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融资-研发-上市-商业化-盈利，这一直都是创新药Biotech们预想中的发展轨迹，但是真正能够在这条路上走到最后的Biotech可谓凤毛麟角。千军万马过独木桥，如何胜出？康方生物给出逆袭答案。近日，康方生物发布的2023年财报显示，2023年，营业收入45.26亿元，同比增长440%；净利润19.42亿元，从2022年的亏损14.22亿元，成功逆袭，首次实现盈利。大幅度扭亏为盈，康方生物如何做到？01重磅双抗快速兑现商业化永远是Biotech迈向Biopharma最大的门槛。一款创新药从投入研发到临床需要耗费大量的时间和资金，但如果商业化遇阻，则前期的投入都将竹篮打水一场空。无数才华横溢的科学家和初创公司都倒在了商业化这一步。康方生物是国内为数不多的研发能力和商业化能力都非常强的创新药企业。2022年6月，康方生物重磅产品PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液获批上市，这是首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。卡度尼利“单药双靶点”的特性，使其能够双重阻断肿瘤微环境中的PD-1及CTLA-4免疫检查点分子以实现疗效，并能降低活化T细胞攻击外周位点健康组织的倾向，具有更高的亲和力。因此，与PD-1单抗或PD-1+CTLA-4单抗联用疗法相比，卡度尼利疗效更佳显著，同时不良反应又低于联用疗法。在过硬的产品疗效下，卡度尼利销售开局强劲，2022年仅销售半年就达到了5.46亿元。2023年，卡度尼利销售额达到13.58亿元，同比增长149%，上市仅一年就成为超10亿元大单品。卡度尼利商业化的成功，离不开康方生物的商业化布局。在卡度尼利上市之前，康方生物还有一款PD-1单抗于2021年8月获批上市。由于没有成熟的商业化团队，康方生物选择与正大天晴合作，依托其强大的销售网络打开市场。2021年-2022年，派安普利单抗销量分别达到2.12亿元和5.58亿元，这个成绩在已经十分内卷的国内PD-1市场可谓惊艳。在正大天晴积累了一定的商业化经验后，康方生物开始为卡度尼利自建商业化团队，由此前担任正大天晴药业集团副总裁的石文俊先生领军，组建了一支成员超过800人的商业化团队，全方位深度覆盖了全国各级医院、药房和保险机构，短时间内让卡度尼利创下超10亿销量。在开拓新适应症方面，目前卡度尼利单药/联合方案已针对胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、胰腺癌等16个适应症开展了20+项临床研究，包括6项III期临床研究，其中一线治疗胃癌、宫颈癌III期临床研究已达到主要终点。随着卡度尼利适应症的扩大，尤其是一线大癌种获批，其销售额将有望加速增长。卡度尼利临床试验进度图片来源：康方生物官网02手握49亿现金2023年，卡度尼利为康方生物带来了13.58亿元的销售收入，此外PD-1派安普利单抗2.73亿元，产品销售收入总体增长48%，实现财务盈利。但真正让康方生物扭亏为盈的是其技术授权和合作收入。2022年12月，康方生物将其一款PD-1/VEGF双抗，依沃西单抗（AK112）在美国、欧洲、日本和加拿大的权益授权给了美国Summit公司，总交易金额最高可达50亿美元，包括5亿美元首付款及总计45亿美元的开发、注册及商业化里程碑款。该交易总金额刷新了中国创新药单个产品license-out授权交易金额的新记录。2023年一季度，Summit公司5亿美元的首付款到账，康方生物确认许可费收入29.15亿元人民币。在这笔重磅交易之前，康方生物已有丰富的对外授权经验。早在2015年，就将自研的CTLA-4单抗AK107全球独家开发、推广权，全部授予默沙东，获得总价2亿美元的付款；此外，还与乐普生物共同合作开发PD-1药物普特利单抗（已于2022年获批上市），康方生物可获得里程碑付款及7%销售分成。然而，目前康方生物的常规经营收入还不足以覆盖高额的支出。2023年，剔除技术授权和合作收入，康方生物净亏损7.88亿元，虽然亏损已较上年同期的-14.26亿元大幅收窄，但也说明在中短期内仍需要充足的资金投入。因此，在3月21日，康方生物发布公告，将以每股47.65港元的价格，配售2480万股新股，募资总额约11.82亿港元。如果这次11.82亿港元成功募资，加上2021年1月、2022年7月，康方生物通过配售获得的10.65亿元和5.22亿元的募资，以及港股IPO筹集的23.13亿元，康方生物在创新药的“寒冬”累计募资总额已不少于50亿元，市场对其前景的期待可见一斑。通过一系列巨额融资和BD交易，目前康方生物手握现金49亿元，可以在未来数年，不必为资金发愁，创新药研发有了充足的资金保障。035年十款新药2020年-2022年，康方生物的研发支出分别达到7.69亿元、11.23亿元及13.23亿元，逐年递增。但到了2023年，康方生物开始控制成本，缩减研发支出到12.54亿元，将研发资金投入到更有竞争力的管线中。截至目前，康方生物拥有50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，19个候选药物在中、美、澳、新等国启动了超过80项临床试验，其中6个为潜在全球首创或同类最佳双特异性抗体，5个新药上市申请处于审评审批阶段。康方生物研发管线布局图片来源：公司官网在肿瘤领域，除了已上市的三款产品外，康方生物还开发了6款双抗，以及CD47、CD73抗体、TIGIT等热门靶点全部进入临床，覆盖了包含血液瘤、实体瘤领域等多个广泛的适应症。◆依沃西（AK112，PD-1/VEGF）被以50亿美元Licence-out的依沃西是全球行业内首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗。该药物的适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症。目前，依沃西已有6项III期临床研究正在开展中，其中4项为与PD-1单抗头对头的III期临床研究，通过正面PK帕博利珠单抗和替雷利珠单抗，以证实依沃西单抗的临床优势。◆莱法利（AK117，抗CD47单抗）莱法利单抗可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47与其受体SIRPα（在吞噬细胞上表达）的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。此前公布的数据显示，AK117对红细胞不产生凝集作用，展现出优越的安全性，已成为一种被广泛认可的潜在最佳疗法。目前，莱法利单抗联用其他药物治疗实体瘤或血液瘤的多项临床研究已经达到临床II期，未来有望成为全球FIC的潜力创新药。在非肿瘤领域，康方生物同样拥有丰富的产品管线布局。包括两款NDA受理的新药：国内首家的用于治疗中重度银屑病、中重度溃疡性结肠炎和其他自身免疫性病的重组人抗IL-12/IL-23 p40单克隆抗体——依若奇单抗，和用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症的创新PCSK9单克隆抗体——伊努西单抗。对于研发管线未来的推进，康方生物表示，未来5年将有约10款自研新药重磅品种于中国乃至全球上市。此外，康方生物还针对抗体偶联药物（ADC）、信使核糖核酸药物（mRNA）、细胞治疗等技术平台进行全面探索。04结语在通往Biopharma的道路上，康方生物不仅依靠强大的研发实力和前瞻性的管线布局，走在了创新药研发的前列，还将各种商业化手段发挥到极致，在多款产品成功商业化后，逐渐步入正向循环。参考资料：1.康方生物公告、官网2.《康方生物2023年业绩：肿瘤/自免/代谢多项里程碑即将兑现，新增长引擎依沃西“引爆”在即，ADC值得期待！》，凯莱英药闻2024-03-243.《康方生物（9926.HK）深度报告：首发双抗商业化兑现，出海国际化扬帆启航》，民生医药，2024-02-11声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑近日，在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，六家生物医药公司首次披露了他们正在研发中的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床试验数据。这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检查点蛋白和多个与癌症进展密切相关的关键酶，这些靶点由于多种原因难于靶向。这六款小分子的结构设计和作用机制上呈现出创新性，也展现了业界在攻克难于靶向蛋白靶点时的多种解决方案。药明康德内容团队将依据ACS旗下C&EN网站的报道及公开信息，向读者详细介绍这些创新分子结构及其相应的临床进展。候选药物：ORIC-533研发机构：Oric Pharmaceuticals靶点：CD73疾病领域：多发性骨髓瘤▲ORIC-533的结构式（图片来源：参考资料[1]）ORIC-533是一种抑制腺苷生成过程中的关键酶CD73的口服候选药物。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，它的过度活跃与多种癌症的不良预后有关。该酶是免疫抑制途径的一部分，与多发性骨髓瘤和其他癌症的耐药性相关。开发这类药物的挑战在于，即使在高浓度的单磷酸腺苷（CD73的常规底物）竞争性地与CD73结合的情况下，开发的药物分子仍能保持药效。ORIC-533分子的核心是腺苷衍生物，研究人员通过增强氢键形成并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。他们发现，膦酸酯基团周围的区域对于在生化试验中阻断腺苷产生的效果影响最大，该基团在蛋白质和锌离子之间形成盐桥。此外，通过醚键连接的四唑与CD73活性位点中的三个关键氨基酸形成氢键，从而增强了候选药物的功效。目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展1b期临床试验，它是三种正处于临床试验阶段的CD73小分子抑制剂之一。初步的临床试验数据显示，ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出了良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性、剂量减少的情况或与治疗相关的严重不良事件。目前，Oric Pharmaceuticals正计划与辉瑞（Pfizer）合作开展2期临床研究。候选药物：NX-1607研发机构：Nurix Therapeutics靶点：CBL-B（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白B）疾病领域：癌症▲NX-1607的结构式（图片来源：参考资料[1]）Nurix Therapeutics开发的NX-1607是一种靶向CBL-B的创新免疫疗法。CBL-B作为一种E3泛素连接酶，在多种免疫细胞中发挥作用，通过促进关键下游信号蛋白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，对免疫功能进行负向调节。在CBLB基因敲除的小鼠模型中，观察到了对移植肿瘤的抵抗性，展示了CBL-B作为一种新型细胞内免疫检查点的潜力。然而，由于CBL-B缺乏明确的小分子对接位点，使其成为一个具有挑战性的药物靶点。NX-1607的独特之处在于其作为一种分子胶，能够与CBL-B结合并促使其与不同亚基结合，从而将CBL-B锁定在非活性构象中，阻止其向活性状态转换。这种机制有效地抑制了CBL-B的功能。通过高通量筛选技术，研究团队发现，将N-甲基三唑结构引入至候选分子中，能够有效地填补蛋白质的结合口袋，其中三唑的硝基通过氢键与蛋白质形成稳定结合，延长了分子与蛋白的结合时间。环丁烷基团作为间隔结构（spacer），有助于确保三唑以正确的角度进入结合口袋，而一个苄胺基团则插入到蛋白的另一个关键疏水口袋结构中。在临床前研究中，NX-1607显著提升了T细胞的活性，并在单药治疗以及与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时展现出抗肿瘤效果。得益于其良好的溶解性和高渗透性，NX-1607的生产过程相对简便。目前，针对晚期实体瘤患者的NX-1607单药以及与紫杉醇联合使用的1期临床试验正在进行中。候选药物：SGR-1505研发机构：Schrödinger靶点：MALT1疾病领域：B细胞淋巴瘤▲SGR-1505的结构式（图片来源：参考资料[1]）SGR-1505是Schrödinger公司利用其专有基于物理原理的计算平台发现的一种MALT1蛋白靶向疗法。该疗法的设计理念是通过与MALT1蛋白的一个变构位点结合，从而使癌细胞中的MALT1蛋白失活。MALT1是一种位于布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）下游信号的蛋白酶，是多种非霍奇金B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。对于那些对现有BTK抑制剂产生抗药性的癌症病患，MALT1提供了一个有希望的备选靶点。利用高级计算模型预测蛋白质与小分子之间的相互作用，Schrödinger公司能够从数千个候选结构中筛选出最具潜力的候选物，并将其送入实验室进行制造和测试。这一药物开发过程耗时约10个月，经过对超过80亿个化合物的计算评估，最终选出了129种分子进行合成。目前，SGR-1505正在晚期B细胞淋巴瘤患者中进行1期临床试验。Schrödinger的研究团队预计，初步数据将于2024年底或2025年公布，届时将为B细胞淋巴瘤的治疗提供新的见解。候选药物：DCC-3116研发机构：Deciphera Pharmaceuticals靶点：ULK1/2疾病领域：与RAS/RAF基因突变有关的癌症▲DCC-3116的结构式（图片来源：参考资料[1]）在许多癌症类型中，受体酪氨酸激酶（RTK）通路的突变非常普遍，因此，针对RTK蛋白的治疗手段不断涌现。但癌细胞能通过启动自噬来抵御这些治疗手段，自噬通过回收和再利用损坏的蛋白质帮助癌细胞存活。ULK1和ULK2蛋白是自噬过程的关键组分，Deciphera公司的研究团队正致力于开发一种抑制这两种蛋白的药物，旨在阻断癌细胞的自噬过程。DCC-3116是Deciphera公司开发的一款选择性的小分子ULK1/2激酶抑制剂，旨在通过抑制负责启动自噬的ULK1/2激酶来抑制癌症自噬，从而影响肿瘤细胞的存活。它拥有一个中央嘧啶基团，并携带两个仲胺基团形成的双臂结构，这使得它能与目标蛋白结合并将其锁定在非活性构象中。DCC-3116与其他具有相似结构的候选药物相比，具有更高的药效和更缓慢的解离速度。这一特性归因于其分子结构中的两臂与蛋白质之间的优化相互作用：甲基哌嗪与蛋白中的关键天冬氨酸残基发生相互作用，同时，内酰胺环恰好适配于酶的P环形成的口袋结构。在动物模型中，DCC-3116展现了有效的自噬抑制和抗肿瘤活性。基于这些前期成果，Deciphera公司目前正在进行DCC-3116的单药治疗以及与RTK抑制剂联合使用的1期临床试验。Deciphera公司希望在今年晚些时候能够确定用于2期临床试验的给药剂量。候选药物：TNG348研发机构：Tango Therapeutics靶点：USP1疾病领域：BRCA1/2突变癌症和其他同源重组缺陷（HRD+）癌症▲TNG348的结构式（图片来源：参考资料[1]）TNG348是一种针对USP1的可逆变构抑制剂，被认为是治疗HRD+癌症的潜在药物。在HRD+癌症中，DNA修复机制遭到破坏，Tango公司的研究团队提出，抑制DNA修复酶USP1是消灭这类癌细胞的一种有效策略。USP1是一种去泛素化酶，对于BRCA1/2突变和其他HRD+癌细胞的生存和增殖至关重要。在BRCA1/2突变的情况下，通过抑制USP1可以诱导所谓的“合成致死”。正常细胞有多种机制来修复受损DNA并防止细胞死亡，而BRCA1/2突变细胞则依赖于转座子合成和碱基切除修复。抑制USP1会影响转座子合成，从而阻碍DNA复制，导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。根据既往有关USP1抑制剂的文献报道，Tango公司的研发团队确定胍衍生物是一条很有前景的候选路径。通过筛选多种苄基连接子和芳香基团上的官能团，研究团队进一步优化了分子结构。为了降低分子核心的碱性并减少对心脏钾通道的潜在不良作用，他们在候选分子上引入了氟化基团。当TNG348与USP1的变构位点结合时，会破坏酶内的氢键网络，从而抑制其活性。临床前研究结果表明，TNG348单独使用或是与PARP抑制剂一起使用都能有效缩小肿瘤。目前，TNG348针对HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的1期临床试验已正式启动，去年年底已对首位受试者进行了给药。候选药物：BLU-222研发机构：Blueprint Medicines靶点：细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）疾病领域：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1变异癌症▲BLU-222的结构式（图片来源：参考资料[1]）CDK是细胞分裂周期的关键调节因素。其中，CDK2是一种非常有前景的药物靶点，尤其是在那些Cyclin E1蛋白过度表达的癌症中，包括对CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司的研发团队专注于开发针对CDK2的特异性抑制剂，这一过程颇具挑战性，因为CDK2的活性位点与CDK1极为相似。BLU-222是Blueprint公司开发的CDK2特异性抑制剂。Blueprint公司的科研人员充分筛选了公司的化合物库，这个库详细记录了每种化合物与所有人类激酶的相互作用情况，以筛选出特异性的CDK2先导化合物。结果表明，含有吡嗪核心的化合物提供了最佳的选择性和活性组合。带有二氟甲氧基基团的吡唑环能与“门控开关（gatekeeper）”苯基丙氨酸残基中的π电子产生关键的相互作用，从而进一步提高了其对其他激酶的选择性。这些努力最终促成了BLU-222分子的诞生，该分子对CDK2的选择性比对CDK1高出90倍。目前，BLU-222正在进行1期临床试验，不仅作为单药治疗方案，也在与CDK4/6抑制剂的联合用药方案中进行测试。随着2024年美国化学学会春季大会的成功闭幕，一批候选抗癌药物的亮相标志着产业界在抗癌领域取得了更进一步的进展。期待与这些候选新药能够获得深入研究和进一步验证，在不远的将来为癌症患者提供更为优化和有效的治疗选择。参考资料：[1] Structures of new cancer drug candidates revealed，Retrieved March 25, 2024, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Structures-new-cancer-drug-candidates/102/web/2024/03本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2024年3月28日，和铂医药（股票代码：02142.HK）发布2023年财报，显示首次实现正面盈利，截至2023年12月31日止全年总盈利2276万美元。中国biotech的优等生，又交出了一份亮眼的答卷。过去两年，中国biotech面临着前所未有的挑战，行业整体低迷。和铂医药在如此严峻的形势下依然实现盈利，与其前瞻性战略布局息息相关。本文将揭秘和铂医药“和铂医疗”+“诺纳生物”的双支柱战略布局。支柱一：和铂医疗高速推进差异化管线在自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗领域，和铂医疗超10条差异化管线正在高速推进，取得积极进展。和铂医药管线(源于和铂医药官网)1.聚焦自身免疫性疾病，巴托利单抗（HBM9161）潜力无限IgG相关自身免疫性疾病是由致病性IgG引起的一大类疾病，可累及全身多器官，引起相应器官功能障碍，严重威胁人类健康。新生儿Fc受体（FcRn）是一种细胞受体，在防止IgG抗体降解方面发挥着关键作用，是治疗IgG相关疾病的重要药物靶点。巴托利单抗是一种新型全人源抗FcRn单克隆抗体，可阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内致病性IgG的清除。在治疗全身型重症肌无力的III期临床试验中，巴托利单抗取得了积极的研究结果，两轮治疗周期中，治疗组患者重症肌无力日常生活量表（MG-ADL）评分均有明显改善，且在第二个治疗周期中观察到巴托利单抗治疗产生持续改善效果。2.差异化靶点组合，布局肿瘤免疫治疗2.1 普鲁苏拜单抗（HBM4003）下一代全人源抗CTLA-4抗体普鲁苏拜单抗（HBM4003），显示出增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性[2]。相较传统的抗CTLA-4抗体，普鲁苏拜单抗有望突破现有的安全性瓶颈，成为肿瘤免疫治疗领域的核心产品。目前普鲁苏拜单抗已经快速推进至II期临床研究，治疗黑色素瘤、神经内分泌肿瘤、肝细胞癌等晚期肿瘤。已公布的Ib期临床数据显示出良好的耐受性和积极的有效性，具有治疗黑色素瘤同类最优潜力。2.2 HBM1020作为B7家族成员，B7H7/HHLA2在多种难治肿瘤中表达，且与PD-L1表达不重叠，可能在肿瘤细胞逃避免疫监视中发挥更重要的作用。和铂医药全球首创靶向B7H7/HHLA2的全人源单克隆抗体HBM1020，因其创新的生物学机制，有望为难以从PD-(L)1抑制剂中获益的患者（尤其是PD-L1阴性/难治性患者）提供一种全新的抗肿瘤治疗方法。2023年6月，其I期临床试验在美国完成首例患者给药。2.3 HBM1007HBM1007出自Harbour Mice® 双重链双轻链（H2L2）转基因小鼠平台，其作用靶点CD73是一种在基质细胞及肿瘤表达的胞外酶，可将胞外腺苷单磷酸（AMP）转化为腺苷。通过识别CD73的独特表位，HBM1007具备双重作用机制：一方面，可阻断细胞膜及可溶性CD73的酶活性，且不受AMP浓度的影响，从而在肿瘤微环境（TME）中具有持续活性；另一方面，HBM1007可减少CD73在细胞膜表面的表达，从而显著降低CD73酶依赖及非酶依赖的功能活性。目前，HBM1007获得美国FDA的新药研究申请许可（IND），将在美国启动相关临床试验。3.靶向TSLP，HBM9378有望造福数亿哮喘患者根据我国的流行病学调查，14岁以上人群医生诊断的哮喘患病率为1.24%，其中重度哮喘患者约占成人哮喘患者的5%-10%，全球疾病负担研究［Global Burden of Disease（GBD）Study］调查结果显示，全球哮喘患者达3.58亿[3]。目前推荐的重度哮喘的治疗方案包括中高剂量ICS（吸入糖皮质激素）- LABA（长效β2受体激动剂），生物制剂及口服激素，许多重度哮喘患者的病情仍未得到控制。HBM9378/SKB378是和铂医药与科伦博泰合作研发的全人源单克隆抗体，由和铂医药H2L2平台产生。HBM9378可靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），通过阻断该因子和受体的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，治疗过敏性气道炎症导致的哮喘。传统抗IgE抗体、抗IL-5（R）抗体以及抗IL-4R抗体多靶向某一群致病性免疫细胞，单独使用可能无法有效控制重度哮喘，而抗TSLP抗体具有同时抑制多个致病性免疫细胞的能力（如下图所示)，在重度哮喘治疗方面具有潜在优势。TSLP抗体与其他哮喘抗体药物作用机制差异[4]4.多元化合作，加速创新型疗法的研发进程HBM7008 是全球临床阶段唯一一款靶向B7H4x4-1BB的双特异性抗体，由和铂医药创新的免疫细胞衔接器HBICE®平台开发，由于其高度依赖以肿瘤相关抗原（TAA）为介导，因此不仅在T细胞共刺激和抑制肿瘤生长中表现出较高的效力，而且有望避免在其他产品中观察到的4-1BB肝毒性风险，具有更好的安全性。其对肿瘤的独特特异性和免疫调节活性，使其成为PD-L1阴性或PD-1/PD-L1耐药患者的一种很有前途的治疗方法。2023年2月14日，和铂医药宣布与Cullinan Oncology, Inc.（纳斯达克：CGEM）签订授权及合作协议，授予Cullinan Oncology在美国（包括哥伦比亚特区和波多黎各）开发及商业化HBM7008（Cullinan Oncology产品代号为CLN-418）的独家许可权。根据协议，和铂医药将获得2500万美元预付款和最高达6亿美元里程碑付款，以及最高近20%销售额百分比的分级特许使用权费。此外，和铂医药与其他合作伙伴共同推进5项临床试验获批，包括HBM7022/AZD5863（合作方：阿斯利康）；HBM1029, HBM7015, HBM7020(合作方：华兰基因)；NK-010(合作方：恩凯赛药)。支柱二：诺纳生物赋能全球生物药创新2022年11月，和铂医药成立全资子公司诺纳生物（Nona Biosciences），致力于前沿技术创新，并为合作伙伴提供涵盖靶点验证和新一代生物大分子药物从发现至临床前研发等 Idea to IND（I to ITM）完整服务。目前，诺纳生物已建立四大技术平台，覆盖蛋白质工程、细胞治疗、抗体偶联技术和药物递送，未来可向各创新技术平台扩展。2023年12月15日，诺纳生物宣布，与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议。根据协议，诺纳生物将获得5300 万美元预付款和近期付款，及最高达 10.5 亿美元的里程碑付款，此外，诺纳生物还有资格从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。MSLN是一种在多种实体瘤中上调的TAA。HBM9033中的全人源单克隆抗体（mAb）来自于Harbour Mice®平台，具有良好的特性，与游离型MSLN（sMSLN）的结合减少，同时保持与膜结合型MSLN的强结合和内化。独特的抗体设计确保了HBM9033在各种不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型中具有优越的疗效和安全性，HBM9033有潜力成为全球同类最佳的治疗选择。而在HBM9033之外，诺纳生物还与Dragonfly Therapeutics签订合作协议，利用公司专有的HCAb转基因小鼠平台生成全人源重链抗体，用以开发双特异性抗体及多特异性抗体疗法。此前，诺纳医药已与莫德纳（Moderna）签订授权合作协议，预付款600万美元，里程碑付款最高5亿美元。莫德纳将获得一组由HCAb平台开发的针对多个靶点序列的独家可再授权许可，用于基因疗法的研发。诺纳生物利用已验证的行业领先技术平台，迅速获得辉瑞等数十家药企青睐，达成多项里程碑式合作。同时，根据行业发展需要，诺纳生物持续进行技术创新，拓展至蛋白质降解、人工智能等新兴领域，开发下一代HBICE®平台，巩固在双特异性抗体研发领域的领先地位，利用mRNA技术与HBICE®平台相结合开发新一代肿瘤免疫疗法，在细胞治疗领域，Harbour Mice®平台还在持续赋能丹娜-法伯研究所等机构进行新型CAR-T药物开发。三、双支柱驱动，未来可期技术快速迭代创新是Biotech的灵魂；产品管线高速推进，成功商业化，是Biotech的生命线。自成立之初，和铂医药就投身于源头创新，对技术平台进行前瞻布局，并逐渐建立了和铂医疗和诺纳生物双核心支柱的业务模式，不断拓宽底层技术平台能力，开发“first-in-class”、“best-in-class”的产品管线，在全球范围内引领新一代生物治疗创新。创新的研发和合作模式已初见成效。2023年，和铂医药首次实现正面盈利。未来，依托强健的持续迭代创新能力，和铂医药将不断穿越周期，稳健增长，实现“和创新药，铂铸健康” 的使命。参考资料：[1] 重症肌无力的诊断与治疗. 李柱一. 常婷. 中华神经科杂志, 2022,55 (3) : 238-247. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20211225-00928.  [2]Brianna M Lax., et al., Both intratumoral regulatory T cell depletion and CTLA-4 antagonism are required for maximum efficacy of anti-CTLA-4 antibodies. PNAS. 2023 Aug;120(31) [3]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，支气管哮喘防治指南（2020年版），中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12) : 1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721    [4] M.Kurihara et al. Current summary of clinical studies on anti-TSLP antibody,Tezepelumab, in asthma, Allergology International 72 (2023) 24e30