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回首中国创新药发展历程，有一家企业不得不提。忆往昔峥嵘岁月 2003年，三位海归博士王印祥、张晓东、丁列明在浙江杭州创办了贝达药业。其实早在1998年，张晓东就在美国康州耶鲁大学科学园创立了创新医药公司Beta Pharma Inc(倍而达药业)。贝达药业创立之初，丁列明担任贝达药业的董事长，王印祥兼任总裁和首席科学家负责研发工作，张晓东则在美国负责帮助对接国际上的合作和项目。经过8年的研发，2011年贝达药业的重磅产品肺癌靶向治疗药物埃克替尼上市，成为国内首款具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药。2011年中国的创新药领域尚处于待发展状态，在那个时代创新药概念还尚不普及。贝达药业凭借第一代EGFR抑制剂埃克替尼打破进口药垄断，为患者提供了传统化疗之外的治疗手段，在2011年埃克替尼成果发布会上，时任卫生部部长、中国科学院院士陈竺表示，埃克替尼的成功研发堪比“民生领域的两弹一星”。2016年，贝达药业作为国内首家创新药企在深交所上市。同年，埃克替尼销售额突破10亿元。聚焦肺癌、同时寻求突破据贝达药业财报，2016-2020年埃克替尼（凯美纳）的销售额分别为10.35亿元、10.26亿元、12.08亿元、15.02亿元、18.13亿元，占贝达药业营收比例分别为99.98%、99.96%、98.72%、96.65%、96.95%。2020年11月，贝达药业终于迎来了第二款上市产品盐酸恩沙替尼（贝美纳），2021年又获批了贝伐珠单抗生物类似药贝安汀。更值得期待的是，今年贝达药业新获批了两款小分子创新药：第三代的小分子口服EGFR-TKI赛美纳(甲磺酸贝福替尼)和肾癌治疗药物伏罗尼布片（伏美纳），前者被视为埃克替尼的接棒药物，后者将贝达产品治疗领域拓展到肺癌之外，这两款产品为贝达药业业绩的二次增长带来了新机遇。贝达药业已有五款药物上市，包括四款小分子新药，除伏罗尼布片（伏美纳）用于治疗晚期肾细胞癌外，其他三款药物适应症主要集中在肺癌治疗领域。 图1 贝达药业上市的5款产品图片来源：贝达药业官网甲磺酸贝福替尼（赛美纳）是第三代的小分子口服EGFR-TKI，能够同时结合EGFR敏感突变和T790M突变。贝福替尼是贝达药业与益方生物合作开发，贝达药业拥有在大中华区研发、制造和商业化甲磺酸贝福替尼的独家权利。今年5月，甲磺酸贝福替尼被NMPA批准用于治疗EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。在与埃克替尼的对照试验中贝福替尼组患者的中位无进展生存期为22.1个月，埃克替尼组只有13个月。近日，贝福替尼获批了第二项适应症，一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球肺癌新发数超过了220万例，发病数仅次于乳腺癌，在新增死亡数上，肺癌远超其他所有瘤种位居全球首位。根据病理亚型，肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占所有病例的85%。据国际癌症研究机构（IARC）统计，在中国，每年约有80万新发肺癌患者，EGFR突变的患者约占NSCLC患者的40%，即中国每年约有接近30万EGFR突变NSCLC新发患者。EGFR-TKI是目前EGFR突变NSCLC的核心治疗手段，包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代EGFR-TKI（奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼）。但患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药性，在一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中50%-60%患者中携带了T790M突变，可以采用三代EGFR-TKI进行二线治疗。且三代EGFR-TKI在一线用药中相对于一代/二代EGFR-TKI具有PFS、OS优势。虽然此前已有三款三代EGFR-TKI产品上市，竞争格局激烈，贝达药业失去先发优势，但凭借一代EGFR-TKI埃克替尼良好的口碑和市场基础，赛美纳在上市之后依然具有一定的商业化优势。另外，三代EGFR-TKI耐药后的患者缺乏有效的治疗手段，目前的标准治疗仅为含铂双药化疗，仍存在较大的未被满足的临床需求。贝达药业布局了四代EGFR-TKI BPI-361175，目前已经进入临床1期。 图2 贝达药业在NSCLC领域的布局图片来源：贝达药业2023年半年报贝达药业今年获批的另一款新药，伏罗尼布片（伏美纳）是具有全新化学结构新型多靶点受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用。今年6月，该药被NMPA批准与依维莫司联合用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者，该治疗方案已经被纳入CSCO晚期肾细胞癌二线推荐方案，这也是我国首个用于治疗肾细胞癌的国产1类靶向新药。此外伏罗尼布片还在拓展眼科领域的应用场景，贝达药业和与EyePoint Pharmaceuticals, Inc.共同申报的EYP-1901玻璃体内植入剂药品临床试验申请已获得NMPA批准。引进来、走出去的研发策略贝达药业在研发上坚持“引进来，走出去”双向发展策略，在过去三年，研发投入占营收的比例为39.6%、38.32%及41.12%。除了五款上市产品外，目前贝达在研创新项目40余项，18项进入临床试验，4项正在开展3期临床试验，其中盐酸恩沙替尼项目全球多中心Ⅲ期临床试验正在推进，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。自主研发的BPI-460372、BPI-452080、BPB-101、BPI-472372 项目临床试验申请均获得NMPA批准开展，BPI-460372收到美国FDA新药临床试验批准通知。其中BPB-101是贝达药业自主研发的第一款全新的、拥有完全自主知识产权的First-in-class (FIC)大分子新药，具有三功能的双特异性IgG1亚型人源化抗体。在自主研发的同时贝达还在积极推进项目引进。在过去几年，贝达药业与Agenus、Merus、益方生物、天广实、C4T等达成合作，引进了贝安汀（MIL60）、贝福替尼（BPI-D0316）、伏罗尼布（CM082）、巴替利单抗（PD-1抗体）/泽弗利单抗（CTLA-4抗体）、MCLA-129、MRX2843、EYP-1901多款有市场潜力的产品，其中贝安汀（MIL60）、贝福替尼（BPI-D0316）、伏罗尼布（CM082）已经获批上市，其他产品也在稳步推进临床。 图3 贝达药业主要在研项目进展情况图片来源：贝达药业2023年半年报小   结2011年，贝达药业首款肺癌靶向治疗药物埃克替尼上市。然而在第一款产品上市近10年之后，第二款产品恩沙替尼才在2020年姗姗来迟。如今，以百济神州、信达生物等为代表的创新药企在中国大地上如雨后春笋般涌现，贝达药业面临的竞争日益激烈。但贝达药业有着深厚的根基，尤其是在肺癌领域，布局全面，且产品迭代及时。而且贝达药业还在寻求突破，期待能够浴火重生。参考资料1. 中国新药研发20年！——20位大咖回顾那激情燃烧的难忘岁月。（药时代）2.  丁列明：贝达的国家使命。(中国经济周刊)3. 三代EGFR-TKI“厮杀”加剧，翰森、艾力斯、贝达追赶阿斯利康(一度医药)4. 寻找未被满足的临床需求（1）——EGFR突变的NSCLC。(国信证券)5. 贝达官网、贝达药业年报半年报、招股书、NMPA官网等。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 九思责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

近日，美国癌症研究协会（AACR）年会在美国奥兰多举行。贝达药业BPI-221351、BPI-452080、BPI-460372、BPI-472372、BPB-101多项自主研发成果精彩亮相。贝达药业资深副总裁兼首席科学家王家炳博士、副总裁兰宏博士、免疫学高级总监徐汶新博士现场参会。 △现场交流 01 BPI-221351，具有血脑屏障穿透能力的IDH1/2突变双重抑制剂。 在80%以上的低至中度恶性胶质瘤和约20%的急性髓系白血病（AML）中发现存在异柠檬酸脱氢酶IDH1或IDH2的突变。虽然已有分别针对IDH1或IDH2突变的药物获批用于治疗IDH突变癌症，但现有的IDH1抑制剂不能穿过血脑屏障，而且由于长期用药后存在交叉同工酶突变引起的耐药，因此需要开发具有良好脑穿透能力的IDH1/2双重抑制剂。 BPI-221351作为一种IDH1/2双重抑制剂，在IDH1和IDH2突变蛋白中表现出良好的酶学抑制活性，并能够有效降低携带IDH1或IDH2突变肿瘤细胞中的2-HG水平。在IDH突变的小鼠移植瘤模型中，单次口服给予BPI-221351后，24小时内可将荷瘤小鼠血浆中2-HG降低至基线水平。此外，BPI-221351具有较高的血脑屏障穿透能力，有望为脑胶质瘤和其他相关癌症的治疗以及IDH单抑制剂的耐药提供了新的治疗机会。 02 BPI-452080，一种针对HIF-2α的高效选择性抑制剂，用于治疗透明细胞肾细胞癌、VHL综合征和其他实体肿瘤。 肿瘤抑制因子VHL（Von Hippel-Lindau）失活导致的低氧诱导因子2α（HIF-2α）积累和HIF靶基因的高表达是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）常见的病因之一，抑制HIF-2α成为治疗ccRCC的新方向。BPI-452080是贝达自主研发的国际领先的HIF-2α选择性抑制剂，能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β异二聚体的形成，抑制下游靶基因的表达，在多个裸鼠异种移植瘤模型中，口服BPI-452080可剂量依赖性的抑制肿瘤生长。 BPI-452080呈现良好的生物利用度，ADME性质和安全性。BPI-452080计划2023年初在中国开展I期临床试验，为ccRCC、VHL综合征和其他实体肿瘤提供新的治疗选择。 03 BPI-460372，一种针对TEAD的选择性、小分子共价抑制剂，用于治疗携带Hippo通路异常的实体瘤。 Hippo信号通路是一条抑癌通路，通过下游的YAP/TAZ蛋白的活化，对器官发育、组织稳态和肿瘤发生起关键作用。转录因子TEAD在细胞核内与YAP/TAZ形成复合物而被激活，是Hippo信号通路主要的下游效应物。在包括间皮瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤和非小细胞肺癌等许多癌症中，容易发生Hippo通路异常，如NF2缺陷、LATS1/2突变，进而导致YAP/TAZ和TEAD的转录激活。 BPI-460372作为一种新型小分子抑制剂，可共价不可逆地结合到TEAD蛋白棕榈酰化口袋的半胱氨酸残基上，阻止TEAD的棕榈酰化，从而抑制TEAD蛋白的生物学功能。对Hippo通路异常的肿瘤, BPI-460372具有显著的细胞增殖抑制活性，且在体内外可抑制其下游靶基因CTGF的mRNA和蛋白水平的表达。在体内，BPI-460372可剂量依赖地抑制NF2缺陷或LATS1/2突变的小鼠异种移植模型的肿瘤生长。此外，BPI-460372具有较高的口服生物利用度和良好的ADME性质。BPI-460372计划于2023年初在中国开展I期临床试验，有望为携带Hippo通路异常的实体肿瘤提供新的治疗选择。 04 BPI-472372，针对肿瘤免疫治疗的口服CD73小分子抑制剂。 CD73，又称为细胞外5'-核苷酸酶，主要功能是将细胞外的单磷酸腺苷转化为免疫抑制性腺苷。在肿瘤微环境中，腺苷可通过A2a/A2b受体介导信号传导，抑制先天性和适应性免疫反应，促进肿瘤免疫逃避。抑制CD73以减少腺苷的产生是一种非常有前景的癌症治疗手段。 BPI-472372是一种强效的、具有良好选择性的口服CD73小分子抑制剂。BPI-472372可显著抑制可溶性和细胞结合型CD73核苷酶活性，而对其他的核苷酶以及发挥关键生理功能的受体、离子通道等蛋白无抑制活性。在MC38同种移植瘤小鼠模型中，BPI-472372显示出良好的体内抗肿瘤作用，和PD-L1抗体联用具有很好的协同抗肿瘤作用。此外，BPI-472372表现出良好的体内外DMPK性质，在多个动物种属中具有较好的口服生物利用度和暴露量。在非临床安全性研究中，BPI-472372展现出良好的安全性和极高的耐受剂量。 综上所述，BPI-472372是一种强效、可口服的CD73小分子抑制剂，具有良好的体内外抗肿瘤效果、优异的ADME特性和广泛的治疗窗口。 05 BPB-101，靶向GARP-TGF-β复合体、成熟TGF-β以及PD-L1的三功能双特异性抗体。 GARP-TGF-β信号轴是肿瘤免疫微环境中一个非常重要的免疫抑制通路，其中GARP信号轴是TGF-β释放的源泉，而TGF-β是一种重要的免疫抑制因子。在肿瘤微环境中，TGF-β可以抑制T细胞、NK细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视和攻击。此外，TGF-β 信号还参与了上皮间充质转化（EMT）和肿瘤血管生成等过程，并可以通过影响间质干细胞和成纤维细胞来调控肿瘤的发生和发展。 贝达药业自主研发的BPB-101是一款全新的、拥有完全自主知识产权的First-in-class (FIC)大分子新药，是具有三功能的双特异性IgG1亚型人源化抗体，可以通过特异性结合GARP/TGF-β复合体或小潜伏复合物（SLC）来阻止TGF-β的产生，并特异性中和肿瘤微环境中已存在的成熟TGF-β，从而完全消除TGF-β轴的抑制作用。此外，BPB-101中的抗PD-L1（VHH）可以阻断PD-1/PD-L1和CD80/PD-L1信号的免疫抑制作用，从而恢复和增强免疫杀伤力，抑制肿瘤生长。 综上所述，BPB-101是一种与现有的PD-(L)1/TGF-β(R)或GARP抗体类不同的广谱抗肿瘤药物，BPB-101双抗注射液可用于多种晚期实体瘤，临床前药效学研究中显示出优异的抗肿瘤活性，毒理学研究中显示出较大的安全性。BPB-101正在中国开展Ⅰ期临床研究。 免疫学高级总监徐汶新博士表示，大会学术讲座覆盖领域非常广泛，新药研究细分化、差异化、创新性明显，BPB-101项目在会场也获得了众多关注与认可，与行业专家展开了多场讨论。这是一届令人印象深刻的学术盛会，收获颇丰。 副总裁兰宏博士表示，此次学到很多最前沿的科学进展，切身看到新药领域众多新的研究成果。基于贝达的战略合作、自主研发项目和与会专家深入交流，获益匪浅。今后将继续努力，把握国际前沿，做更多更好的新项目，提高中国新药的全球竞争力。 资深副总裁兼首席科学家王家炳博士表示，今年公司所展示的5个项目广受业内关注与认可，现场开展了多次互动交流。在展示产品的同时，也感受到新药研发激烈的竞争，今后将继续努力做更多新药，让贝达更多的自研产品走向海外，拓宽国际市场，为更多患者服务。 关于AACR 美国癌症研究协会（AACR）是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年都会吸引来自世界各地的2万名专业人士出席会议。大会以科学的广度和卓越的声誉吸引着该领域的研究人员，促进癌症研究领域科学家之间新知识新思想的交流，为下一代研究人员提供培训机会，提高公众对癌症的认识。