家学者和媒体朋友们齐聚一堂,共襄未来。
成都泓博位于成都医学城cGMP标准厂房,总面积超过2万平方米,成都泓博以上海总部为依托,辐射西部片区医药市场,是泓博医药全球布局的重要拼图之一。主要业务覆盖药物发现、药代动力学研究、早期毒理研究等,为全球医药企业提供卓越的服务和强劲的支持。
成都市温江区区委副书记、成都医学城党工委书记董勇先生在仪式上发表致辞,对泓博医药成都公司投产运营表示热烈祝贺,并表示创新型企业是温江经济社会发展的基本盘,是推动实体经济高质量发展的主力军,成都医学城把生物医药作为最有竞争力、最有影响力的产业地标精心打造。泓博医药的入驻,就是对园区发展理念的高度认可,期望成都泓博在温江精耕细琢、大展宏图。
成都市温江区区委副书记、成都医学城党工委书记 董勇先生致辞
泓博医药创始人、董事长、总经理陈平博士发表致辞,他表示,泓博医药将"泓博之智,创新之源"带到西部,带到成都,旨在立足成都,与上海总部及辽宁生产基地点线联动,辐射全国,期望能为推动西部乃至中国创新药产业健康发展添砖加瓦。泓博医药将紧紧把握生物医药行业发展以及成都未来规划带来的市场机遇,锐意勃发、务实进取,以专业的技术和贴心的服务为客户创造价值。
泓博医药创始人、董事长、总经理 陈平博士致辞
泓博医药高级副总裁、成都泓博负责人陈建安博士在介绍公司核心业务时表示,经过多年的打磨和沉淀,我们在CRO服务药物发现阶段,打造出独具特色的竞争优势,包括靶向性的CADD/AIDD,差异化的药物化学,高质量的化学合成。在药物发现服务方面,将借助CADD/AIDD等核心技术赋能化学合成。在药代动力学服务方面,可以提供全面和优质的药代动力学研究服务,涵盖从靶标探索到临床前候选化合物评估阶段所需的各类体外ADME和体内PK研究业务。
泓博医药高级副总裁、成都泓博负责人 陈建安博士致辞
泓博医药将继续坚持"科学主导,不断创新"的核心价值观,为全球医药企业客户提供更加全面且优质的服务。
仪式现场,泓博医药与安锐生物医药科技(广州)有限公司、杭州圣域生物医药科技有限公司、北京深势科技有限公司、潘普洛纳生物科技(深圳) 有限公司以及唯久生物技术(苏州)有限公司等企业进行了战略合作签约仪式。后续上述企业将在新药临床前研究的各个周期与泓博医药开展全方位的密切合作。
成都泓博的扬帆起航,是泓博医药发展史上极其重要的里程碑,也是泓博医药的再次起航的起点。我们坚信,成都泓博必将以此为全新的开始,秉承荣耀,不忘初心、砥砺前行
。
关于成都医学城
成都医学城位于成都市温江区,规划总面积33.4平方公里,主导发展医学、医药、医疗"三医融合"+大数据\/AI产业,是成都市创新药、高端医疗器械、高端诊疗产业主要承载地,正在努力构建西部地区最具竞争力的生物医药CXO集聚高地、最具代表性的BT+IT产业高地、国家级放射性药物产业高地。目前汇聚药明康德,科伦博泰、远大医药、百利天恒、海思科等580余家上下游协作企业,聚集生物靶向药物国家工程研究中心等国家级重点实验室和研发中心 9 个,在研药械1136款(进入临床I类新药 34 款,III类医疗械 31 款),在产药械397款,聚链成圈的产业格局基本成势。
关于泓博
泓博医药成立于2007年,是一家小分子创新药研发以及商业化生产一站式综合服务商,致力于药物发现、制药工艺的研究开发以及原料药、中间体的商业化生产。
泓博医药的新药研发服务覆盖了临床前新药研究的全过程,包括药物发现、工艺研究与开发以及商业化生产等领域。借助在新药CRO以及CDMO业务多年的研发经验、优异的工艺研发能力及深厚的技术积累,公司得到了众多境内外医药企业的认可,随着研发经验的不断积累,公司已建立起完整的药物化学、工艺开发以及商业化生产核心技术体系,并实现了良好的商业回报。2022年10月18日,泓博医药成功发行了1,925.00万股A股并在创业板上市。
成都泓博智源医药技术有限公司于2023年10月正式开业,坐落于四川省成都市温江医学城,公司总面积超过20000㎡,主要业务包含药物发现服务(小分子、多肽、蛋白降解)、药代动力学服务、早期毒理服务(动物种属包含大小鼠、狗、猴),承接业务涵盖FTE、FFS等多种模式。公司创新药技术服务未来将进一步巩固自身在药物发现的优势,并通过药物发现服务的优势增加工艺研发、药物代谢动力学研究(DMPK)等服务的协同性,同时扩大国内客户覆盖度。
100 项与 杭州圣域生物医药科技有限公司 相关的药物交易
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